血清CTRP1 和Gal-3 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性胰腺炎患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

梅燁君 周學(xué)斌 林 斌

急性胰腺炎（AP）是臨床上較常見的急腹癥[1]。在AP 發(fā)病過(guò)程中，胰腺內(nèi)胰酶在多種因素作用下被激活而引起胰腺自身消化，導(dǎo)致胰腺出現(xiàn)水腫、出血甚至壞死等癥狀[2]。AP 的臨床癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)燒和胰酶水平升高[3]。病情較輕的AP 患者多為胰腺水腫，具有自限性，3～5 d 內(nèi)癥狀消失，預(yù)后較好；病情較嚴(yán)重的AP 患者可出現(xiàn)胰腺出血、壞死，常有全身性炎癥反應(yīng)或局部并發(fā)癥，外周器官受累的患者可能會(huì)發(fā)生多器官功能障礙綜合征（MODS）[4]。雖然重癥急性胰腺炎（SAP）病例僅占AP 病例的10%～25%，但由于SAP 發(fā)病和進(jìn)展迅速，故病死率高達(dá)20%～30%[5]。有研究報(bào)道，隨著AP 治療方法的改進(jìn)，中國(guó)AP患者的總體發(fā)病率和病死率均有所下降，SAP 患者的發(fā)病率和病死率均已降至10%～20%[6]。早期準(zhǔn)確評(píng)估病情對(duì)后續(xù)治療、改善患者預(yù)后和降低病死率至關(guān)重要。AP 病情的評(píng)估主要依賴于各種量表的評(píng)分，該方法雖然直觀，但耗時(shí)較長(zhǎng)并要求患者配合，故難以做到動(dòng)態(tài)、快速、早期評(píng)估病情[7]。 因此，尋找能夠準(zhǔn)確反映AP 患者病情及預(yù)測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物具有重要意義。補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1（CTRP1）是CTRP 超家族成員，有研究表明，CTRP1 在2 型糖尿病合并AP 患者的血清中呈高表達(dá)，可促進(jìn)疾病發(fā)生和進(jìn)展[8]。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是糖結(jié)合蛋白家族成員，其與病毒性心肌炎患者的病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9]。上述研究均表明CTRP1 和Gal-3 參與了炎癥性疾病的進(jìn)展。目前關(guān)于CTRP1、Gal-3 在AP 患者血清中的表達(dá)及對(duì)AP 患者預(yù)后的影響方面的研究報(bào)道較少，本研究就此進(jìn)行了探討，以期對(duì)AP 患者的診療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年3月至2021年3月大冶市人民醫(yī)院收治的180 例AP 患者設(shè)為AP 組，另選擇同期來(lái)院體檢的180 名健康者設(shè)為對(duì)照組。收集2 組的年齡、性別、病因、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分和改良CT 嚴(yán)重指數(shù)（MCTSI）評(píng)分等臨床資料。

根據(jù)2012年亞特蘭大分類和定義修訂版[10]，將180 例AP 患者按疾病嚴(yán)重程度分為輕癥組（n＝118）和重癥組（n＝62）?；颊咧委熃Y(jié)束后隨訪5 周，根據(jù)預(yù)后情況將180例AP患者分為預(yù)后良好組（n＝152）和預(yù)后不良組（n＝28）。AP患者的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者的診斷符合中國(guó)急性胰腺炎指南[11]中的AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，即通過(guò)CT 或腹部B 超檢查發(fā)現(xiàn)胰腺水腫或壞死，伴有與AP 一致的持續(xù)中上腹痛，血清淀粉酶或脂肪酶＞正常值上限的3 倍，從發(fā)病到入院時(shí)間＜24 h；（2）近3 個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)AP 的治療；（3）首次發(fā)??；（4）年齡＞18 歲；（5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神障礙；（2）合并惡性腫瘤；（3）近1 個(gè)月內(nèi)曾接受手術(shù)；（4）合并其他全身炎癥性疾??；（5）妊娠期或哺乳期婦女；（6） 有藥物或乙醇依賴；（7）臨床資料不全。所有受試者均簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)19012516051）。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 分別抽取AP 患者入院當(dāng)日、健康體檢者體檢當(dāng)日的肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心15 min，收集上層血清，以備血清CTRP1、Gal-3 水平檢測(cè)。

1.2.2 ELISA 法檢測(cè)血清CTRP1 和Gal-3 水平 人CTRP1 ELISA 試劑盒（貨號(hào)HBP31080R）購(gòu)自上?；钌锟萍加邢薰荆薌al-3 ELISA 試劑盒（貨號(hào)FY-04137H2）購(gòu)自上海富雨生物科技有限公司。取受試者血清用BCA 試劑盒（貨號(hào)PC0020，購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司）定量后，按照ELISA試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，使用DG5031 型酶標(biāo)儀（購(gòu)自杭州綠博儀器有限公司）測(cè)量450 nm 處光密度（OD）值，根據(jù)稀釋倍數(shù)及蛋白濃度計(jì)算血清CTRP1、Gal-3 水平。

1.2.3 預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后無(wú)器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生判定為預(yù)后良好，將此類患者納入預(yù)后良好組；經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后死亡或發(fā)生持續(xù)性器官衰竭判定為預(yù)后不良，將此類患者納入預(yù)后不良組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用Spearman 相關(guān)性分析法探討血清CTRP1、Gal-3 與AP 患者疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性；采用多因素logistic 回歸分析法探討AP 患者預(yù)后的影響因素；采用ROC 曲線分析血清CTRP1、Gal-3 對(duì)AP 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，血清CTRP1、Gal-3 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)AP患者預(yù)后的ROC 曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 AP 組與對(duì)照組的一般資料比較

AP 組與對(duì)照組的年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；2 組的病因、APACHEⅡ評(píng)分及MCTSI 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表1。

2.2 AP 組與對(duì)照組的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較

如表2 所示，AP 組的血清CTRP1、Gal-3 水平較對(duì)照組均顯著升高（P均＜0.05）。

表2 AP 組與對(duì)照組的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較/ng·mL-1

2.3 不同疾病嚴(yán)重程度的AP 患者的血清CTRP1和Gal-3 水平比較

如表3 所示，重癥組的血清CTRP1、Gal-3 水平較輕癥組均顯著升高（P均＜0.05）。

表3 不同疾病嚴(yán)重程度的AP 患者的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較/ng·mL-1

2.4 血清CTRP1 和Gal-3 與AP 患者疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清CTRP1、Gal-3 與AP 患者疾病嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（r＝0.558，P＜0.001；r＝0.618，P＜0.001）。

2.5 不同預(yù)后的AP 患者的血清CTRP1 和Gal-3 水平比較

如表4 所示，預(yù)后不良組的血清CTRP1、Gal-3 水平較預(yù)后良好組均顯著升高（P均＜0.05）。

2.6 AP 患者預(yù)后的影響因素分析

以CTRP1、Gal-3 為自變量，以AP 患者預(yù)后情況為因變量，預(yù)后良好賦值為0，預(yù)后不良賦值為1，多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清CTRP1、Gal-3 均為AP 患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。見表5。

表5 影響AP 患者預(yù)后的多因素logistic 回歸分析

2.7 血清CTRP1 和Gal-3 對(duì)AP 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

以預(yù)后良好的AP 患者血清為陰性樣本，以預(yù)后不良的AP 患者血清為陽(yáng)性樣本，進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示血清CTRP1 預(yù)測(cè)AP 患者預(yù)后的AUC 為0.869（95%CI：0.776～0.962），敏感度、特異度分別為78.6%、85.5%，最佳截?cái)嘀禐?8.80 ng/mL；血清Gal-3 預(yù)測(cè)AP 患者預(yù)后的AUC為0.771（95%CI：0.647～0.895），敏感度、特異度分別為60.7%、96.1%，最佳截?cái)嘀禐?1.95 ng/mL；血清CTRP1 聯(lián)合血清Gal-3 預(yù)測(cè)AP 患者預(yù)后的AUC 為0.902（95%CI：0.808～0.996），敏感度、特異性分別為85.7%、84.7%，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC顯著大于血清Gal-3 單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC（Z＝1.832，P＝0.033），而兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC 與血清CTRP1單獨(dú)預(yù)測(cè)的AUC 差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.491，P＝0.312）。見圖1。

圖1 血清CTRP1 和Gal-3 預(yù)測(cè)AP 患者預(yù)后的ROC 曲線

3 討論

隨著人們飲食習(xí)慣和生活方式的改變，AP 發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[12]。AP 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究表明過(guò)量飲酒、膽石癥、胰腺損傷、高鈣血癥及藥物過(guò)敏等均可誘發(fā)AP[13]。輕癥急性胰腺炎（MAP）具有自限性，患者經(jīng)常規(guī)治療后2 周左右即可痊愈，而SAP 患者則需針對(duì)性干預(yù)以預(yù)防器官衰竭或局部并發(fā)癥的發(fā)生[14]。隨著治療方案的改進(jìn)，AP 發(fā)病率和病死率有所下降，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后和及早干預(yù)仍是改善AP 患者預(yù)后的重要手段。

CTRP1 是一種近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的脂聯(lián)素旁系同源物，可調(diào)節(jié)機(jī)體的新陳代謝和炎癥反應(yīng)[15]。研究報(bào)道膿毒癥患者的血清CTRP1水平顯著高于健康組[16]；CTRP1 高表達(dá)可能與維生素D 缺乏合并AP 發(fā)病有關(guān)[17]；不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清CTRP1 水平升高與其心功能降低及預(yù)后不良有關(guān)[18]。上述研究表明CTRP1 參與了多種疾病的進(jìn)展，并與多種疾病患者的不良預(yù)后相關(guān)。Gal-3 是一種進(jìn)化上保守的多功能蛋白質(zhì)，可驅(qū)動(dòng)疾病中的炎癥反應(yīng)[19]。研究報(bào)道高糖、高胰島素可促進(jìn)小鼠胰腺星狀細(xì)胞高表達(dá)Gal-3[20]；抑制Gal-3 表達(dá)可減輕動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的炎癥反應(yīng)[21]；過(guò)敏性哮喘患兒的血清Gal-3水平與病情進(jìn)展呈正相關(guān)[22]；支原體肺炎患兒的血清Gal-3 水平顯著升高，其與炎癥因子及預(yù)后不良密切相關(guān)，可作為支原體肺炎患兒預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]。上述研究表明Gal-3 參與了多種炎癥性疾病的進(jìn)展。目前CTRP1、Gal-3 在AP 患者血清中的表達(dá)情況鮮有報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，AP 組的血清CTRP1、Gal-3 水平較對(duì)照組均顯著升高，提示CTRP1、Gal-3 可能參與了AP 的進(jìn)展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)重癥組的血清CTRP1、Gal-3 水平較輕癥組患者均顯著升高，Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示血清CTRP1、Gal-3 與AP 患者的疾病嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)，表明血清CTRP1、Gal-3 水平升高可加重AP 病情。

本研究中多因素logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清CTRP1、Gal-3 均為AP 患者預(yù)后的影響因素。預(yù)后不良組的血清CTRP1、Gal-3 水平較預(yù)后良好組均顯著升高。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，血清CTRP1 聯(lián)合血清Gal-3 預(yù)測(cè)AP 患者預(yù)后的AUC 顯著大于Gal-3 單獨(dú)預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC。由此可見，臨床上可根據(jù)血清CTRP1、Gal-3 的變化預(yù)測(cè)AP患者的預(yù)后，也表明CTRP1、Gal-3 參與了AP 發(fā)病，可能對(duì)AP 進(jìn)展也起著一定的調(diào)控作用，血清CTRP1、Gal-3 水平異常變化可增高AP 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生一定的影響。臨床應(yīng)密切關(guān)注血清CTRP1、Gal-3 水平顯著升高的AP 患者并及早治療，從而阻止AP 進(jìn)展，降低病死率。

綜上所述，AP 患者的血清CTRP1、Gal-3 水平均顯著升高，兩者與AP 患者病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)，兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AP 患者預(yù)后有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究存在不足之處，如樣本量較小可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成偏倚，今后將開展大樣本量、多中心研究，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論，以期為AP 患者的診療和預(yù)后預(yù)測(cè)提供可靠的依據(jù)。