急性胃炎合并新型冠狀病毒感染患者的胃黏膜變化

高瀏璐 何昱靜 李 斌 鄭 英 盧利霞 李初誼 陳嘉嶼 于曉輝 張久聰

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的傳染性較強(qiáng)，在全球范圍內(nèi)造成了較大的危害，SARS-CoV-2 感染人體后可介導(dǎo)炎癥因子風(fēng)暴發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)及多個(gè)臟器損傷。在消化系統(tǒng)方面，患者感染SARS-CoV-2后可出現(xiàn)消化道癥狀。有研究報(bào)道以消化道癥狀為首發(fā)癥狀的SARS-CoV-2 感染患者，其中部分患者出現(xiàn)急性胃黏膜損傷，胃鏡下表現(xiàn)以黏膜充血、糜爛、潰瘍?yōu)橹鳎橛猩细共刻弁?、反酸、惡心、嘔吐及納差等癥狀[1]。本研究對因消化道不適癥狀就診的急性胃炎且14C 尿素呼氣試驗(yàn)檢查結(jié)果為陽性的患者進(jìn)行了SARS-CoV-2 感染檢測，并分析了SARS-CoV-2 對胃黏膜及消化道癥狀等的影響，以期為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2022年12月至2023年2月因納差、惡心、腹脹等消化道不適癥狀在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院門診就診的52 例患者，這些患者均被診斷為急性胃炎，并且其14C 尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果均為陽性，既往均有胃病史。根據(jù)SARSCoV-2 感染檢測結(jié)果，將SARS-CoV-2 陽性患者設(shè)為試驗(yàn)組（n＝30），將SARS-CoV-2 陰性患者設(shè)為對照組（n＝22）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡20 ～90 歲；（2）因納差、惡心、腹脹等消化道不適癥狀就診，經(jīng)胃鏡及胃黏膜活體組織病理檢查確診為急性胃炎；（3）14C 尿素呼氣試驗(yàn)檢查結(jié)果為陽性；（4）既往有胃病史；（5）愿意配合完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）14C尿素呼氣試驗(yàn)檢查結(jié)果為陰性；（2）既往無胃病史。所有受試者均簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（22KYLL112）。

1.2 方法

1.2.1 胃黏膜形態(tài)特征的觀察 所有患者均接受胃鏡檢查，胃鏡下胃黏膜形態(tài)特征的觀察均由一位經(jīng)驗(yàn)豐富且熟悉《京都胃炎分類》的消化內(nèi)科副主任醫(yī)師完成。所有患者的胃鏡檢查時(shí)間均≥8 min，保存胃鏡圖片均≥16 張。胃鏡檢查所用設(shè)備為CV-290 型OLYMPUS 電子內(nèi)鏡（購自日本OLYMPUS公司）。

1.2.2Hp感染的判斷 所有患者均行14C 尿素呼氣試驗(yàn)檢查（呼氣試驗(yàn)藥盒及HUBT-01A 型呼氣試驗(yàn)檢測儀均購自深圳市中核海得威生物科技有限公司），方法為：患者于檢查前空腹或禁食3 h，口服1 粒14C 標(biāo)記的尿素膠囊，15 min 后收集呼氣送檢測定DPM 值，DPM 值≥100 為Hp陽性，DPM 值＜100為Hp陰性。

1.2.3 納入患者的隨訪 根據(jù)納入研究的患者的門診電子病歷，對患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪內(nèi)容為：（1）一般情況，包括患者的年齡、性別、有無消化系統(tǒng)不適癥狀（上腹痛、反酸、惡心、嘔吐、腹脹、納差、噯氣）、有無胃病史，以及胃鏡檢查同期的SARSCoV-2 核酸檢測結(jié)果等；（2）胃鏡檢查結(jié)果，有無黏膜充血、水腫、糜爛及潰瘍等表現(xiàn)；（3）14C 尿素呼氣試驗(yàn)檢查結(jié)果，有無Hp感染。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的一般特征分布情況

本研究共隨訪了65 例，最終有效完成隨訪52例。在52 例患者、試驗(yàn)組和對照組中，人群一般特征的分布情況詳見表1。結(jié)果顯示，52 例患者、實(shí)驗(yàn)組和對照組的性別及年齡分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 納入患者的一般特征分布情況/例（%）

2.2 2 組的上消化道癥狀發(fā)生情況

在52 例患者中，發(fā)生率較高的主要癥狀依次為納差（23 例，44.2%）、惡心（23 例，44.2%）、腹脹（19 例，36.5%）、嘔吐（16 例，30.8%）、反酸（16例，30.8%）、上腹痛（11 例，21.2%）、噯氣（9 例，17.3%）。試驗(yàn)組的主要癥狀為納差（60.0%）、惡心（60.0%）、嘔吐（50.0%），且其與對照組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。對照組的主要癥狀為腹脹（27.3%）、納差（22.7%）、惡心（22.7%）。詳見表2。

表2 2 組的上消化道癥狀發(fā)生情況/例（%）

2.3 2 組的胃鏡下表現(xiàn)及胃黏膜活體組織病理學(xué)表現(xiàn)

試驗(yàn)組和對照組的胃鏡下表現(xiàn)均以胃黏膜充血、水腫、糜爛為主，2 組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；試驗(yàn)組和對照組中分別有10 例和1 例患者出現(xiàn)潰瘍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示感染SARS-CoV-2 的試驗(yàn)組患者的胃黏膜損傷較未感染SARS-CoV-2 的對照組患者更嚴(yán)重；見表3、圖1。試驗(yàn)組和對照組中出現(xiàn)潰瘍的患者，對其行胃黏膜活體組織病理檢查，經(jīng)H-E 染色后在光學(xué)顯微鏡下觀察，2 組均可見胃小凹上皮缺失，間質(zhì)肉芽組織增生伴淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤，局部見壞死，2 組的病理學(xué)表現(xiàn)差異不明顯，見圖2。

圖1 試驗(yàn)組患者的胃鏡下胃黏膜表現(xiàn) A 充血 B 水腫 B 糜爛 D 潰瘍

表3 2 組的胃鏡下胃黏膜表現(xiàn)

3 討論

SARS-CoV-2 可對機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)及器官造成損傷，這是導(dǎo)致患者病情遷延和加重的主要原因[2]，其可導(dǎo)致胃黏膜發(fā)生急性損傷，胃鏡下表現(xiàn)為胃黏膜充血、糜爛，甚至有潰瘍形成，患者多表現(xiàn)出納差、惡心、嘔吐等癥狀[3]，若不及早治療可出現(xiàn)嘔血、脫水及電解質(zhì)紊亂，甚至可出現(xiàn)休克、胃潰瘍及胃穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。目前SARS-CoV-2 感染引起急性胃黏膜損傷的研究報(bào)道較少。本研究通過比較合并SARS-CoV-2 感染的急性胃炎患者與未感染SARS-CoV-2的急性胃炎患者的上消化道癥狀、胃鏡下表現(xiàn)及胃黏膜活體組織病理學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組胃鏡下潰瘍發(fā)生率較對照組顯著升高（P＜0.05），提示SARS-CoV-2 感染可加重胃黏膜急性損傷，表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、糜爛甚至潰瘍。與對照組相比，試驗(yàn)組患者的納差、惡心、嘔吐等上消化道癥狀更多見（P均＜0.05），提示SARS-CoV-2感染患者更易出現(xiàn)以納差、惡心、嘔吐為主要表現(xiàn)的上消化道癥狀，這些癥狀易與臨床其他疾病相混淆，該結(jié)果與既往文獻(xiàn)結(jié)果相符[4]。此外，試驗(yàn)組與對照組中出現(xiàn)潰瘍的患者，其胃鏡下活體組織病理檢查示以中性粒細(xì)胞浸潤為主的急性胃黏膜改變，2 組的病理學(xué)表現(xiàn)差異不明顯。

急性胃炎合并SARS-CoV-2 感染造成胃鏡下胃黏膜急性損傷的可能機(jī)制是：（1）胃腸道中表達(dá)較多血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2（ACE2）受體，其表達(dá)越多則機(jī)體對SARS-CoV-2 感染的敏感度越高。SARS-CoV-2 可通過刺突蛋白與ACE2 受體結(jié)合感染人類細(xì)胞。多項(xiàng)研究表明，ACE2 不僅在肺泡細(xì)胞表達(dá)，還在胃腸道上皮細(xì)胞、胰腺細(xì)胞及肝臟細(xì)胞均有表達(dá)[5-7]，這為SARS-CoV-2 感染提供了前提條件。SARS-CoV-2 可通過ACE2 進(jìn)入胃黏膜細(xì)胞造成胃黏膜損傷，病毒進(jìn)而復(fù)制引起上消化道癥狀（如納差、惡心、嘔吐等）[8-9]。（2）SARS-CoV-2感染會引起胃腸道微生態(tài)紊亂，如雙歧桿菌屬豐度降低及數(shù)量減少，進(jìn)而使黏膜免疫屏障功能受損，繼發(fā)胃黏膜損傷[10]。有益共生菌減少及機(jī)會性病原體增多，微生物群失衡和入侵可能會破壞黏膜屏障功能，并可能激活免疫細(xì)胞引發(fā)炎癥細(xì)胞因子釋放，進(jìn)一步加重感染所致急性胃黏膜損傷[11]。（3）SARS-CoV-2 感染后可激活機(jī)體的先天性免疫和適應(yīng)性免疫，使T 細(xì)胞釋放大量促炎因子引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴，高表達(dá)的IL-6 和TNF-α 可進(jìn)入血液循環(huán)，進(jìn)而損傷胃黏膜屏障，引起胃黏膜急性損傷[12-13]。上述機(jī)制可能是引起急性胃炎合并SARSCoV-2 感染造成胃黏膜損傷加重，導(dǎo)致黏膜充血、水腫、糜爛甚至潰瘍的原因。

在本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的主要上消化道癥狀為納差（60.0%）、惡心（60.0%）、嘔吐（50.0%），且其與對照組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。研究表明，COVID-19 患者的腦-腸-脂肪軸的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不暢會破壞神經(jīng)內(nèi)分泌通路[14]，這可能與陽性患者出現(xiàn)納差癥狀有關(guān)。此外，有研究報(bào)道腦組織中5-羥色胺和色氨酸水平變化是調(diào)節(jié)小鼠和人類飲食行為的關(guān)鍵機(jī)制[15]。巧合的是，SARSCoV-2 感染患者也存在5-羥色胺和色氨酸水平的變化。本課題組推測，SARS-CoV-2 感染引起納差的原因可能還與患者的5-羥色胺和色氨酸水平升高刺激迷走神經(jīng)有關(guān)。SARS-CoV-2 可促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞和炎癥介質(zhì)中神經(jīng)活性物質(zhì)的釋放，這些物質(zhì)可通過刺激腹部迷走神經(jīng)傳入纖維或作用于腦背側(cè)髓質(zhì)后區(qū)域，迷走神經(jīng)傳入和腦后區(qū)域激活后通過信息投射到更高的大腦區(qū)域（惡心和厭食）引起惡心和嘔吐，并通過腹側(cè)腦干和脊髓的運(yùn)動通路引起嘔吐[16]。有研究還發(fā)現(xiàn)，瞬時(shí)受體電位（TRP）通道與食物攝入之間的相互作用可能與上述癥狀有關(guān)[17]。TRP 家族成員TRPV1 在食管感覺神經(jīng)元、胃標(biāo)記的迷走神經(jīng)結(jié)節(jié)神經(jīng)元和結(jié)腸標(biāo)記的傳入神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，其激動劑辣椒素可誘發(fā)惡心；此外，TRPV1 還可通過影響激素和胃腸道迷走神經(jīng)傳入纖維參與食欲的調(diào)節(jié)[18]。上述研究表明，TRP 通道的激活與COVID-19 引起的惡心和嘔吐癥狀有關(guān)。

綜上所述，SARS-CoV-2 感染可加重急性胃炎患者的胃黏膜急性損傷，胃鏡下表現(xiàn)以黏膜充血、水腫、糜爛及潰瘍?yōu)橹?，患者的臨床表現(xiàn)以納差、惡心、嘔吐為主，因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)關(guān)注以上述消化道癥狀為主要表現(xiàn)的患者，在詳細(xì)詢問病史的同時(shí)，應(yīng)檢查有無SARS-CoV-2 感染并行胃鏡檢查，對胃黏膜急性損傷患者應(yīng)及早治療以防發(fā)生胃黏膜出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。益生菌治療可能有助于增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，改善胃腸微生態(tài)和黏膜屏障功能，從而修復(fù)急性胃黏膜損傷。本研究存在一定的局限性：本研究為回顧性研究，異質(zhì)性較大；本研究為單中心研究，樣本量較小，可能會使結(jié)果產(chǎn)生偏倚。今后將開展多中心、大樣本量研究，以闡明SARS-CoV-2 引起胃腸道癥狀的具體機(jī)制，以期為提高臨床療效提供參考依據(jù)。