膽囊良性疾病與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳嘉興 何小谷

結(jié)直腸息肉是指結(jié)直腸黏膜表面向腸腔凸出的隆起性病變，其病理類型包括腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉，其中腺瘤性息肉較為常見，是結(jié)直腸癌（CRC）的癌前病變。研究表明，腺瘤性息肉的惡變率為1.4%～9.4%[1]，由腺瘤進(jìn)展為異型增生甚至惡性腫瘤的進(jìn)程為10～15年[2]。因此，提高結(jié)直腸息肉的早期檢出率并盡早治療可能可以預(yù)防CRC 的發(fā)生。目前結(jié)直腸息肉的病因尚未完全明確，其發(fā)病可能與幽門螺桿菌感染、不良飲食習(xí)慣、血脂異常、肥胖、吸煙、遺傳易感性、膽囊疾病及腸道菌群紊亂等因素有關(guān)[3-4]。

膽囊良性疾病是常見的消化系統(tǒng)疾病，包括膽囊結(jié)石、膽囊息肉樣病變、膽囊炎和膽囊腺肌癥等[5]。在中國，膽囊疾病中較為常見的是膽囊結(jié)石，其發(fā)病率為10%～15%，70%及以上的膽囊結(jié)石是膽固醇結(jié)石；腹部超聲是膽囊良性疾病的首選檢查方式，而該病的治療則以膽囊切除術(shù)為主[6-7]。本文就膽囊良性疾病與結(jié)直腸息肉相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 膽囊良性疾病與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性

膽囊切除可升高CRC 的發(fā)病率[8]。劉楊等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，膽囊息肉可升高結(jié)直腸息肉（尤其是腺瘤性息肉）的發(fā)病率，這提示因膽囊內(nèi)環(huán)境改變所致的膽囊息肉樣病變可能可以導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)生。膽囊息肉和結(jié)直腸息肉與年齡、性別、肥胖、血脂、飲食習(xí)慣等因素均存在一定相關(guān)性，但目前尚未形成統(tǒng)一結(jié)論。Jeun 等[10]的研究結(jié)果顯示，膽囊息肉與結(jié)直腸腺瘤存在較多相同的危險(xiǎn)因素，如肥胖、糖尿病、代謝綜合征等；在調(diào)整了混雜因素后，該研究發(fā)現(xiàn)膽囊息肉與結(jié)直腸腺瘤存在一定關(guān)聯(lián)。Hong 等[11]對4 626 例無消化系統(tǒng)疾病癥狀的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，CRC 與膽囊息肉（尤其是直徑≥5 mm）有關(guān)。Liu 等[12]的研究探討了膽囊息肉、膽囊結(jié)石與結(jié)直腸腺瘤的相關(guān)性，結(jié)果顯示患有膽囊息肉或膽囊結(jié)石的男性患者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高。呂紅等[13]的研究分析了膽囊息肉和膽囊結(jié)石對結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示接受結(jié)直腸腺瘤內(nèi)鏡下切除術(shù)的患者如合并膽囊息肉（尤其是息肉直徑≥5 mm 或多發(fā)性息肉），則其術(shù)后結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，而膽囊結(jié)石與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)無關(guān)。束濤[14]的研究納入了217 例結(jié)直腸腺瘤患者，結(jié)果顯示結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的部位與膽囊息肉相關(guān)，結(jié)直腸腺瘤的直徑與膽囊結(jié)石相關(guān)。張小霞等[15]針對膽囊切除與結(jié)直腸腺瘤關(guān)系的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，膽囊切除可增高結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 膽囊良性疾病引發(fā)結(jié)直腸息肉的機(jī)制

2.1 膽汁暴露

膽汁的主要成分是膽汁酸，其在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來，經(jīng)過膽囊的濃縮和儲存，在機(jī)體進(jìn)食時(shí)進(jìn)入腸腔，幫助脂質(zhì)的消化和吸收。有膽囊結(jié)石、膽囊切除術(shù)后并發(fā)癥等良性病變的患者的膽囊功能受損，從而影響膽汁的正常代謝，導(dǎo)致膽汁酸對腸黏膜的長期損傷，這是膽囊良性病變使結(jié)直腸息肉發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高的主要機(jī)制[16]。膽汁酸的利用與腸肝循環(huán)密切相關(guān)，通過腸肝循環(huán)這一過程，只需少量膽汁酸，人體就可消化和吸收其所需的脂質(zhì)[17]。由于膽汁酸對膽囊結(jié)石的影響也是通過腸肝循環(huán)實(shí)現(xiàn)的，因此肝臟及肝細(xì)胞已逐步成為膽囊結(jié)石形成機(jī)制研究的熱點(diǎn)；肝臟X 受體（LXR）和法尼醇X 受體（FXR）是與膽囊結(jié)石密切相關(guān)的2 種受體，其通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的膽固醇/膽汁酸代謝在膽固醇結(jié)石形成過程中發(fā)揮著重要作用[18]?？偰懼岚ǔ跫壞懼岷痛渭壞懼?，研究表明膽汁酸（尤其是次級膽汁酸）具有促癌作用，而飲食（尤其是富含脂肪的飲食）和微生物則可調(diào)節(jié)膽汁酸/FXR 信號通路。過量攝入膳食纖維會導(dǎo)致糞便中次級膽汁酸水平升高，而次級膽汁酸可通過腸肝循環(huán)激活或抑制LXR、FXR。FXR 是膽汁酸介導(dǎo)的腸道腫瘤發(fā)生的重要因素[19]。次級膽汁酸在腸道中起著促癌作用，可促進(jìn)腸道息肉和CRC 的發(fā)生[20]。王潔等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，血清總膽汁酸水平升高與CRC 發(fā)病相關(guān)，是CRC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wu 等[22]分析了330 例膽囊良性疾?。懩医Y(jié)石、非腫瘤性膽囊息肉）患者后發(fā)現(xiàn)，患者的血漿次級膽汁酸水平升高，血漿初級膽汁酸水平下降。不同膽囊良性疾病對腸道息肉發(fā)生部位的影響也有所不同。一項(xiàng)針對CRC 患者的研究表明，有膽囊切除術(shù)或闌尾切除術(shù)史、膽囊結(jié)石、膽囊息肉的患者在近端CRC 組中的占比較高，而有糖尿病和高血壓病史的患者在遠(yuǎn)端CRC 組中的占比較高[23]。這可能是由于膽汁酸先到達(dá)近端結(jié)腸，導(dǎo)致該部位暴露于膽汁酸及其代謝物時(shí)間較長[24]。綜上所述，膽囊良性疾病可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)次級膽汁酸水平升高，其可通過腸肝循環(huán)介導(dǎo)LXR、FXR，或可通過直接與腸黏膜接觸，最終導(dǎo)致結(jié)直腸息肉和CRC 的發(fā)生。

2.2 基因突變

研究表明，胃息肉、結(jié)直腸息肉、膽囊息肉等消化系統(tǒng)常見息肉的胃癌單克隆抗體（MG7-Ag）均為陽性，提示存在惡變的可能，而MG7-Ag 也可用于診斷胃癌，這提示消化道與膽囊的惡變過程可能存在相似的機(jī)制[25]。由于膽囊的主要作用是濃縮和儲存膽汁，因此如機(jī)體有膽囊結(jié)石或膽囊被切除，大量膽汁會進(jìn)入腸肝循環(huán)，導(dǎo)致初級膽汁酸經(jīng)酶和腸道菌群作用轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，次級膽汁酸可通過DNA 氧化損傷、炎癥反應(yīng)、核因子激活等影響結(jié)腸上皮的結(jié)構(gòu)和功能[26]。腸道長期慢性損傷可觸發(fā)腸道免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞存活，使細(xì)胞有絲分裂增強(qiáng)及基因突變率升高，進(jìn)而導(dǎo)致癌前病變的發(fā)生[27]。次級膽汁酸可通過促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的破壞、紡錘體組裝檢查點(diǎn)的缺陷、DNA 氧化損傷、細(xì)胞周期G1和G2期阻滯、蛋白激酶C 激活及花生四烯酸釋放等誘導(dǎo)DNA 損傷并抑制其修復(fù)[28]。FXR 也是影響CRC 癌前病變發(fā)生的重要因素，其可通過多種機(jī)制調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，進(jìn)而發(fā)揮促癌作用，膽汁酸可與FXR 相互作用導(dǎo)致結(jié)直腸息肉和CRC 的發(fā)生和進(jìn)展[29-30]。

2.3 膽汁酸-腸道菌群軸作用

一項(xiàng)針對小鼠腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸可以通過與FXR、G 蛋白偶聯(lián)受體5 等核受體結(jié)合以調(diào)節(jié)腸道菌群，從而起到維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、防止腸道菌群移位和增強(qiáng)黏膜屏障功能的作用[31]。龔裕潔等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸息肉患者的腸道菌群組成與健康人存在差異。梁淑文等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者腸道的大腸埃希菌、屎腸球菌和酵母菌數(shù)量均顯著增加，雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量均顯著減少。腸道益生菌對于維持腸道健康起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，腺瘤性息肉患者腸道的雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量均顯著減少[34]。腸道菌群變化可導(dǎo)致CRC 的發(fā)生[35]。膽囊息肉、膽囊結(jié)石可導(dǎo)致次級膽汁酸水平改變，從而導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生變化；膽囊息肉、膽囊結(jié)石均為結(jié)腸腫瘤的危險(xiǎn)因素，而膽囊切除作為結(jié)腸腫瘤的危險(xiǎn)因素尚存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，與無菌小鼠相比，常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠的腸道菌群可抑制膽汁酸合成[36]。膽鹽水解酶（BSH）是催化結(jié)合型膽汁酸第24 位碳原子上酰胺鍵水解的關(guān)鍵酶[37]。脆弱擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、李斯特菌、乳桿菌、雙歧桿菌均可生成BSH[38]。BSH 可促使膽固醇或膽汁進(jìn)入微生物膜，進(jìn)而增強(qiáng)微生物膜的彈性并提高微生物膜對α-防御素及其他保護(hù)因子的敏感度[39]。與均衡膳食的人群相比，長期西式飲食的人群中散發(fā)性CRC 發(fā)病率較高，并且CRC 患者糞便中次級膽汁酸水平較高[40]。因此，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣是預(yù)防CRC的重要方式。調(diào)節(jié)膽汁酸-腸道菌群軸可能可以治療結(jié)直腸息肉和CRC[41]。而膽囊良性疾病的發(fā)生則打破了膽汁酸-腸道菌群軸的平衡，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)直腸息肉和CRC 的發(fā)生。

2.4 病因共享

膽囊良性疾病和結(jié)直腸息肉存在較多相同的危險(xiǎn)因素，其中高脂飲食是膽囊結(jié)石的重要危險(xiǎn)因素，其主要機(jī)制為高脂飲食導(dǎo)致膽汁中膽固醇水平升高，膽汁酸合成減少，從而抑制膽汁酸的腸肝循環(huán)。膽汁中膽固醇水平升高可促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成，而對于膽囊切除術(shù)后患者，抑制其腸道膽固醇吸收可預(yù)防膽囊結(jié)石的發(fā)生[42]。研究表明，非高密度脂蛋白膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比例失衡與膽囊息肉有關(guān)[43]。另有研究表明，三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平升高可促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生[44]。血脂異常主要通過以下2 條途徑促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生：其一，血脂異常與高胰島素血癥及胰島素抵抗有關(guān)，可通過胰島素樣生長因子1 受體抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其惡變；其二，膽汁酸對脂質(zhì)代謝起著重要作用，血脂水平升高可促使膽汁酸生成增加，從而促進(jìn)結(jié)直腸息肉的發(fā)生。

3 小結(jié)與展望

膽囊良性疾病導(dǎo)致結(jié)直腸息肉的機(jī)制尚未完全明確，其可能的發(fā)病機(jī)制包括膽汁暴露、基因突變、膽汁酸-腸道菌群軸作用和病因共享。膽囊良性疾病與結(jié)直腸息肉存在一定相關(guān)性，而結(jié)直腸息肉的早期診斷對于預(yù)防CRC 發(fā)生尤為重要。因此，今后需開展大量研究以明確膽囊良性疾病與結(jié)直腸息肉的關(guān)系及相關(guān)作用機(jī)制。此外，建議對結(jié)直腸息肉高危人群定期進(jìn)行腸鏡檢查及隨訪，以預(yù)防結(jié)直腸息肉乃至CRC 的發(fā)生。