地諾孕素與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及安全性比較

黃文榮,米建鋒

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是一種常見的慢性婦科疾病,其特征為子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮以外的部位出現(xiàn)、生長(zhǎng)、浸潤(rùn),反復(fù)出血,繼而引發(fā)疼痛、不孕、結(jié)節(jié)或包塊等并發(fā)癥[1]。目前臨床治療EMs的目的是減滅和消除病灶,減輕和消除疼痛,改善和促進(jìn)生育,減少和避免疾病復(fù)發(fā)。對(duì)于行手術(shù)切除病變的患者,術(shù)后需聯(lián)合藥物長(zhǎng)期使用以減少、避免疾病復(fù)發(fā)。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)是EMs術(shù)后預(yù)防、控制復(fù)發(fā)的常用藥物之一,但長(zhǎng)期使用GnRHa會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)的雌激素水平長(zhǎng)期處于低下狀態(tài),引發(fā)低雌激素血癥引起的圍絕經(jīng)期癥狀、骨密度(BMD)下降、情緒不穩(wěn)定、陰道不規(guī)則出血,部分年輕患者甚至出現(xiàn)永久性閉經(jīng)等不良反應(yīng)[2-3]。地諾孕素(DNG)作為一種新型高效孕激素,其作用機(jī)制不同于GnRHa,能夠使機(jī)體的雌激素水平保持在治療窗內(nèi),進(jìn)而減少長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)[4]?，F(xiàn)比較DNG與GnRHa聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs的療效及安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年10月欽州市第二人民醫(yī)院收治的EMs患者90例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組,各45例。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。患者/家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對(duì)照組與研究組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)B超及病理學(xué)檢查確診為EMs;(2)盆腔腫塊直徑≥5 cm;(3)具有腹腔鏡手術(shù)治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有子宮手術(shù)史者;(2)EMs復(fù)發(fā)者;(3)合并其他婦科疾病者。

1.3 治療方法 2組均采取腹腔鏡手術(shù)治療。對(duì)照組術(shù)后予以GnRHa治療,即術(shù)后5 d給予注射用醋酸亮丙瑞林微球(Leuprorelin Acetate Microspheres for Injection生產(chǎn))3.75 mg,皮下注射,每28 d用藥1次。研究組術(shù)后5 d口服地諾孕素片(上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司生產(chǎn))2 mg口服,每天1次。2組均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)性激素指標(biāo):于治療前與治療6個(gè)月后取患者空腹外周靜脈血,離心后使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)孕酮(P)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。(2)骨密度(BMD):于治療前與治療6個(gè)月后使用X線骨密度儀檢測(cè)患者腰椎BMD。(3)糖類抗原125(CA125)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)及基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平:于治療前與治療6個(gè)月后取患者空腹外周靜脈血,離心后使用ELISA檢測(cè)血清CA125、VEGF、MMP-2及MMP-9水平。(4)不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:治療后,患者癥狀(痛經(jīng)、月經(jīng)異常、盆腔痛等)完全消失,B超檢查顯示盆腔無(wú)腫塊;有效:治療后,患者癥狀明顯改善,但未徹底消失,B超檢查顯示盆腔腫塊縮小;無(wú)效:治療后,患者癥狀及盆腔腫塊無(wú)明顯改善。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組(95.56% vs. 77.78%,χ2=6.153,P=0.013),見表2。

表2 對(duì)照組與研究組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 性激素與BMD比較 2組治療前P、LH、E2水平、BMD及治療6個(gè)月后LH水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組P、E2水平及對(duì)照組LH水平、BMD較治療前降低,但研究組P水平低于對(duì)照組,E2水平及BMD高于對(duì)照組(P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與研究組治療前后性激素與BMD比較

2.3 CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平比較 治療前,2組CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月,2組CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平低于治療前,且研究組低于對(duì)照組(P<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與研究組治療前后CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平比較

2.4 不良反應(yīng)比較 研究組與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.67% vs. 11.11%,χ2=0.137,P=0.711),見表5。

表5 對(duì)照組與研究組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

EMs是臨床上發(fā)病率較高的一類婦科疾病,由于子宮內(nèi)膜組織在子宮腔以外的部位生長(zhǎng)形成異位病灶,且這些異位病變與正常子宮內(nèi)膜一樣對(duì)激素具有敏感性,伴隨經(jīng)期變化而引發(fā)炎性反應(yīng)和陰道出血,對(duì)女性的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響。腹腔鏡手術(shù)通過(guò)切除異位的子宮內(nèi)膜組織來(lái)緩解癥狀,同時(shí)還能保留患者的器官和生育能力,但術(shù)后存在疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),因此術(shù)后聯(lián)合藥物來(lái)控制、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)具有重要意義[5-6]。

GnRHa為一種人工合成的GnRH衍生物,可通過(guò)刺激下丘腦—垂體—卵巢軸上游的GnRH受體抑制垂體前葉促性腺激素的分泌,起到抑制卵巢功能的作用,進(jìn)而控制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和周期性出血,緩解疼痛和出血癥狀[7]。GnRHa的作用在停藥后即消失,為盡可能降低EMs患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),多數(shù)患者術(shù)后需長(zhǎng)期用藥,甚至終身管理。長(zhǎng)期使用GnRHa會(huì)降低體內(nèi)雌激素水平,導(dǎo)致圍絕經(jīng)期癥狀、骨質(zhì)疏松,造成BMD下降、情緒不穩(wěn)定、陰道不規(guī)則出血等不良反應(yīng)。DNG是一種人工合成的高效孕激素,具有19-去甲睪酮及其孕酮衍生物活性,主要通過(guò)介導(dǎo)下丘腦—垂體—卵巢軸抑制卵巢功能,降低雌激素分泌,抑制卵巢排卵功能,從而使卵巢處于靜止?fàn)顟B(tài),僅分泌少量的雌激素維持患者的生理需求,抑制卵巢周期性激素改變,降低病灶活性,減輕患者的疼痛癥狀,改善患者的生活質(zhì)量[8]。

CA125是一種糖蛋白,在卵巢上皮細(xì)胞、子宮內(nèi)膜、子宮頸、胚胎等組織中均有表達(dá)[9],在EMs患者中呈過(guò)度表達(dá)。VEGF具有促進(jìn)新生血管生成和維持血管壁完整性的作用,EMs的形成和生長(zhǎng)需要大量的新生血管支持,故VEGF呈高表達(dá)。MMP-2、MMP-9能夠降解和改變細(xì)胞外基質(zhì)的成分和結(jié)構(gòu),導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位組織的侵襲性增強(qiáng),促進(jìn)其向周圍組織擴(kuò)散和進(jìn)展[10],在EMs患者中MMP-2、MMP-9呈高表達(dá)。由于EMs病灶具有類似子宮內(nèi)膜的組織結(jié)構(gòu)和功能,因此檢測(cè)CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平能夠反映病情嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示,治療6個(gè)月后,研究組CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平均低于對(duì)照組,表明與GnRHa DNG聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs能夠更有效地降低患者血清CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平,抑制新生血管生成,延緩病情。本研究結(jié)果顯示,研究組治療總有效率高于對(duì)照組,與段利利等[11]研究結(jié)果(研究組治療總有效率為95.74%,高于對(duì)照組的78.72%)一致,表明DNG聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs的療效優(yōu)于GnRHa。分析原因?yàn)镈NG以核因子κB通路、p21Waf1/Cip1、p16INK4a、Bcl-2、Bcl-XL等因子為作用靶點(diǎn),減少異位的病灶面積和數(shù)量[12];同時(shí),DNG還可抑制卵巢功能,阻止排卵發(fā)生,從而縮短月經(jīng)周期和抑制子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng);此外,DNG還可改變子宮內(nèi)膜環(huán)境和血供,抑制異位癥病灶的形成和發(fā)展。

LH、P、E2是臨床上常見的性激素指標(biāo),能夠反映機(jī)體的雌激素水平。EMs的發(fā)生與雌激素水平密切相關(guān),雌激素在促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)的同時(shí)也促進(jìn)了異位病灶的生長(zhǎng)[13]。雌激素能夠促進(jìn)降鈣素分泌,抑制骨吸收,從而維持正常的骨代謝[14],因此體內(nèi)雌激素水平下降,可造成骨代謝紊亂,骨吸收增加,骨形成減少,導(dǎo)致BMD下降[15]。本研究結(jié)果顯示,治療6個(gè)月后研究組P水平低于對(duì)照組,E2水平及BMD高于對(duì)照組,表明相比GnRHa,DNG聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs能夠改善患者的性激素及BMD。分析原因:DNG主要通過(guò)抑制預(yù)排卵和卵巢17β-雌二醇峰等抑制排卵,且并未影響促性腺激素分泌的中樞機(jī)制[16-17],可平衡雌激素水平,保持其維持在不刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的同時(shí)盡可能地減少不良反應(yīng)。

綜上所述,相比GnRHa,DNG聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMs的療效更加顯著,能夠更有效地改善患者的性激素及BMD,降低血清CA125、VEGF、MMP-2、MMP-9水平,改善患者臨床癥狀,同時(shí)減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。