垂體生長激素腺瘤患者的認知功能評價及影響因素

向志高，陳娟，張卓，郭翔，胡娜，曾夢琴，舒凱，雷霆

垂體生長激素腺瘤（growth hormonesecreting pituitary Adenoma，GHPA）在成人體內(nèi)表現(xiàn)為肢端肥大癥（Acromegaly，以下簡稱肢大），是一種慢性進展性內(nèi)分泌疾病，起病隱匿，導致患者手、足、面部骨骼和內(nèi)臟器官異常肥大并最終縮短患者壽命[1]。肢大約占垂體腺瘤的10%[2]，該病病程較長，患者就診時可能已出現(xiàn)3～10 年的軀體改變[3]。肢大的治療目標包括生化緩解和臨床控制：生化緩解即血清生長激素（growth hormone，GH）和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors，IGF-1）恢復至與年齡和性別匹配的正常范圍；臨床控制即腫瘤的消除與縮小、并發(fā)癥的改善和盡量保留腺垂體功能[1]。肢大的治療需由垂體腺瘤多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT）結(jié)合患者病情制定，首選治療方法是經(jīng)蝶手術(shù)治療，生長抑素類似物等藥物治療和放射治療作為輔助治療[4]。認知功能障礙是記憶、言語、視空間、執(zhí)行、計算和理解等認知功能中的一項或多項受損，并影響到個體的正常生活，嚴重者可被診斷為癡呆癥[5]。輕度認知功能障礙是癡呆癥的臨床前過渡階段，是臨床工作者和科研人員干預患者進展到癡呆的窗口[6]。臨床上對肢大的治療往往關(guān)注軀體器官和系統(tǒng)的并發(fā)癥和內(nèi)分泌異常，容易忽視長時間病程對患者認知功能狀態(tài)的影響[7]。然而接受手術(shù)治療垂體腫瘤患者被認為可能存在一定程度的認知能力下降[8]。國內(nèi)尚缺乏關(guān)注肢大患者認知功能障礙的臨床研究。本研究通過與無功能垂體腺瘤（non-functioning pituitary adenoma，NFPA）患者和健康人群比較，了解經(jīng)手術(shù)治療的肢大患者的認知功能狀態(tài)以及認知功能障礙的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年8月至2022年8月在華中科技大學附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)外科接受手術(shù)治療的資料完整的肢大患者29 例，所有患者均完成術(shù)前神經(jīng)認知功能評估，其中22例患者完成術(shù)后3個月隨訪并在隨訪時予以神經(jīng)認知功能評估，對這22例有完整隨訪記錄的患者進行研究。為這些患者選取性別、年齡、學歷匹配的健康人22 位和同期進行手術(shù)且完成術(shù)前神經(jīng)認知功能評估的無功能垂體腺瘤患者22 例作為對照。所有肢大患者均經(jīng)病理學診斷為生長激素分泌型垂體腺瘤GHPA，所有無功能垂體腺瘤患者均經(jīng)病理學診斷為NFPA。肢大患者（肢大組）納入標準：①經(jīng)病理組織學、影像學檢查被確診為垂體瘤；②血液激素檢查提示GH 和IGF-1 異常；③所有患者均為手術(shù)治療；④無其他嚴重并發(fā)癥。無功能垂體腺瘤患者（NFPA組）納入標準：①經(jīng)病理組織學、影像學檢查被確診為垂體瘤；②血激素檢查提示無明顯垂體激素異常；③所有患者均為手術(shù)治療；④無其他嚴重并發(fā)癥。排除標準：①再次手術(shù)；②不能配合檢查、測試者；③嚴重的精神疾病史。

本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，經(jīng)華中科技大學附屬同濟醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（倫理編號：TJ-IRB20220623），所有受試患者和健康人群均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 輔助檢查 所有患者完善術(shù)前垂體磁共振檢查（magnetic resonance imaging，MRI）和GH、甲狀腺激素、性激素、皮質(zhì)醇等檢查，了解垂體腫瘤的位置、大小、侵襲性及分泌激素情況。

1.2.2 認知功能評價 通過簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對患者的認知功能障礙進行篩查[9]。所有患者于手術(shù)治療之前接受認知功能評價，由專業(yè)醫(yī)師一對一地進行評價，同時完成2 份測評問卷，測評問卷當場回收。MMSE[10]評估患者的定向、記憶、注意和計算力、回憶和語言能力，受教育年限＜4年者加2分，4～8年者加1分，總分在24～30分認為認知功能正常，＜24分為認知功能障礙。MoCA[11]評估患者的視空間與執(zhí)行、命名、注意、語言抽象、延遲回憶和定向力，受教育年限12年及以下加1分，26～30分為認知功能正常，18～25分為輕度認知功能障礙，10～17分為中度，＜10分為重度。

1.2.3 復診與隨訪 所有患者完成術(shù)后3個月隨訪和認知功能評價，后續(xù)定期復診。根據(jù)術(shù)后3 個月激素檢查和垂體影像檢查結(jié)果將患者分為緩解組與未緩解組。其中，肢大患者GH恢復正常為緩解，仍高于正常水平為未緩解；NFPA 患者影像檢查未見腫瘤為緩解，可見腫瘤信號為未緩解[12]。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS26.0軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，2組數(shù)據(jù)間的比較采用t檢驗，3組數(shù)據(jù)間比較采用單因素方差分析，進行Bonferroni事后檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位間距[M(Q25,Q75)]表示，比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率表示，比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用多元線性回歸分析研究認知功能評價的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

肢大組患者22 例，其中男9 例（40.9%），女13 例（59.1%）；年齡（42.3±13.3）歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（25.6±3.2）kg/m2，病程（3.1±3.0）年。其中合并高血壓6例（27.3%），合并糖尿病5例（22.7%），患者術(shù)前GH 為（31.5±35.0）ng/mL，術(shù)前IGF-1 為（541.0±155.0）ng/mL，術(shù)前予以生長抑素類似物治療2例（9.1%）。NFPA組患者22例，其中男10例（45.5%），女12 例（54.5%）；年齡（42.5±13.1）歲，BMI 為（24.3±3.5）kg/m2，病程（2.1±1.8）年。其中合并高血壓4 例（18.2%），合并糖尿病3 例（13.6%），患者術(shù)前GH 為（0.7±0.6）ng/mL，術(shù)前IGF-1為（121.7±42.9）ng/mL。所有患者均采用經(jīng)鼻蝶鞍入路切除腫瘤，肢大組患者中，7 例（31.8%）為垂體大腺瘤，15 例（68.2%）為垂體微腺瘤；NFPA組患者中，10例（45.5%）為垂體大腺瘤，12例（54.5%）為垂體微腺瘤；肢大組患者腫瘤全切率為86.4%，NFPA組患者腫瘤全切率為81.8%；組織病理檢查顯示，NFPA 組患者Ki-67 均＜5%，肢大組患者有20例（90.9%）＜5%，2 例（9.1%）在5%～10%之間。2 例（9.1%）肢大組患者隨訪時激素未緩解，NFPA 組患者隨訪時均緩解。

與NFPA患者相比，肢大組患者術(shù)前GH、IGF-1更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；肢大組患者接受治療時BMI 更大、平均病程更長、合并癥更多、Ki-67 稍高，但差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 2組患者臨床資料比較[(±s)或例(%)]

表1 2組患者臨床資料比較[(±s)或例(%)]

因素性別肢大組（22例）NFPA組（22例）P值男女1.000年齡/歲病程/年BMI/(kg/m2)合并癥高血壓糖尿病術(shù)前激素GH/(ng/mL)IGF-1/(ng/mL)術(shù)前藥物治療腺瘤大小大腺瘤微腺瘤術(shù)式經(jīng)鼻蝶入路切除程度全切次全切9(40.9)13(59.1)42.3±13.3 3.1±3.0 25.6±3.2 10(45.5)12(54.5)42.5±13.1 2.1±1.8 24.3±3.5 0.932 0.061 0.939 6(27.3)5(22.7)4(18.2)3(13.6)0.721 0.698 31.5±35.0 541.0±155.0 2(9.1)0.7±0.6 121.7±42.9 0＜0.001＜0.001 0.488 7(31.8)15(68.2)10(45.5)12(54.5)0.510 22(100)22(100)1.000 19(86.4)3(13.6)18(81.8)4(18.2)1.000 Ki-67＜5%5%-10%未緩解20(90.9)2(9.1)2(9.1)22(100.0)0.488 0 0 0.488

2.2 神經(jīng)認知功能評估結(jié)果

肢大組患者、NFPA 組患者和健康人群在性別、年齡和文化程度上接近，差異無統(tǒng)計學意義。MMSE 量表評分結(jié)果顯示，肢大組和NFPA 組在記憶力方面不如健康人群，肢大組在回憶能力不如NFPA 組和健康人群（均P＜0.05），其余各項差異無統(tǒng)計學意義；MMSE總分上，肢大組不如健康人群（P＜0.05）；3組人群的MMSE 評分正常（≥24 分）者分別為21 例、22 例和22例，差異無統(tǒng)計學意義。MoCA量表評分結(jié)果顯示，肢大組在注意和延遲回憶方面不如NFPA 組和健康人群（均P＜0.05）；6 例（27.3%）肢大患者和3 例（13.6%）NFPA患者出現(xiàn)輕度認知功能障礙，肢大組的MoCA總分和MoCA評分正常（≥26分）者不如健康人群（均P＜0.05），其余各項差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 3組的認知功能評價[(±s)或例(%)]

表2 3組的認知功能評價[(±s)或例(%)]

因素性別A-肢大組（22例）B-NFPA組（22例）C-健康組（22例）P值A-B A-C B-C男女1.000 1.000 0.760年齡/歲文化程度高中及以上高中以下MMSE量表/分定向力記憶力注意力和計算力回憶能力語言能力MSSE總分MMSE≥24分9(40.9)13(59.1)42.3±13.3 10(45.5)12(54.5)42.5±13.1 8(36.4)14(63.6)42.5±12.9 1.000 1.000 1.000 9(40.9)13(59.1)8(36.4)14(63.6)8(36.4)14(63.6)1.000 1.000 1.000 10.0±0.0 2.4±0.6 4.3±1.1 2.2±0.7 8.8±0.4 27.6±2.1 21(95.5)10.0±0.0 2.6±0.5 4.3±0.8 2.6±0.5 8.8±0.4 28.3±1.3 22(100)10.0±0.0 3.0±0.0 4.8±0.5 2.7±0.4 8.9±0.3 29.4±1.0 22(100)1.000 0.283 1.000 0.032 1.000 0.464 1.000 1.000＜0.001 0.191 0.007 0.749 0.001 1.000 1.000 0.025 0.191 1.000 0.749 0.073 1.000 MoCA量表/分視空間與執(zhí)行能力命名注意語言抽象延遲回憶定向力MoCA總分MoCA≥26分4.1±1.1 2.7±0.4 5.5±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.2±1.0 6.0±0.0 26.4±2.2 16(72.7)4.1±0.7 2.9±0.3 5.5±0.5 3.0±0.0 2.0±0.0 4.1±0.7 6.0±0.0 27.6±1.4 19(86.4)4.5±0.5 3.0±0.2 5.8±0.4 3.0±0.0 2.0±0.0 4.5±0.6 6.0±0.0 28.8±1.3 22(100)1.000 0.619 1.000 0.242 1.000 0.001 1.000 0.071 0.457 0.312 0.112 0.062 0.242 1.000＜0.001 1.000＜0.001 0.021 0.312 1.000 0.125 1.000 1.000 0.288 1.000 0.057 0.223

2.3 肢大患者隨訪情況

肢大組患者在手術(shù)前GH為20.1（5.85～41.15）ng/mL，IGF-1 為513.5（449.75～602.75）ng/mL；術(shù)后早期GH為3.12（1.27～5.04）ng/mL，IGF-1 為338.52（238.81～411.18）ng/mL；3個月后復查GH為2.72（0.84～4.51）ng/mL；IGF-1 為282.10（225.13～328.65）ng/mL；患者在術(shù)前的GH和IGF-1均顯著高于術(shù)后早期和3個月復查的結(jié)果，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。肢大組患者在術(shù)后3個月再次進行神經(jīng)認知功能檢查，此時在MMSE量表的記憶力上仍不如健康人群（P＜0.05）；在MoCA量表的延遲回憶上較術(shù)前有提升（P＜0.05）；其余各項與術(shù)前、健康人群相比均無統(tǒng)計學意義，其中MMSE量表和MoCA量表評分正常者較術(shù)前均有增加，見表3、表4。

表4 肢大患者認知功能評分變化[(±s)或例(%)]

因素MMSE量表/分定向力記憶力注意力和計算力回憶能力語言能力MSSE總分MMSE≥24分MoCA量表/分視空間與執(zhí)行命名注意語言抽象延遲回憶定向力MoCA總分MoCA≥26分A-肢大組術(shù)后3個月（22例）B-肢大組術(shù)前（22例）C-健康組（22例）P值A-B A-C 10.0±0.0 2.6±0.5 4.6±0.5 2.3±0.6 8.8±0.4 28.3±1.5 22(100)10.0±0.0 2.4±0.6 4.3±1.1 2.2±0.7 8.8±0.4 27.6±2.1 21(95.5)10.0±0.0 3.0±0.0 4.8±0.5 2.7±0.4 8.9±0.3 29.4±1.0 22(100)1.000 0.957 0.396 1.000 1.000 0.582 1.000 1.000 0.004 1.000 0.052 1.000 0.067 1.000 4.3±1.1 2.8±0.4 5.6±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.9±0.7 6.0±0.0 27.6±1.6 20(90.9)4.1±1.1 2.7±0.4 5.5±0.6 2.9±0.3 2.0±0.0 3.2±1.0 6.0±0.0 26.4±2.2 16(72.7)4.5±0.5 3.0±0.2 5.8±0.4 3.0±0.0 2.0±0.0 4.5±0.6 6.0±0.0 28.8±1.3 22(100)1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 0.011 1.000 0.104 0.240 1.000 0.676 0.492 0.642 1.000 0.052 1.000 0.056 0.488

2.4 患者認知功能的影響因素

對肢大組和NFPA 組之間存在明顯差異的MoCA延遲回憶部分進行多元線性回歸分析，納入腫瘤類型、性別、年齡、BMI、病程、高血壓、糖尿病、腫瘤大小和藥物治療作為自變量。結(jié)果表明，回歸模型具有顯著的統(tǒng)計學差異（F=3.199，P=0.007），自變量能解釋延遲回憶評分變化的31.5%。顯著性檢驗結(jié)果表明在延遲回憶得分上，肢大患者比NFPA患者平均低0.775，女性平均比男性低0.703，差異有統(tǒng)計學意義，見表5。

3 討論

本研究是首個在國內(nèi)開展的有關(guān)肢大對神經(jīng)認知功能影響的臨床研究。在本研究中，肢大患者在2 項神經(jīng)認知功能測試中，均出現(xiàn)了記憶力方面得分的降低，27.3%的患者出現(xiàn)輕度認知功能障礙。這意味著肢大患者的記憶力可能不如NFPA 患者或健康人群，輕度認知功能障礙的發(fā)生率更高。術(shù)后隨訪結(jié)果提示，2例肢大患者（9.1%）出現(xiàn)了腫瘤和激素的復發(fā)，其余患者均得到生化緩解。有趣的是，患者術(shù)后3 個月的MoCA 量表延遲回憶上較術(shù)前有提高，而在MMSE 量表的記憶力方面仍不如健康人群，因此尚不能明確生化緩解對早期認知功能的改善作用。多元線性回歸分析的結(jié)果提示，在延遲回憶得分上，肢大患者比NFPA患者平均低0.775，女性平均比男性低0.703。

肢端肥大癥是成人生長激素腺瘤的高生長激素狀態(tài)促使四肢末端等部位軟組織與骨骼顯著生長導致的內(nèi)分泌與代謝疾病[13]。內(nèi)分泌系統(tǒng)與心理健康之間存在顯著聯(lián)系，內(nèi)分泌異?；颊叩木窦膊≡缫驯蝗藗兯J識[14-15]。Bleuler[16]早在1951 年提出內(nèi)分泌疾病的軀體與心理系統(tǒng)之間的聯(lián)系，稱為“內(nèi)分泌心理綜合征（Endocrine Psychosyndrome）”。垂體疾病的患者可能出現(xiàn)各種精神狀態(tài)的異常，如抑郁和焦慮，這可能是由腫瘤本身的長期影響、治療或調(diào)控下丘腦-垂體-終末器官軸的激素變化引起。GH 和IGF-1 已被證實是大腦發(fā)育和功能所必需的激素[17-19]，其受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在大腦發(fā)育中，GH和IGF-1起著至關(guān)重要的作用，包括神經(jīng)元細胞增殖、分化和發(fā)育過程中的髓鞘形成。重組GH 替代治療對GH 缺乏患者認知功能的改善也表明了生長激素的重要作用[20]。

肢大導致的精神心理問題和認知功能障礙正在越發(fā)受到重視。國外的研究數(shù)據(jù)顯示，肢大患者出現(xiàn)認知功能障礙的比例很高，達到了10%～72%[21-22]。Flitsch等[23]研究肢大和不同垂體腺瘤患者的情緒障礙，發(fā)現(xiàn)患者之間的情緒障礙存在高度異質(zhì)性，其中肢大患者最常出現(xiàn)疲勞和乏力。鑒于肢大患者常合并高血壓、糖尿病等慢性疾病，Sievers 等[22]開展臨床研究分析在肢大患者中，長時間高GH和IGF-1暴露和合并癥是否會影響患者的情感和認知功能障礙。結(jié)果顯示，在肢大患者中，情感性障礙的患病率顯著增加，特別是重度抑郁癥和心境惡劣，且患病率高于伴或不伴慢性疾病的對照組，且與健康對照組相比差異更為明顯，而放射治療是精神障礙風險增加的預測因素。本研究未發(fā)現(xiàn)合并癥對認知功能障礙的影響，可能是因為該研究更注重精神心理狀態(tài)的變化。Brummelman 等[24]發(fā)現(xiàn)接受治療的肢大患者在記憶和執(zhí)行能力測試中得分低于正常人，但生長激素未控制的患者與緩解患者或無功能腺瘤患者相比，認知表現(xiàn)沒有差異。他們還發(fā)現(xiàn)，功能障礙的總體發(fā)病率和嚴重程度與疾病的嚴重程度和激素控制沒有顯著差異。這表明，即使垂體激素的異常分泌得到糾正，認知障礙可能仍然存在，這一定程度上反映了腫瘤的殘余效應。本研究中肢大患者治療前出現(xiàn)了記憶力的下降，術(shù)后早期未明顯改善，與國外臨床研究基本一致。

本研究的亮點是，在國內(nèi)首次比較肢大患者、無功能腺瘤患者和健康人群的認知功能，對肢大患者術(shù)后激素控制與認知功能進行跟蹤，分析手術(shù)對肢大患者認知功能的影響。本研究的不足之處是患者組規(guī)模較小，未納入其他類型的垂體瘤，可能存在臨床異質(zhì)性。此外，至少10%～20%的垂體瘤在5-10年內(nèi)復發(fā)[25]，本研究缺乏對這些復發(fā)患者遠期認知功能改變的研究。為進一步明確影響患者認知功能的因素，如激素控制、治療方案、緩解時間和腫瘤復發(fā)，更多高質(zhì)量臨床研究是必要的。重視患者認知功能改變對臨床患者管理和患者長期生活質(zhì)量有著重要意義。

綜上所述，肢大患者輕度認知功能障礙發(fā)生率更高，腫瘤類別和性別是兩類患者記憶力的影響因素，手術(shù)治療對肢大患者短期認知功能無顯著影響，術(shù)后遠期認知功能變化有待長期隨訪研究。