五味子藥用成分在鼠類生理生化及病理中的應(yīng)用研究進(jìn)展

萬(wàn)祥旭，黃笑然，周寶麗，王宇航，金志民

（牡丹江師范學(xué)院生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，黑龍江牡丹江 157011）

五味子（Schisandra chinensis）屬毛茛目木蘭科植物。果實(shí)亦稱為五味子，古稱荎蕏、玄及、會(huì)及，呈不規(guī)則的球形或扁球形，直徑5～8 mm；表面紅色、紫紅色或暗紅色，皺縮，顯油潤(rùn)。五味子味甘酸，是最早列于《神農(nóng)本草經(jīng)》的上品中藥，藥用價(jià)值高，性溫滋力，入心、肺、腎經(jīng)，具收斂固澀、益氣生津等功效［1］。學(xué)者對(duì)藥用植物提取成分對(duì)動(dòng)物生理生化功能的影響進(jìn)行了研究。本研究將中藥五味子在嚙齒動(dòng)物生理生化及病理中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，可為其藥品開發(fā)及鼠類飼養(yǎng)、疾病防治提供基礎(chǔ)性依據(jù)。

1 五味子對(duì)鼠類的抗腫瘤作用

1.1 五味子乙素對(duì)腫瘤患鼠的抑瘤作用

五味子乙素（Schisandrin B，Sch B）是五味子的重要活性成分，經(jīng)研究證實(shí)，Sch B 可以抑制SHG-44膠質(zhì)腫瘤細(xì)胞的增殖［2］。Li 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，U251 和U87 膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖也會(huì)被Sch B 所抑制，在不同給藥量的情況下，對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制程度也不同，這反映出該抑制作用具濃度依賴性。Sch B 同時(shí)也是諸多抗腫瘤藥物的聯(lián)合劑，范曉艷等［4］將Sch B 與類烷化劑的金屬鉑類化合物順鉑（Cisplatin，CN）進(jìn)行聯(lián)合，并將聯(lián)合藥物作用于H22小鼠實(shí)體瘤，結(jié)果表明，藥用組小鼠腫瘤細(xì)胞減少且大面積壞死。除此之外，Sch B 還分別可與紫杉醇［5］和氟尿嘧啶［6］等藥物相聯(lián)合，以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

1.2 五味子多糖對(duì)腫瘤患鼠的抑瘤作用

多糖為糖苷鍵所結(jié)合的糖鏈，是由不少于10 個(gè)單糖構(gòu)成的聚合糖高分子碳水化合物［7］。五味子多糖（Fructus schisandrae polysaccharides，F(xiàn)SP）屬中藥多糖，具抑瘤功效。王艷杰等［8］將FSP 作用于H22肝癌移植瘤小鼠，結(jié)果表明，給藥組小鼠腫瘤組織細(xì)胞中相應(yīng)細(xì)胞器溶解性壞死，可見FSP 可以抑制小鼠H22肝癌移植瘤的生長(zhǎng)。甘露［9］將40、20、10 mg/kg 3 種劑量的FSP 作用于肝癌小鼠，3 種劑量抑瘤率分別達(dá)18.7%、41.1%、61.4%，表明FSP 具有腫瘤抑制效果。在多種器官腫瘤中，F(xiàn)SP 均有相關(guān)抑瘤作用，如腦腫瘤［10］、腸道腫瘤［11］、胃癌［12］等，F(xiàn)SP 也會(huì)對(duì)其干細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制。

1.3 五味子甲素對(duì)腫瘤患鼠的抑瘤作用

五味子甲素（Schisandrin A，Sch A）是五味子主要的藥理成分，臨床可治療多種疾?。?3］，在腫瘤的治療上也具有效果。Xu 等［14］研究表明，Sch A 在作用于三陰性乳腺癌小鼠時(shí)，可激活其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)β-catenin/GSK3β 信號(hào)通路進(jìn)行抑制，以達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的目的。秦小清等［15］采用Sch A 與長(zhǎng)春新堿物聯(lián)合，并作用于移植腫瘤的裸鼠，結(jié)果表明Sch A 與長(zhǎng)春新堿物聯(lián)合物可抑制腫瘤生長(zhǎng)。在妊娠絨毛癌方面，Ji 等［16］研究表明，Sch A 會(huì)抑制JEG-3 和BeWo 妊娠絨毛癌細(xì)胞的活力，并使其凋亡。Sch A 可通過(guò)下調(diào)microRNA-429 的水平，以降低腫瘤轉(zhuǎn)移蛋白酶MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的效果［17］。

2 五味子對(duì)鼠類內(nèi)臟損傷的干預(yù)及修復(fù)

2.1 五味子對(duì)鼠類肺部損傷的干預(yù)及修復(fù)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是一種不可逆轉(zhuǎn)的疾病且致死率極高，眾多學(xué)者對(duì)該疾病的治療方式及相關(guān)藥品開展了研究。趙紅舟［18］通過(guò)Sch B 對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺纖維化小鼠模型的治療效果進(jìn)行研究，結(jié)果表明，Sch B 可以提高肺部組織的抗氧化水平并且減少炎癥反應(yīng)，從而減輕肺部纖維化。肖娜等［19］對(duì)百草枯（PQ）中毒致肺纖維化的小鼠模型進(jìn)行五味子的相關(guān)試驗(yàn)研究，通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)得出，五味子提取物通過(guò)降低TGF-β1、IL-6 和IL-17 的表達(dá)從而減輕小鼠模型的炎癥反應(yīng)和肺部纖維化。五味子還可與麻黃、地塞米松共用以治療肺部纖維化［20，21］。利用Sch B 對(duì)SiO2所造成的大鼠肺損傷也有良好的干預(yù)效果，并且Sch B 可抑制因SiO2所誘導(dǎo)的肺纖維化，因此Sch B 對(duì)SiO2致大鼠肺損有很好的保護(hù)效果［22］。此外，Sch B 還可參與治療大鼠矽肺引起的肺部纖維化［23，24］等。

2.2 五味子對(duì)鼠類腎臟損傷的干預(yù)及修復(fù)

通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)研究及臨床試驗(yàn)得知，五味子具有較強(qiáng)的改善腎功、降低腎損、防治腎衰的功能［25］，在鼠類腎臟損傷的干預(yù)及治療效果也較顯著。黃海波等［26］將五味子的蜂花粉提取物作用于CN 誘導(dǎo)腎損的大鼠模型中，并對(duì)腎臟中的超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶等指標(biāo)含量進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明，五味子蜂花粉提取物通過(guò)降低大鼠體內(nèi)應(yīng)激程度，從而提高機(jī)體的抗氧化、抗炎癥反應(yīng)以及抗凋亡細(xì)胞能力，降低CN 誘導(dǎo)造成的腎臟損傷。原麗欣［27］同樣使用CN 誘導(dǎo)腎損的大鼠模型對(duì)Sch B 功能進(jìn)行研究，結(jié)果也表明，Sch B 對(duì)SOD 等抗氧化還原酶活力具有恢復(fù)作用，抑制丙二醛的產(chǎn)生，從而對(duì)CN 導(dǎo)致的大鼠腎臟氧化損傷具拮抗作用。另有研究表明，Sch B 可通過(guò)抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路同時(shí)引起細(xì)胞外基質(zhì)堆積等機(jī)制，從而達(dá)到抑制腎纖維化的作用［28］。此外，五味子提取物對(duì)鼠類腎小球腎炎［29］、糖尿病腎病［30］、腎小球纖維化［31］等腎臟疾病有良好的治療效果。

2.3 五味子對(duì)鼠類肝臟損傷的干預(yù)及修復(fù)

肝臟是主要的代謝場(chǎng)所，同時(shí)也是最大的腺體。通過(guò)現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，五味子可修復(fù)受損肝細(xì)胞，并對(duì)急、慢性肝炎有一定的治療效果［32］。五味子提取物對(duì)鼠類肝損的修復(fù)與治療效果同樣較顯著。王陳萍等［33］對(duì)四氯化碳（CCl4）致使急性肝炎的小鼠進(jìn)行研究，通過(guò)測(cè)定肝組織中的丙二醛（MDA）和SOD 水平，發(fā)現(xiàn)Sch A 和五味子醇甲對(duì)小鼠肝損傷具保護(hù)作用。胡彥武等［34］同樣使用CCl4創(chuàng)建大鼠肝纖維化模型，對(duì)五味子藤莖提取物進(jìn)行研究，結(jié)果表明，五味子藤莖提取物可抑制肝組織TGF-β1 和α-SMA 蛋白的表達(dá)，并降低肝星狀細(xì)胞活化，從而對(duì)CCl4所造成的大鼠肝損傷具有保護(hù)作用。車金營(yíng)等［35］通過(guò)對(duì)對(duì)乙酰氨基酚導(dǎo)致鼠類患急性肝損傷的研究表明，F(xiàn)SP 對(duì)小鼠的急性肝損同樣具有保護(hù)作用，并通過(guò)小鼠肝臟病理學(xué)變化觀察及細(xì)胞凋亡情況觀察，指出FSP 同時(shí)可抑制肝細(xì)胞凋亡。并且五味子與白首烏配合使用，對(duì)長(zhǎng)期飲酒至高血壓的鼠類模型肝臟保護(hù)也有一定功效［36］。

2.4 五味子對(duì)鼠類腦組織損傷的干預(yù)及修復(fù)

許多學(xué)者研究表明，五味子提取物對(duì)鼠類腦組織損傷具有保護(hù)和修復(fù)的作用［37-39］。王夢(mèng)陽(yáng)等［40］用50%乙醇灌胃創(chuàng)建小鼠急性腦損傷模型，通過(guò)模型探究五味子酸性多糖對(duì)受損腦組織的保護(hù)作用，結(jié)果表明，五味子酸性多糖對(duì)急性酒精性腦損傷有保護(hù)和抗氧化作用。Sch B 對(duì)鼠類大腦缺血再灌注損傷也有保護(hù)作用，姜恩平等［41］提出，Sch B 對(duì)控HSPA12B/PI3K/Akt 信號(hào)通路的額調(diào)控作用以及炎癥反應(yīng)的抑制，從而達(dá)到對(duì)鼠類大腦缺血再灌注損傷的保護(hù)。蔡克瑞等［42］通過(guò)五味子有效成分對(duì)D-半乳糖致衰小鼠腦部神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)及修復(fù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)五味子中多種成分具抗氧化功能，同時(shí)可增強(qiáng)抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)，以達(dá)到對(duì)小鼠腦部神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)作用。

3 五味子及提取物對(duì)鼠類行為的影響

3.1 五味子對(duì)鼠類鎮(zhèn)靜催眠的作用

五味子具顯著的安神功效，且副作用小、無(wú)依賴性，此特點(diǎn)相較化學(xué)藥品優(yōu)勢(shì)較大［43］。陳紅旭等［44］研究表明，五味子藤莖木脂素會(huì)提高GABAAα1 蛋白的表達(dá)水平，從而達(dá)到小鼠鎮(zhèn)靜抗焦慮的效果。巨帥等［45］利用酸棗仁和五味子提取物聯(lián)合，對(duì)助眠類藥品巴比妥鈉和戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)研究，結(jié)果表明酸棗仁和五味子提取物有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。王春梅等［46］使用五味子多糖對(duì)小鼠鎮(zhèn)定安眠作用進(jìn)行研究，結(jié)果表明，F(xiàn)SP 會(huì)降低鼠類腦組織中的Glu 含量，因此該物質(zhì)可能具有減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并抑制中樞神經(jīng)的作用。

3.2 五味子對(duì)鼠類抗疲勞的作用

有研究表明，五味子中的有效成分可增加動(dòng)物體內(nèi)的乳酸脫氫酶活性，從而降低動(dòng)物機(jī)體內(nèi)的乳酸堆積，起到一定的消除疲勞的作用［47］。牛佳牧等［48］對(duì)小鼠進(jìn)行五味子酸性多糖給藥，并分高、中、低3 個(gè)給藥組，給藥后對(duì)小鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)耐力測(cè)試，結(jié)果表明，五味子酸性多糖對(duì)小鼠具有抗疲勞作用。敬舒等［49］使用北五味子木質(zhì)素對(duì)D-半乳糖所構(gòu)建的小鼠衰老模型進(jìn)行力竭試驗(yàn)，結(jié)果表明，五味子木質(zhì)素具有很好的抗疲勞作用。王文燕等［50］使用五味子提取液對(duì)小鼠進(jìn)行常壓缺氧和負(fù)重游泳試驗(yàn)，結(jié)果表明，用藥組的小鼠耐缺氧和抗疲勞能力顯著高于對(duì)照組。綜上所述，五味子對(duì)鼠類的抗疲勞作用顯著。

4 小結(jié)

五味子及其提取物作為傳統(tǒng)中藥，對(duì)許多疾病具有良好的療效和較低的毒副作用，同時(shí)通過(guò)其多靶點(diǎn)、多成分、多途徑等諸多特點(diǎn)的協(xié)同作用，使得五味子及其提取物對(duì)鼠類腫瘤疾病治療、外因性器官損傷修復(fù)及抗逆性等方面均有良好的效果，這為今后經(jīng)濟(jì)鼠類的飼養(yǎng)與飼料開發(fā)、鼠類其他病癥的預(yù)防與治療、鼠類行為學(xué)的研究提供了基礎(chǔ)性依據(jù)。但是，五味子及其提取物過(guò)量使用是否會(huì)對(duì)鼠類造成不良影響的機(jī)制，鼠糧研發(fā)如何控制五味子類添加劑的用量，以上結(jié)論是否適用其他經(jīng)濟(jì)類動(dòng)物飼養(yǎng)以及是否適用于人類臨床醫(yī)療等仍需進(jìn)一步研究。