二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療肥胖2型糖尿病的療效及對胰島功能和糖脂代謝的影響

彭育旋,陳素虹

2型糖尿病(T2DM)多見于中老年人或肥胖人群,主要表現(xiàn)為多飲、多食、多尿和短期內(nèi)消瘦乏力等癥狀,若治療不及時,則存在較大風(fēng)險引發(fā)糖尿病并發(fā)癥,甚至導(dǎo)致腎衰竭。目前,臨床針對肥胖T2DM以阿卡波糖等藥物配合調(diào)整生活習(xí)慣治療為主,其能夠延緩患者飲食中的多糖分解成葡萄糖和腸道對葡萄糖的吸收速率,不僅有助于穩(wěn)定血糖,也能延遲胃排空,減輕患者體質(zhì)量,從而緩解患者臨床癥狀[1]。但該方案對機體血脂和微炎癥狀態(tài)的改善效果不夠顯著,難以全面促進(jìn)患者胰島功能和糖脂代謝恢復(fù),甚至出現(xiàn)潛在腎臟病變。二甲雙胍是臨床常用的雙胍類降糖藥物,不僅可以延緩消化道攝取葡萄糖,抑制肝臟分泌內(nèi)源性葡萄糖,改善胰島素敏感性,加快胰島素釋放速率,促進(jìn)肌肉組織細(xì)胞等對葡萄糖的重吸收,還能夠抑制脂肪合成,降低總膽固醇(TC)等血脂水平,進(jìn)而減輕患者腎功能負(fù)擔(dān),緩解機體微炎癥刺激[2]?，F(xiàn)觀察二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療肥胖T2DM的療效及對胰島功能和糖脂代謝的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年12月廈門市第五醫(yī)院收治的肥胖T2DM患者80例,按照隨機數(shù)字表法分為阿卡波糖組與聯(lián)合治療組,各40例。阿卡波糖組中男21例,女19例;年齡28～60(41.90±10.09)歲;糖尿病病程1.5～5.1(2.79±1.71)年;體質(zhì)指數(shù)(BMI)29～34(32.50±1.28)kg/m2。聯(lián)合治療組中男23例,女17例;年齡28～60(42.20±10.70)歲;糖尿病病程1.4～4.7(2.64±1.62)年;BMI 28～34(32.10±1.30)kg/m2。2組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)廈門市第五醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國肥胖和2型糖尿病外科治療指南解讀》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),即:(1)胰島素抵抗、胰島素敏感性下降;(2)癥狀表現(xiàn)為多飲、多食、多尿,短期內(nèi)消瘦;(3)BMI≤34 kg/m2,且進(jìn)行75 g糖耐量試驗,即檢查前8 h內(nèi)禁食,檢查期間靜坐,并在5 min內(nèi)口服含有75 g葡萄糖液體300 ml,抽取服用前空腹與服用后2 h的靜脈血并予以血糖測定,若血糖滿足空腹血糖(FBG)>7.0 mmol/L,餐后2 h血糖(2 hPG)>11.1 mmol/L 2項標(biāo)準(zhǔn)中的1項,則判定為肥胖T2DM;(4)伴有乏力、心悸、氣促等心血管系統(tǒng)癥狀,或食欲減退、惡心、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀,或失眠、焦慮等生理與心理異常癥狀;(5)尿蛋白總量(TUP)>0.3 g/24 h,且出現(xiàn)高血壓、水腫、泡沫尿等癥狀,同時B超下檢測顯示腎體積增大。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者無嚴(yán)重腎臟疾病病史、意識及智力障礙或其他先天性疾病;(3)未因肥胖T2DM進(jìn)行過臨床治療,且患者及家屬對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對本研究所用藥物過敏或正在參加其他臨床試驗者;(2)治療依從性較差者。

1.4 治療方法 2組患者均予以調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、控制飲食等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上,阿卡波糖組采用阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))初始劑量50 mg口服,每天3次,用藥4周后,增加至每次0.1 g,每天3次。聯(lián)合治療組在阿卡波糖組基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍緩釋片(天方藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.5 g口服,每天2次。2組治療周期均為2個月。

1.5 觀察指標(biāo)與方法 (1)糖脂代謝指標(biāo)、肝功能指標(biāo)及胰島素功能指標(biāo):治療前、治療2個月后分別抽取2組患者清晨空腹肘靜脈血3 ml,由專業(yè)醫(yī)師使用血糖儀測定FBG、2 hPG和空腹胰島素(FINS)水平,并采取兩點終點法測定TC和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平,同時計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5[4]。(2)血清炎性因子:治療前、治療2個月后,分別抽取2組患者清晨空腹肘靜脈血3 ml,離心后取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測樣本中的C反應(yīng)蛋白(CRP)和白介素-6(IL-6)[5]水平,水平越高顯示患者體內(nèi)微炎性反應(yīng)越嚴(yán)重。(3)腎功能指標(biāo):治療前、治療2個月后,針對(2)中血清樣本,采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血肌酐(SCr)和血尿素氮(BUN);留取2組患者24 h尿,充分混勻,測定樣本中的尿蛋白濃度,獲得尿蛋白濃度后與24 h尿液總量相乘,得到24 hTUP,24 hTUP越多則提示腎功能損傷越嚴(yán)重。(4)不良反應(yīng):包括低血壓、皮疹、面紅頭痛等。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效:患者多飲、多食、多尿等癥狀消失體質(zhì)量恢復(fù)正常,且FBG改善≥90%;有效:患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn),且FBG改善20%～<90%;無效:患者臨床癥狀未好轉(zhuǎn),且FBG改善<20%[6]?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合治療組治療總有效率高于阿卡波糖組(90.00% vs. 72.50%,χ2=4.021,P=0.045),見表1。

表1 阿卡波糖組與聯(lián)合治療組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 糖脂代謝指標(biāo)和肝功能指標(biāo)比較 治療前,2組FBG、2 hPG、TC和ALT水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,2組FBG、2 hPG、TC和ALT水平降低,且聯(lián)合治療組低于阿卡波糖組(P<0.01),見表2。

表2 阿卡波糖組與聯(lián)合治療組治療前后糖脂代謝指標(biāo)和肝功能指標(biāo)比較

2.3 胰島功能指標(biāo)比較 治療前,2組FINS、HOMA-IR比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,2組FINS、HOMA-IR降低,且聯(lián)合治療組低于阿卡波糖組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 阿卡波糖組與聯(lián)合治療組治療前后胰島功能指標(biāo)比較

2.4 血清炎性因子比較 治療前,2組血清CRP、IL-6水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,2組血清CRP、IL-6水平降低,且聯(lián)合治療組低于阿卡波糖組(P<0.01),見表4。

表4 阿卡波糖組與聯(lián)合治療組治療前后血清炎性因子比較

2.5 腎功能指標(biāo)比較 治療前,2組SCr、BUN水平及24 hTUP比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2個月后,2組SCr、BUN水平及24 hTUP降低,且聯(lián)合治療組低于阿卡波糖組(P<0.05或P<0.01),見表5。

表5 阿卡波糖組與聯(lián)合治療組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.6 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于阿卡波糖組(10.00% vs. 32.50%,χ2=6.050,P=0.014),見表6。

表6 阿卡波糖組與聯(lián)合治療組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

糖尿病屬于我國發(fā)病率較高的基礎(chǔ)代謝性疾病之一,肥胖T2DM是最常見的糖尿病類型。肥胖T2DM主要是多種因素導(dǎo)致患者體內(nèi)胰島素分泌不足或人體不能有效利用胰島素,致使血糖水平持續(xù)升高,以“三多一少”為主要病理特征。目前,國內(nèi)主要通過阿卡波糖等藥物,調(diào)整生活習(xí)慣等方式進(jìn)行肥胖T2DM的臨床治療,但因為該病癥發(fā)病人群的特殊性,患者多合并重要臟器儲備功能和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)能力下降,使得阿卡波糖等藥物應(yīng)用效果不夠顯著,也極易產(chǎn)生抗藥性,進(jìn)而延長治療周期,并帶來并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。因此,選擇有效的治療方案以減輕肥胖T2DM患者的臨床癥狀,并促進(jìn)其胰島功能和糖脂代謝恢復(fù),緩解機體微炎癥狀態(tài)成為研究熱點。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般將肥胖T2DM病因分為兩類,一類是因胰島素抵抗,敏感性下降,使得機體不得不分泌大量胰島素以發(fā)揮胰島效果,但仍無法滿足血糖代謝需求量,這也是肥胖T2DM發(fā)病的主要原因;另一類則是患者自身體質(zhì)原因而出現(xiàn)胰島素分泌缺陷。既往研究表明,由于機體胰島素抵抗和敏感性下降,造成胰島素?zé)o法滿足葡萄糖代謝需求,從而使得血糖處于較高水平,不僅影響原有糖脂代謝機制平衡,還會導(dǎo)致肥胖T2DM患者腎臟血管壓力增高,腎臟代謝和胰島功能高負(fù)荷運轉(zhuǎn)直至過壓受損,大量不同分子特性的雜質(zhì)和尿酸等代謝產(chǎn)物積聚于血液,損傷淋巴細(xì)胞組織,最終引發(fā)機體微血管病變和微炎性反應(yīng)[7]。因此霍光強[8]認(rèn)為,對于肥胖T2DM的臨床治療,應(yīng)該以提高胰島素敏感性為基礎(chǔ),調(diào)節(jié)糖脂代謝機制,同時減輕腎臟和胰島功能損傷程度,改善機體微炎癥狀態(tài),進(jìn)而穩(wěn)定引導(dǎo)患者病癥向良性發(fā)展。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑,該藥物能夠競爭性地與α-葡萄糖苷酶結(jié)合,降低食物中的多糖成分向葡萄糖分解轉(zhuǎn)換的速率,以及腸道對葡萄糖的吸收速率,有助于控制機體血糖水平和糖攝入量,并且阿卡波糖可通過延緩食物糖分分解的藥理性質(zhì)適當(dāng)延長胃排空時間、減輕饑餓感、減少能量攝入,幫助患者控制飲食,減輕體質(zhì)量[9]。故在臨床實踐中,將阿卡波糖認(rèn)為是治療肥胖T2DM的良好選擇。不過也正因阿卡波糖藥物特性,其對于患者血脂水平的調(diào)節(jié)效果不夠顯著,同時無法顯著緩解機體微炎癥狀態(tài)和胰島功能損傷,降低復(fù)發(fā)率。為此,本研究提出了二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療肥胖T2DM的臨床方案。二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物的典型代表,不僅可以減少肝臟內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生,抑制腸壁細(xì)胞對葡萄糖的攝取,還能夠通過直接抑制胰島素抵抗,改善胰島素敏感性和胰島功能,進(jìn)而提高葡萄糖代謝率,同時促使肌肉組織等細(xì)胞對葡萄糖再攝取,延長葡萄糖吸收過程,并且二甲雙胍也可以提高機體脂類氧化過程,抑制脂肪合成,從而實現(xiàn)高效降糖降脂的目的。此外,在阿卡波糖的配合下,二甲雙胍能夠加快既有肝臟脂質(zhì)與腎臟葡萄糖代謝分解,保護(hù)腎小球濾過膜通透性和腎臟微循環(huán)血管壁,抑制腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增加,降低蛋白尿水平,從而為后續(xù)腎功能和組織炎癥改善打下基礎(chǔ)[10-11]。由此可見,在肥胖T2DM患者的臨床治療中,二甲雙胍與阿卡波糖的聯(lián)合應(yīng)用能夠從脂質(zhì)和葡萄糖源頭消除或減輕疾病帶來的影響,提高腎臟組織的抗炎能力,同時促使胰島素相關(guān)因子分泌并發(fā)揮葡萄糖代謝功效,同時聯(lián)合藥物治療起效時間短,代謝速度快,降糖降脂效果強,藥物殘余少,能夠有效減輕藥物治療對中老年人的肝腎功能造成損傷,增強其藥物耐受性,進(jìn)一步降低治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險,提高聯(lián)合用藥對肥胖T2DM的治療效果和安全性。

本研究結(jié)果顯示,治療2個月后聯(lián)合治療組治療總有效率高于阿卡波糖組,FBG、2 hPG、TC、ALT、FINS、HOMA-IR、SCr、BUN水平及24 hTUP低于阿卡波糖組,表明二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖對肥胖T2DM的治療效果較好,可有效調(diào)節(jié)糖脂代謝,提高胰島功能和腎功能。分析其原因,阿卡波糖以延緩食物多糖分解和葡萄糖攝取為前提,后在二甲雙胍的輔助下,一方面可改善胰島素敏感性,抑制脂質(zhì)合成,顯著提高2種藥物降糖降脂效果,另一方面也有助于緩解機體微炎癥狀態(tài),從而驗證了聯(lián)合方案對肥胖T2DM癥狀緩解、糖脂代謝改善和胰島功能提升的可行性和實用性。CRP作為由白介素誘導(dǎo)肝臟合成的被公認(rèn)為最有價值的典型急性時相蛋白,IL-6作為腎臟組織出現(xiàn)炎癥損傷后恒定升高的唯一細(xì)胞因子,降低二者水平有助于控制機體微炎性反應(yīng),以此控制腎臟炎癥和改善糖脂代謝[12]。本研究結(jié)果顯示,治療2個月后聯(lián)合治療組血清CRP和IL-6水平及不良反應(yīng)總發(fā)生率低于阿卡波糖組,側(cè)面證實聯(lián)合治療可有效緩解腎臟炎癥,且安全性較高。不過受限于本研究樣本數(shù)量,后續(xù)仍需深入二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖對肥胖T2DM影響的研究。

綜上所述,肥胖T2DM患者采用二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療的效果顯著,能夠有效調(diào)節(jié)患者體內(nèi)糖脂代謝,緩解機體微炎癥狀態(tài),并促進(jìn)胰島和腎功能提升,有利于持久改善預(yù)后,且安全性較高。

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