托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎的療效及對類風濕因子的影響

鄧琳,周金軍,儲欣宇,朱靜和

類風濕關節(jié)炎是自身免疫性疾病,是因機體的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊關節(jié)組織,免疫細胞(如T細胞和B細胞)對關節(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的正常組分產(chǎn)生異常的免疫反應,導致人體產(chǎn)生慢性關節(jié)炎癥[1-2]。隨時間的推移,關節(jié)畸形(指/趾偏曲、屈曲畸形、關節(jié)不穩(wěn)定等)和功能障礙(活動范圍受限、力量減退以及日常生活活動能力下降等)可嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]。甲氨蝶呤是一種常用的免疫抑制劑,也是治療類風濕關節(jié)炎的一線藥物,該藥物是通過干擾細胞代謝和DNA合成來抑制免疫系統(tǒng)的活性,但單用甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎的整體效果欠佳。托法替布被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療成年人活動性類風濕關節(jié)炎,可與甲氨蝶呤聯(lián)合使用,2種藥物聯(lián)合使用可發(fā)揮“1+1>2”的效果[4]?，F(xiàn)觀察托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎的療效及對類風濕因子(RF)的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月—2022年10月東臺市人民醫(yī)院收治的難治性類風濕關節(jié)炎患者65例為研究對象,按照治療方式不同分為甲氨蝶呤組(n=33)與聯(lián)合治療組(n=32)。甲氨蝶呤組中男16例,女17例;年齡49～58(54.24±3.39)歲;病程1.2～4.0(3.57±0.84)年。聯(lián)合治療組中男17例,女15例;年齡48～59(55.16±3.38)歲;病程1.2～4.2(3.48±0.64)年。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:認知功能正常,配合度高。(2)排除標準:①對托法替布、甲氨蝶呤藥物成分存在過敏反應者;②合并嚴重感染(如活動性結(jié)核病、深部真菌感染等)者;③嚴重肝功能損傷患者;④合并嚴重心臟疾病(如心動過緩、心律失常)患者;⑤合并精神障礙或認知障礙或語言障礙,治療依從性差,無法有效配合研究者;⑥由于其他原因退出研究者。

1.3 治療方法 甲氨蝶呤組予以甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn))10 mg口服,每周1次。聯(lián)合治療組在甲氨蝶呤組基礎上予以枸櫞酸托法替布片(正大天晴藥業(yè)集團生產(chǎn))10 mg口服,每周1次。2組患者均持續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標與方法 (1)實驗室指標:分別于治療前、治療6個月后采集2組患者晨間空腹靜脈血5 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測RF水平;采用Westergren法檢測紅細胞沉降率(ESR);采用免疫化學發(fā)光法檢測C反應蛋白(CRP)水平,檢測過程中嚴格遵守說明書步驟進行。(2)28處關節(jié)疾病活動度評分(DAS28評分):分別于治療前及治療12、24周后采用DAS28評分評估患者關節(jié)活動程度?？蓪⒒颊呋顒映潭葎澐譃椴煌募墑e:DAS28評分<2.6分為低活動性或緩解狀態(tài);DAS28評分介于2.6～3.2分之間為輕度活動性;DAS28評分介于3.3～5.1分之間為中度活動性;DAS28評分>5.1分為高度活動性。DAS28評分越高表明患者的活動度越大。(3)生活質(zhì)量綜合評定問卷-74(GQOL-74)評分:該量表包括心理功能、軀體功能、社會功能、物質(zhì)生活4個維度,每個維度分值0～100分,各項目得分可以反映被調(diào)查者在不同方面的生活質(zhì)量,得分較高表明患者生活質(zhì)量較好。(4)不良反應:包括惡心嘔吐、腹痛腹瀉以及食欲不振等。

1.5 療效判定標準 治療6個月后,患者關節(jié)持續(xù)性腫脹、疼痛以及僵硬等癥狀基本消失,實驗室檢查和影像學檢查顯示患者的狀態(tài)良好為顯效;治療6個月后,患者關節(jié)持續(xù)性腫脹、疼痛以及僵硬等癥狀明顯改善,實驗室檢查和影像學檢查顯示病情穩(wěn)定為有效;治療6個月后,患者臨床癥狀無變化或者有加重情況為無效?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合治療組治療總有效率高于甲氨蝶呤組(96.88% vs. 72.73%,χ2=5.540,P=0.019),見表1。

表1 甲氨蝶呤組與聯(lián)合治療組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 實驗室指標比較 治療前,2組RF、CRP水平及ESR比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組ESR、CRP水平較治療前降低,聯(lián)合治療組RF水平較治療前降低,且聯(lián)合治療組RF、CRP水平及ESR低于甲氨蝶呤組(P<0.01),見表2。

表2 甲氨蝶呤組與聯(lián)合治療組治療前后實驗室指標比較

2.3 DAS28評分比較 治療前,2組DAS28評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療12、24周后,2組DAS28評分高于治療前,治療24周后,2組DAS28評分高于治療12周后,且聯(lián)合治療組高于甲氨蝶呤組(P<0.01),見表3。

表3 甲氨蝶呤組與聯(lián)合治療組治療前后DAS28評分比較分)

2.4 GQOL-74評分比較 治療前,2組GQOL-74評分中的心理功能、軀體功能、社會功能、物質(zhì)生活評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療6個月后,2組GQOL-74評分中的心理功能、軀體功能、社會功能、物質(zhì)生活評分高于治療前,且聯(lián)合治療組高于甲氨蝶呤組(P<0.01),見表4。

表4 甲氨蝶呤組與聯(lián)合治療組治療前后GQOL-74評分比較分)

2.5 不良反應比較 聯(lián)合治療組不良反應總發(fā)生率低于甲氨蝶呤組(6.25% vs. 30.30%,χ2=6.244,P=0.012),見表5。

表5 甲氨蝶呤組與聯(lián)合治療組不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

難治性類風濕關節(jié)炎是對常用調(diào)控藥物治療無效或不耐受的類風濕關節(jié)炎。難治性類風濕關節(jié)炎是一種慢性進展性的疾病,長期未得到有效控制會導致嚴重的關節(jié)損傷,患者常會出現(xiàn)持續(xù)性關節(jié)腫脹、關節(jié)壓痛和功能障礙等癥狀,給患者帶來嚴重的健康問題和生活困擾。針對難治性類風濕關節(jié)炎患者,需根據(jù)其具體情況制定個體化的治療方案[5-6]。有研究表明,托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤對提高難治性類風濕關節(jié)炎的治療效果具有積極意義。

甲氨蝶呤是首選的疾病修飾抗風濕藥物之一,被廣泛用于難治性類風濕性關節(jié)炎的治療中。甲氨蝶呤能夠通過調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能,抑制T淋巴細胞的活化、減少腫瘤壞死因子-α等炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生,發(fā)揮抗炎作用,減輕關節(jié)腫脹、關節(jié)壓痛等臨床表現(xiàn),進而改善關節(jié)功能。難治性類風濕關節(jié)炎常伴有嚴重的關節(jié)損傷和畸形,而甲氨蝶呤可通過控制炎性反應和關節(jié)腫脹,減緩關節(jié)破壞的進程,從而減輕關節(jié)損傷[7-8]。托法替布是一種小分子靶向藥物,屬于Janus激酶(JAK)抑制劑,通過選擇性抑制JAK家族成員JAK1和JAK3的活性,干擾細胞內(nèi)的信號傳導;在免疫系統(tǒng)中,激酶參與調(diào)控多個重要的信號通路,包括細胞因子受體介導的信號轉(zhuǎn)導、炎性反應和免疫細胞的活化等過程。其中,JAK家族成員JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2是較重要的激酶,通過與細胞表面上的受體結(jié)合,并被相應的細胞因子(如白介素、干擾素等)激活,啟動下游信號傳導路徑。托法替布可通過阻斷JAK信號通路,干擾免疫細胞中相關細胞因子受體介導的信號傳導過程[9-10]。托法替布還對T細胞有一定的調(diào)節(jié)作用,可降低Th1和Th17細胞的分化和活化,并增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量和功能,平衡免疫系統(tǒng),減輕自身免疫反應引起的組織損傷,并改善難治性類風濕性關節(jié)炎患者的臨床癥狀;此外,托法替布可抑制多種炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生,包括腫瘤壞死因子-α、白介素-6和γ干擾素等,這些炎性遞質(zhì)在類風濕關節(jié)炎等自身免疫系統(tǒng)疾病中起著重要的作用,托法替布可通過抑制炎性遞質(zhì)產(chǎn)生,減輕相關的炎性反應和損傷[11]。本研究結(jié)果顯示,治療6個月后,聯(lián)合治療組治療總有效率高于甲氨蝶呤組,ESR及RF、CRP水平低于甲氨蝶呤組,表明托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎的效果確切,可有效減輕炎性反應。托法替布和甲氨蝶呤分別通過不同的機制作用于關節(jié)炎性反應和免疫系統(tǒng),聯(lián)合使用可增強治療效果,二者相輔相成,共同抑制關節(jié)炎癥、減輕關節(jié)損傷,并改善患者的臨床癥狀。有研究表明,托法替布與甲氨蝶呤聯(lián)合治療難治性類風濕關節(jié)炎具有較好的臨床效果,可改善關節(jié)活動度、減輕關節(jié)腫脹和壓痛[12]。本研究結(jié)果顯示,治療6個月后,聯(lián)合治療組DAS28評分、GQOL-74評分高于甲氨蝶呤組,不良反應總發(fā)生率低于甲氨蝶呤組,表明托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎可有效改善關節(jié)活動度,提高患者生活質(zhì)量,且安全性較高。

綜上所述,托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風濕關節(jié)炎可提高療效,有效緩解臨床癥狀,降低RF水平,減輕炎性反應,改善關節(jié)活動度,提高患者生活質(zhì)量,且聯(lián)合治療的安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。