如意金黃散治療肛周膿腫的研究進展*

孫浩格 楊會舉 崔世超 趙允陽 張 苗

（1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008）

如意金黃散源于明代陳實功編著的《外科正宗》，書中記載其“凡外科一切諸般頑惡腫毒，隨手用之，無不應效”，現(xiàn)收錄于2015 版《中國藥典》（一部）［1］，該方臨床適應證廣泛，具有較高的臨床應用價值［2］。目前，如意金黃散現(xiàn)已成為肛腸系統(tǒng)疾病的常用方劑，被廣泛運用于肛周膿腫術后創(chuàng)面促愈止痛當中［3］。肛周膿腫是累及肛門直腸周圍軟組織的化膿感染性疾病，起病迅速，伴劇烈疼痛，且易破潰成漏，屬于臨床肛腸疾病急癥范疇［4］。研究證實如意金黃散藥物可有效消腫潰膿、抗炎抑菌［5］。本文通過梳理如意金黃散治療肛周膿腫的相關文獻，從作用機制及臨床試驗研究兩個角度進行分析，以期為如意金黃散治療肛周膿腫進一步的深入研究和后續(xù)的臨床運用提供參考。

1 關于肛周膿腫的認識與治療進展

肛周膿腫，中醫(yī)學稱為“肛癰”，《黃帝內經(jīng)》最早提出對肛周膿腫較為明確的中醫(yī)論述，至清代，開始出現(xiàn)“肛癰”一詞，如趙濂《醫(yī)門補要》云“一處出膿者為肛癰，每易成漏”，這一名稱也被現(xiàn)代中醫(yī)學所沿用。中醫(yī)學認為肛癰病因病機歸納起來不外乎虛、實兩端，久病極虛，三陰虧損，濕熱積聚肛周或虛勞久嗽，痰火結腫肛門［6］。更有外邪入里化熱，下注肛門，或過食膏粱厚味、辛辣醇酒以致濕熱內生，積聚肛門［7］。有調查發(fā)現(xiàn)體質差異性也可導致肛癰發(fā)病率的不同，濕熱質、痰濕質和陰虛質人群肛周膿腫發(fā)病率更高［8］。目前肛周膿腫的發(fā)病機制尚未完全闡明，國內外普遍共識是絕大多數(shù)非特異性肛周膿腫是由致病菌阻塞感染肛門腺，炎癥逐漸向肛門直腸周圍各間隙蔓延，形成肛周膿腫。其內源性細菌感染大多為大腸埃希菌，但大腸埃希菌的耐藥性比較嚴重［9］，治療應首選抗革蘭氏陰性桿菌藥物治療［10］。

肛周膿腫在任何年齡均可發(fā)病，但多見于20～50歲中青年，并且男性多于女性，嬰幼兒和老年人也可發(fā)病。肛周膿腫起病突然、進展迅速、病程緩慢，且很容易引發(fā)肛瘺，導致直腸膀胱瘺、陰道瘺和尿道瘺等，影響周圍臟器功能，所以建議盡早治療［11］。根據(jù)最新的專家診療共識意見，我國肛腸疾病總患病率約為51.14%，肛周膿腫占肛腸疾病的8%～25%［12］。目前國內治療肛周膿腫尤其是已成膿者（有波動感）主要以手術治療為主，早期未成膿腫或者膿腫未潰時則以藥物治療為主，但無論是術后還是純藥物治療，中醫(yī)尤其是中西醫(yī)結合治療臨床療效高于單純運用西醫(yī)藥者［13］。中醫(yī)治療不僅清熱解毒、見癥治癥，更注重整體，治療內外兼顧。內治療法扶正與祛邪兼顧，這一治療策略在肛周膿腫不同時期（初起、成膿、潰后）的治療中可細化為散托法、透托法、補托法，具有辨證施治，因勢利導的特點［14］。同時，中醫(yī)外治療法包括中藥外敷、熏洗坐浴、灌腸、艾灸、火針等療法，各具特色與優(yōu)勢，均可有效加速創(chuàng)面愈合，緩解患者疼痛［15］。

2 如意金黃散治療肛周膿腫的作用機制研究

如意金黃散由天花粉、姜黃、大黃、黃柏、蒼術、厚樸、陳皮、甘草、生天南星、白芷10 味中藥配伍而成，由于多數(shù)藥的色澤呈金黃色，故稱之為金黃散。方中天花粉苦、寒，清熱瀉火，用量最大，為君藥；黃柏苦、寒，瀉火解毒；大黃苦、寒，清熱瀉火；姜黃辛、苦、溫，行氣活血；白芷辛、溫，消腫止痛，共為臣藥；厚樸、陳皮、蒼術、天南星皆為辛溫，共為佐藥；甘草為佐使。雖用于陽證瘡瘍，但辛溫的藥味和量均大于苦寒之藥，這正是由于辛溫之藥有發(fā)散行氣之功，可散邪于表，給邪以出路［16］，在肛周膿腫早期治療中可有效散結消腫，在膿腫手術前后的輔助治療及促進術后創(chuàng)面愈合等方面同樣優(yōu)勢明顯［17］。

中藥的活性成分即藥物靶點，是中藥發(fā)揮藥效作用的物質基礎［18］。研究證實如意金黃散可通過多靶點調控來達到肛周膿腫創(chuàng)面促愈止痛的治療效果，其可能與如意金黃散中的活性成分可通過抑制促炎因子的相對表達來調控創(chuàng)面局部的炎癥反應、激發(fā)創(chuàng)傷修復各階段相關生長因子的表達、激發(fā)相關免疫細胞、調節(jié)相關信號傳導通路，參與組織修復，促進肛周膿腫術后創(chuàng)面愈合有關［19］。

2.1 調控相關炎癥因子 炎癥反應貫穿于創(chuàng)面修復全過程，炎癥因子包括促炎因子和抗炎因子，抗炎因子與促炎因子相互拮抗直到創(chuàng)傷愈合［20］。主要的抗炎因子包括生長因子-β1（TGF-β1）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-13（IL-13）等；主要的促炎因子包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-17（IL-17）以及白細胞介素-12（IL-12）［21］，如果血清中促炎因子水平升高，打破兩者間平衡，將不利于創(chuàng)面愈合，所以要有效調控炎癥因子來抑制炎癥反應。實驗表明在膿腫的發(fā)展過程中阻斷IL-17 信號通路可有效抑制炎性因子的釋放［22］。TNF-α 和IL-4 在肛周膿腫疾病發(fā)展過程中表達均呈正相關，但IL-4的抗炎作用沒有TNF-α的促炎作用明顯［23］，如意金黃散可有效抑制TNF-α 等促炎因子釋放，從而發(fā)揮促愈止痛的作用［24-25］。

2.2 調控相關生長因子 生長因子是具有生物活性的多肽，目前常見的生長因子有血小板衍生生長因子（PDGF）、表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、轉化生長因子-β（TGF-β）和血管內皮生長因子（VEGF）等。它們對促進創(chuàng)面愈合及組織修復有重要作用，通過與細胞表面受體相互作用，從而控制組織修復，加速細胞趨化到創(chuàng)傷局部，啟動血管生成促進上皮化并刺激創(chuàng)面區(qū)域的基質形成和重塑［26］。陳亞麗等研究發(fā)現(xiàn)使用如意金黃散后血清VEGF、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）水平升高，說明如意金黃散可加快局部血液循環(huán)，促進肉芽組織生長，有效促進創(chuàng)面愈合［27］。張濤基于網(wǎng)絡藥理學對如意金黃散治療癤腫的機制進行研究，篩選出如意金黃散預測靶點279個，其中表皮生長因子受體（EGFR）在如意金黃散藥物核心靶蛋白中排名第4 名，說明如意金黃散可有效促進淋巴管形成，增強創(chuàng)面受體活性，刺激周圍神經(jīng)的修復和再生來減輕疼痛，促進瘡瘍愈合，達到治愈目的［28］。

2.3 調控相關免疫細胞 機體的免疫力與創(chuàng)面的修復呈正相關。成纖維細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等免疫細胞按照一定的順序合成多種細胞外基質蛋白，促進新生血管生成，使創(chuàng)面的邊緣向中心移行，最終促進創(chuàng)面愈合［29］。T 淋巴細胞是參與幫助創(chuàng)面恢復的主要淋巴細胞，Th1 主要分泌γ 干擾素（IFNγ）、TNF-α 和白細胞介素-2（IL-2），Th2 主要釋放IL-4、白細胞介素-5（IL-5）和IL-13，相互作用影響，通過調節(jié)創(chuàng)面微環(huán)境和炎癥介質表達從而加速傷口愈合過程?？飮艿仍谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)調節(jié)性T 細胞作為一種抑制性免疫細胞，由于過度的炎癥反應會引起機體的反應性保護，所以在肛周膿腫患者外周血的比例較高，這說明了Treg細胞在肛周膿腫診斷中具有顯著的應用價值［30］。黎飛猛以如意金黃散組方為基礎，利用醫(yī)用聚氨酯為載藥材料研制一種新型傷口功能敷料來運用于傷口治療，結果示金黃散聚氨酯組比之對照組有少許肉芽組織生長，且有較多巨噬細胞和成纖維細胞浸潤，說明浸泡法制備如意金黃散聚氨酯敷料，具有消炎止痛、去腐生肌、吸附創(chuàng)面分泌物等功效，且能使傷口保持相對濕潤［31］。

2.4 調控相關信號通路 Notch 信號通路參與調控組織微環(huán)境的上皮化、修復和抗感染等過程，參與和調節(jié)創(chuàng)面的細胞增殖和炎癥反應［32］。研究顯示如意金黃散可能是通過香芹酮、黃體酮和姜黃酮等多種酮類活性成分參與流體剪切應力與動脈粥樣硬化信號通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號通路、雌激素信號通路和TNF 信號通路等多個途徑作用于INS、Akt1、ALB、MAPK1 和TNF 等多個靶點，從而發(fā)揮抗炎作用，減少肛周膿腫炎性因子，改善肛癰炎性癥狀，且具有較高安全性［33］。符燕等臨床實驗發(fā)現(xiàn)，如意金黃散可激活信號通路從而抑制炎性細胞對炎癥因子的釋放，促進疾病恢復［34］。這也從側面證實了如意金黃散可有效調控相關信號通路，治療調節(jié)肛周膿腫的炎性反應。

3 如意金黃散治療肛周膿腫的臨床試驗研究

大量的臨床研究證實如意金黃散具有清熱解毒、消腫止痛之功，且具有安全性高、副作用小、療效持久等優(yōu)勢。如意金黃散外敷配合中藥口服或聯(lián)合抗生素治療均能較大程度緩解肛周膿腫患者創(chuàng)面腫脹、疼痛等臨床癥狀，且能形成局部護場以助腫塊消散［35］。如意金黃散治療肛周膿腫術后創(chuàng)面的臨床研究，詳見表1。

表1 如意金黃散治療肛周膿腫術后創(chuàng)面的臨床試驗

4 小結與展望

綜上所述，如意金黃散治療肛周膿腫術后創(chuàng)面確有療效，其可通過有效調控炎癥反應、抑制炎癥因子釋放、促進局部血液循環(huán)、激發(fā)免疫細胞、調節(jié)免疫功能、調控相關信號通路、維持創(chuàng)面菌群平衡等途徑，達到改善皮膚軟組織感染患者病理狀態(tài)的目的［43］。臨床研究結果顯示，如意金黃散外敷聯(lián)合西藥抗感染治療，或配合中藥口服等方式促愈止痛，可有效改善因由肛門腺阻塞感染導致的肛門直腸周圍各間隙感染，緩解紅腫、疼痛等臨床癥狀，有效縮短肛周膿腫術后創(chuàng)面愈合時間。

但關于如意金黃散的研究仍存在一些不足之處：1）缺乏對如意金黃散安全效應毒理機制研究。如意金黃散在現(xiàn)代臨床應用范圍廣泛且療效良好，但關于如意金黃散不良反應的研究近年來鮮少報道，所以關于如意金黃散是否會導致皮膚局部不良反應方面值得進一步的研究［44］。2）缺乏對如意金黃散與新型醫(yī)用輔料結合的臨床思考。如意金黃散根據(jù)治療目的的不同被制成各式外用劑型，卻總有諸般不足。如今新型醫(yī)用敷料廣泛用于臨床，故如何將如意金黃散與新型醫(yī)用敷料結合，在將有效成分富集、保持原方質量不變的同時又能保證有效吸收創(chuàng)面滲出液、降低藥物劑量，還有待進一步研究。3）治療方案給藥劑量尚未統(tǒng)一。關于如意金黃散治療肛周膿腫的臨床試驗所用的藥物劑量以及隨證加減的用藥組成并不一致，大多依據(jù)醫(yī)者個人經(jīng)驗，嚴謹性不足則會影響對臨床療效的結果分析。4）臨床試驗總體樣本量較少，且缺乏雙重研究認證。目前如意金黃散治療肛周膿腫的研究臨床試驗多于動物實驗，后續(xù)仍需大量的臨床試驗在增加論證力度的同時要增加動物實驗雙重認證其治療效果?？赏ㄟ^動物造模模擬肛周膿腫形成過程。臨床試驗則應圍繞肛周膿腫的病因病機、如意金黃散的藥物成分及作用靶點、二者之間的相互作用關系等方面進行探索，提供更有效的科學依據(jù)。