大劑量二聯(lián)方案與含鉍劑四聯(lián)方案根除幽門(mén)螺桿菌的療效觀察

段 萌 李佳穎 霍麗娟

全球約有50%人口感染幽門(mén)螺桿菌（Hp）[1]，中國(guó)的Hp感染率較高[2]。含鉍劑四聯(lián)療法（BQT）是目前國(guó)內(nèi)外共識(shí)推薦的一線Hp根除方案[3-5]。然而，由于全球抗生素耐藥情況日益嚴(yán)重，Hp對(duì)抗生素的耐藥性已成為影響根除治療效果的關(guān)鍵因素[6]。傳統(tǒng)PPI 存在起效慢、抑酸效果不持久及患者基因多態(tài)性等局限性。20 世紀(jì)80年代末，PPI聯(lián)合阿莫西林的二聯(lián)療法被首次提出用于Hp根除治療[7]，但之后的臨床研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量二聯(lián)療法的根除率并不理想[8]。近年來(lái)的國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整給藥劑量和給藥頻率的大劑量二聯(lián)療法（HDDT）根除Hp的效果不遜于甚至優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，并且不良反應(yīng)較少[9-11]。PPI 是Hp根除方案中的抑酸劑，包括第一代PPI——奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和第二代PPI——雷貝拉唑、艾司奧美拉唑和艾普拉唑。艾司奧美拉唑受患者基因多態(tài)性的影響較小且抑酸作用較強(qiáng)，是HDDT 中的抑酸劑。此外，新型抑酸藥物——伏諾拉生（VPZ）因其強(qiáng)大的抑酸作用而在根除Hp治療的相關(guān)研究中引起廣泛關(guān)注。目前日本的VPZ 相關(guān)臨床研究較多，日本Hp管理指南已將其作為替代PPI 的抑酸劑引入所有Hp根除方案[12]，但將其與BQT 的根除療效對(duì)比的相關(guān)研究仍較少。本研究比較了含VPZ、含PPI 的HDDT 和BQT 這3 種Hp根除方案的療效及安全性等，以期為優(yōu)化Hp根除治療方案提供參考依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2022年1月至2022年10月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診首次診斷為Hp感染的177 例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為18～75 歲；（2）13C 尿素呼氣試驗(yàn)、14C 尿素呼氣試驗(yàn)或胃鏡下活體組織學(xué)檢查結(jié)果示Hp陽(yáng)性；（3）未曾接受Hp根除治療；（4）近4 周內(nèi)未曾使用抗生素或有抗菌作用的中藥；（5）近2 周內(nèi)未曾使用抑酸藥或黏膜保護(hù)劑；（6）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾??；（2）合并惡性腫瘤；（3）處于慢性疾病活動(dòng)期；（4）對(duì)本研究中使用的藥物過(guò)敏；（5）曾接受Hp根除治療；（6）有胃部手術(shù)史；（7）妊娠期或哺乳期婦女；（8）合并嚴(yán)重精神疾病。治療終止事件：（1）治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；（2）治療期間疾病出現(xiàn)進(jìn)展或惡化。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn) （批件號(hào)K152）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案 將177 例患者采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法分為3 組：含伏諾拉生大劑量二聯(lián)組（VPZ-HDDT 組）58 例（VPZ 20 mg/次，2 次/d+阿莫西林750 mg/次，3 次/d）；含PPI 大劑量二聯(lián)組（PPI-HDDT 組）62 例（艾司奧美拉唑40 mg/次，2 次/d+阿莫西林750 mg/次，3 次/d）；BQT 組57 例（艾司奧美拉唑40 mg/次，1 次/d+阿莫西林1 000 mg/次，2 次/d+呋喃唑酮100 mg/次，2次/d+膠體果膠鉍150 mg/次，3 次/d）。3 組均連續(xù)治療14 d。

1.2.2 藥物與材料 藥物：富馬酸伏諾拉生片（批號(hào)J20200011，天津武田藥品有限公司生產(chǎn)）；艾司奧美拉唑鎂腸溶片（批號(hào)H20046380，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)）；阿莫西林膠囊（批號(hào)H44021351，珠海聯(lián)邦制藥有限公司生產(chǎn)）；呋喃唑酮片（批號(hào)H12020160，天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)）；膠體果膠鉍膠囊（批號(hào)：H20065925，上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）。材料：尿素13C膠囊、尿素14C 膠囊、氣體收集袋、13C 尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)儀及14C 尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)儀（均購(gòu)自深圳市中核海德威生物有限公司）。

1.2.3 服藥注意事項(xiàng) （1）VPZ、艾司奧美拉唑、膠體果膠鉍均于餐前0.5 h 口服；（2）阿莫西林和呋喃唑酮均于餐后口服；（3）服藥期間忌飲酒；（4）服藥期間若出現(xiàn)糞便淺黑及尿色偏黃均屬正?，F(xiàn)象，無(wú)需停藥；（5）服藥期間若出現(xiàn)皮疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并就診。

1.2.4 隨訪觀察 治療第7 天和第14 天進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪，記錄患者的服藥情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況等。于療程結(jié)束至少4 周后復(fù)查13C 或14C尿素呼氣試驗(yàn)。

1.3 Hp 感染和Hp 根除療效的判定標(biāo)準(zhǔn)

Hp感染判定標(biāo)準(zhǔn)：13C 尿素呼氣試驗(yàn)、14C 尿素呼氣試驗(yàn)和組織學(xué)檢查中的任意一項(xiàng)結(jié)果陽(yáng)性即判定為Hp陽(yáng)性。Hp根除療效：Hp根除治療結(jié)束至少4 周后，在復(fù)查前4 周內(nèi)未服用抗菌藥物或黏膜保護(hù)劑、復(fù)查前2 周內(nèi)未服用抑酸藥的前提下，復(fù)查13C 尿素呼氣試驗(yàn)或14C 尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果陰性則判定為Hp陰性。

1.4 結(jié)果分析

主要終點(diǎn)是Hp根除率，次要終點(diǎn)包括患者的依從性和不良反應(yīng)發(fā)生率。采用遵循研究方案（PP）分析和意向性治療（ITT）分析這2 種方法比較各組的Hp根除率。PP 分析包括依從性≥80%并復(fù)查13C或14C尿素呼氣試驗(yàn)的患者。在ITT分析中，失訪、未按要求服藥或未復(fù)查13C 或14C 尿素呼氣試驗(yàn)的患者均被視為治療失敗。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，3 組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組的一般資料比較

VPZ-HDDT 組中男性25 例，女性33 例，年齡22～72 歲，平均年齡為（42.5±11.5）歲；PPIHDDT 組中男性32 例，女性30 例，年齡23～72 歲，平均年齡為（46.7±13.8）歲；BQT 組中男性25 例，女性32 例，年齡23～73 歲，平均年齡為（47.8±15.3）歲。3 組的性別、年齡、吸煙史及飲酒史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組的一般資料比較/例（%）

2.2 3 組的依從性比較

177 例患者中，失訪6 例（VPZ-HDDT 組1 例，PPI-HDDT 組3 例，BQT 組2 例）。VPZ-HDDT 組中，2 例未按要求服藥，1 例未按要求復(fù)查，最終完成54 例；PPI-HDDT 組中，1 例未按要求服藥，2 例未按要求復(fù)查，最終完成56 例；BQT 組中，2 例未按要求服藥，最終完成53 例。3 組的依從性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組的依從性比較

2.3 3 組的Hp 根除率比較

在PP 分析中，VPZ-HDDT 組、PPI-HDDT 組、BQT 組根除率分別為90.7%（49/54）、89.3%（50/56）、90.6%（48/53）；在ITT 分析中，上述3 組根除率分別為84.5%（49/58）、80.6%（50/62）、84.2%（48/57）。在2 種分析方法中，3 組的根除率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3 組的Hp 根除率比較

2.4 3 組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、口干、口苦、噯氣等。VPZ-HDDT 組、PPIHDDT 組、BQT 組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.4%（4/54）、5.4%（3/56）、18.9%（10/53），VPZ-HDDT組和PPI-HDDT 組不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于BQT 組（χ2＝6.110，P＝0.046）。3 組中發(fā)生不良反應(yīng)的患者均在停藥后2 周內(nèi)緩解，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。3 組的不良反應(yīng)發(fā)生情況詳見(jiàn)表4。

表4 3 組的不良反應(yīng)發(fā)生情況/例（%）

3 討論

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病密切相關(guān)，根除Hp可改善胃黏膜炎癥，延緩或阻止胃黏膜萎縮和腸上皮化生，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前根除Hp的四聯(lián)療法存在用藥方法較復(fù)雜、藥物不良反應(yīng)較多及患者依從性較差等局限性。一項(xiàng)臺(tái)灣地區(qū)的Hp根除治療研究采用埃索美拉唑（40 mg/次，3 次/d）聯(lián)合阿莫西林（750 mg/次，4 次/d）的二聯(lián)療法，結(jié)果顯示ITT 分析根除率為91.7%，PP 分析根除率為95.7%[14]。Song 等[15]的研究將Hp感染的初治患者隨機(jī)分組后，分別采用埃索美拉唑（20 mg/次，4 次/d）聯(lián)合阿莫西林（750 mg/次，4 次/d）的二聯(lián)方案和BQT 治療14 d，結(jié)果顯示二聯(lián)療法的Hp根除率較高（92.4%比87.8%；P＝0.039），不良反應(yīng)發(fā)生率較低（17.6%比25.5%；P＝0.008）且患者依從性較好（96.3%比92.3%；P＝0.019）。Xu 等[16]的薈萃（meta）分析評(píng)估了現(xiàn)有一線Hp根除方案，基于概率排序結(jié)果顯示，PP 分析和ITT 分析中HDDT 的Hp根除率均最高且不良反應(yīng)發(fā)生率均最低。VPZ 是一種新型鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑，其根除Hp的優(yōu)勢(shì)是以藥物原型發(fā)揮作用，不需要酸活化，并且不受CYP2C19 基因多態(tài)性影響，因此其抑酸作用更快、更強(qiáng)且更持久，這種快速、持續(xù)的抑酸作用可使抗生素在適宜的pH 值條件下有效根除Hp。一項(xiàng)在美國(guó)和歐洲進(jìn)行的研究比較了含VPZ 二聯(lián)和三聯(lián)療法與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除Hp的療效，結(jié)果顯示在兩地的人群中，VPZ 二聯(lián)和三聯(lián)療法的Hp根除率均高于蘭索拉唑三聯(lián)療法（77.2%、80.8%比68.5%）[17]。2022年的一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示，含VPZ 二聯(lián)療法的ITT 分析根除率為87.5%，PP 分析根除率為89.6%，與含VPZ 三聯(lián)療法根除率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05），并減少了抗生素的使用劑量[18]。此外，Suzuki 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于克拉霉素耐藥患者，VPZ（20 mg/次，2 次/d）聯(lián)合阿莫西林（750 mg/次，2 次/d）治療7 d 可獲得較高的Hp根除率（92.3%）。本研究結(jié)果顯示，2 個(gè)HDDT 組的Hp根除率均與BQT 組相當(dāng)，3 組的Hp根除率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。上述研究均表明，HDDT 可作為一線Hp根除治療方案。

抗生素耐藥率較高是Hp根除治療的棘手問(wèn)題，在中國(guó)Hp對(duì)阿莫西林的耐藥率較低，約為0～5%[20]。阿莫西林是時(shí)間依賴性抗生素，其通過(guò)作用于青霉素結(jié)合蛋白（PBP）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，其殺菌作用主要取決于血漿藥物濃度高于最低抑菌藥物濃度的持續(xù)時(shí)間。阿莫西林在服用后可迅速被吸收入血漿，約6～8 h后排出體外，提高給藥頻率可維持其有效血漿濃度，以確保藥物的療效。此外，阿莫西林也是pH 依賴性抗生素，胃內(nèi)pH 值越高則其作用越穩(wěn)定，殺菌作用越強(qiáng)。Yun 等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，HDDT 中的阿莫西林劑量多采用2.0～3.0 g/d。與其他研究中阿莫西林0.75 g/次、4 次/d 或1g/次、3 次/d 相比，本研究中的HDDT 中阿莫西林采用0.75 g/次、3 次/d，既減少了藥物不良反應(yīng)，也獲得了較滿意的Hp根除率。然而，Wang 等[22]在對(duì)含VPZ 二聯(lián)療法和三聯(lián)療法的meta 分析中，進(jìn)行了抗生素劑量的亞組分析，結(jié)果顯示在二聯(lián)和三聯(lián)療法中，低劑量抗生素（阿莫西林1.5 g/d）組的Hp根除率均顯著高于高劑量抗生素（阿莫西林3.0 g/d）組（P均＜0.05）。因此，今后還需進(jìn)一步研究探討HDDT 方案中抗生素的最佳給藥劑量和頻率。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，與BQT 組相比，VPZHDDT 組和PPI-HDDT 組的不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于BQT 組（χ2＝6.110，P＝0.046），推測(cè)這可能與BQT 用藥種類(lèi)較復(fù)雜有關(guān)。進(jìn)一步分析3 組的不良反應(yīng)癥狀，發(fā)現(xiàn)與2 個(gè)HDDT 組患者相比，BQT 組患者腹瀉發(fā)生較多，這可能是BQT 使用抗生素種類(lèi)較多，對(duì)腸道微生態(tài)影響較大所致。本研究中3 組的不良反應(yīng)均較輕，且在治療結(jié)束不久后癥狀均消失，表明3 個(gè)方案的藥物安全性均較好。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，HDDT 與BQT根除Hp的療效相當(dāng)，且減少了患者的不良反應(yīng)，患者的依從性也較好，提示HDDT 可作為臨床一線Hp根除治療方案。本研究存在不足之處，如為單中心研究，樣本量較小，未對(duì)納入患者進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)等。今后需開(kāi)展大樣本、多中心臨床研究，以明確HDDT 中藥物的最佳給藥劑量和給藥頻率，以提高其Hp根除療效。