復(fù)方曲肽注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液治療急性腦梗死對(duì)患者神經(jīng)功能及血清VEGF、TXA2、MMP-9 水平的影響

孫濤

周口市中心醫(yī)院，河南 周口 466000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是臨床常見腦血管疾病，發(fā)病對(duì)象多為有基礎(chǔ)病的中老年人，該病進(jìn)展迅速，易錯(cuò)過溶栓最佳時(shí)機(jī)，致殘致死率較高［1］。當(dāng)患者出現(xiàn)ACI 后，缺血、缺氧致腦組織損害，進(jìn)而激活缺血再灌注損傷、氧自由基大量生產(chǎn)，加重腦水腫，導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響日常生活［2］。目前ACI 仍以藥物治療為主，胞磷膽堿鈉注射液是改善腦循環(huán)藥，能降低腦血管阻力，增加腦組織血氧供給，維持缺血缺氧的神經(jīng)組織運(yùn)行，為腦梗死重要輔助藥物［3］。但ACI 發(fā)病、進(jìn)展機(jī)制復(fù)雜，個(gè)體有差異，即使足療程足量給予胞磷膽堿，仍有部分患者神經(jīng)功能恢復(fù)欠佳。復(fù)方曲肽注射液中有曲克蘆丁、神經(jīng)節(jié)苷脂等多種物質(zhì)，其在阻滯血小板聚集、抑制血栓形成、調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝，改善腦細(xì)胞缺氧狀態(tài)、保護(hù)腦組織等方面的效果已取得臨床廣泛認(rèn)可［4］。本研究選取106 例ACI 患者進(jìn)行復(fù)方曲肽注射液與胞磷膽堿鈉注射液聯(lián)合治療，旨在分析兩藥聯(lián)合的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依隨機(jī)數(shù)字表法將周口市中心醫(yī)院2020 年7 月至2023 年1 月收治的106 例ACI 患者分為參照組（53例）、研究組（53 例）。本研究通過了周口市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。參照組女23 例，男30 例，年齡范圍41～79，年齡（59.49±6.01）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（15.95±2.56）h，時(shí)間范圍7～24 h；梗死部位：小腦12 例，腦葉8 例，腦干5 例，基底區(qū)28 例；合并基礎(chǔ)?。焊哐獕?0例，冠心病12例，糖尿病8例。研究組女25 例，男28 例，年齡范圍40～78，年齡（60.56±5.62）歲；發(fā)病至入院時(shí)間（15.24±2.35）h，時(shí)間范圍8～22 h；梗死部位：小腦13 例，腦葉8 例，腦干6 例，基底區(qū)26 例；合并基礎(chǔ)病：高血壓22 例，冠心病13 例，糖尿病10 例。且兩組資料（合并基礎(chǔ)病、梗死部位、年齡、性別）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：患者或其近親屬知情本研究并簽同意書；符合ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，經(jīng)腦CT、核磁共振成像（MRI）檢查確診；首次發(fā)病，并在72 h內(nèi)入院；臨床資料真實(shí)完整，入院時(shí)已過溶栓時(shí)間窗；近期未接受抗血小板、抗凝治療；無精神疾病，依從性高，能堅(jiān)持治療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究受試藥物過敏者；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表［6］（NIHSS）評(píng)分＞15 分者；伴有腦外傷、占位性病變等其他腦損傷者；不明原因腦梗死者；近3 個(gè)月有外科手術(shù)或創(chuàng)傷史者；妊娠及哺乳期婦女；合并心肝腎疾病者；合并嚴(yán)重感染性及免疫性疾病者；凝血功能障礙者。

1.3 方法

兩組依病情給予維持水電解質(zhì)平衡、降顱內(nèi)壓、降血壓、抗感染、降糖等常規(guī)治療，給予阿司匹林腸溶片［7］150～300 mg/d，急性期過后改為預(yù)防劑量50～300 mg/d，并戒煙戒酒，調(diào)整不良飲食及生活方式。

1.3.1 參照組 給予胞磷膽堿鈉注射液（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H19993918，規(guī)格：2 mL∶0.25 g）0.5 g+5%葡萄糖注射液500 mL，靜滴，1 次/天。

1.3.2 研究組 在參照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方曲肽注射液（吉林步長制藥，國藥準(zhǔn)字H22026579，規(guī)格：2 mL∶80 mg）治療，取其10 mL+0.9% NaCl 注射液250 mL 在30 min 內(nèi)靜滴，1 次/天。

兩組均治療10 d。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

臨床治愈：治療后經(jīng)腦CT、MRI 檢查結(jié)果顯示腦組織損傷基本恢復(fù)，臨床癥狀、體征恢復(fù)正常，NIHSS 評(píng)分下降＞90%；顯著改善：治療后經(jīng)腦CT、MRI 檢查結(jié)果、臨床癥狀、體征顯著改善，90%≥NIHSS 評(píng)分下降≥45%；改善：治療后經(jīng)顱腦CT、MRI 檢查結(jié)果、臨床癥狀、體征有所改善，18%≤NIHSS 評(píng)分下降＜45%；無效：治療后經(jīng)顱腦CT、MRI 檢查結(jié)果、臨床癥狀及體征無改善，NIHSS 評(píng)分下降＜18%?？傆行?1-無效率。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 神經(jīng)功能、生活能力 于治療前后用NIHSS評(píng)價(jià)兩組神經(jīng)功能缺損狀況，包含15 個(gè)項(xiàng)目，總分為0～42 分，分值越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；用改良Rankin 量表［8］（mRS）評(píng)價(jià)兩組生活能力，包含7 級(jí)，共0～6 分，分值越高提示生活能力越差。

1.5.2 炎癥因子水平 于治療前后采集兩組晨起空腹肘靜脈血5 mL，以半徑為8 cm，3 500 r/min 速度離心10 min，得血清，置于-80 ℃冰箱。以免疫比濁法測定超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）；以酶聯(lián)免疫吸附法測定白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-18；以雙抗夾心法檢測單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）。

1.5.3 微循環(huán)指標(biāo) 取上述兩組血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血栓素A2（TXA2）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。

1.5.4 酪氨酸蛋白激酶2（JAK2）/轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路蛋白水平 以免疫印跡法檢測JAK2、STAT3 及磷酸化JAK2、STAT3（P-JAK2、P-STAT3）表達(dá)水平。取腦脊液用SP 法免疫組織染色，陽性細(xì)胞顯示棕色，高倍鏡下對(duì)每個(gè)切片進(jìn)行陽性計(jì)數(shù)，由兩資深醫(yī)生雙盲隨機(jī)選5 個(gè)視野進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算每100 個(gè)細(xì)胞中陽性個(gè)數(shù)占比。

1.5.5 不良反應(yīng) 于治療期間密切觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組總有效率為92.45%，高于參照組的77.36%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 神經(jīng)功能、生活能力

治療后研究組NIHSS、mRS 評(píng)分均低于參照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組NIHSS、mRS評(píng)分比較（）分

表2 治療前后兩組NIHSS、mRS評(píng)分比較（）分

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 炎癥因子

與參照組相比，治療后研究組hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 降低幅度較明顯（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組炎癥因子比較（）

表3 治療前后兩組炎癥因子比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 微循環(huán)指標(biāo)

治療后研究組VEGF 高于參照組，TXA2、MMP-9 低于參照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前后兩組微循環(huán)指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 JAK2/STAT3 信號(hào)通路蛋白水平

治療后研究組JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3均低于參照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療前后兩組JAK2/STAT3信號(hào)通路蛋白水平比較（）%

表5 治療前后兩組JAK2/STAT3信號(hào)通路蛋白水平比較（）%

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.6 不良反應(yīng)

研究組出現(xiàn)發(fā)熱1 例，頭暈1 例，倦怠1 例；參照組出現(xiàn)發(fā)熱1 例，倦怠1 例。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈、倦怠等癥狀，通過調(diào)整滴速可自行緩解，均未停藥，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

人口老齡化、生活節(jié)奏加快及不良生活習(xí)慣的影響導(dǎo)致ACI 患病率呈升高趨勢。ACI 治療難度較大，且預(yù)后不佳，現(xiàn)已是全球公共衛(wèi)生問題。因此，如何提高療效及改善預(yù)后為臨床研究要點(diǎn)。

本研究中，采取復(fù)方曲肽注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液治療總有效率92.45%高于參照組77.36%，NIHSS、mRS 評(píng)分均低于參照組，提示兩藥聯(lián)合治療ACI 療效顯著，能改善神經(jīng)功能，提高生活能力。原因在于胞磷膽堿鈉注射液能激活腦代謝，通過加速合成卵磷脂，減少外周血脂，提升腦組織血流循環(huán)，還能修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞膜，減少腦組織中游離脂肪酸堆積，降低腦血管阻力，增腦血流灌注量［9］。在此基礎(chǔ)上加用復(fù)方曲肽注射液，具有抗血小板作用，可促進(jìn)血管擴(kuò)張，減少神經(jīng)毒素及缺血性神經(jīng)細(xì)胞損傷；神經(jīng)節(jié)苷脂可激發(fā)損傷神經(jīng)再生、修復(fù)，并能減輕腦血管水腫，改善腦代謝，進(jìn)而降低顱內(nèi)壓。且研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方曲肽注射液在促進(jìn)腦損傷恢復(fù)中具有較好效果［10］。二者通過不同途徑共同增加血管通透性，維持血-腦脊液屏障正常運(yùn)行，改善腦內(nèi)供血、供氧，穩(wěn)定腦組織內(nèi)環(huán)境，并協(xié)同增強(qiáng)神經(jīng)元保護(hù)作用。

MCP-1 為誘炎因子，激發(fā)大量巨噬細(xì)胞集中在腦梗死部位，加重疾病癥狀。hs-CRP 可加重炎癥反應(yīng)，促使血管內(nèi)膜受損。IL-1β、IL-18 能誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。ACI 缺血后再灌注損傷過程中，hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 等炎癥因子大量生成，加重腦神經(jīng)組織損害，造成惡性循環(huán)［11-12］。而多種炎癥因子表達(dá)需通過JAK2/STAT3 信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)來產(chǎn)生作用［13］。JAK2、STAT3 及P-JAK2、p-STAT3 為JAK2/STAT3 信號(hào)通路信號(hào)分子，可調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等過程［14］。有研究小鼠實(shí)驗(yàn)［15］發(fā)現(xiàn)，腦組織受缺氧缺血、炎癥損傷等刺激，可致腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)新生失衡，進(jìn)而激活JAK2/STAT3 信號(hào)通路過度表達(dá)。本研究中，在胞磷膽堿鈉注射液基礎(chǔ)上加用復(fù)方曲肽注射液治療后hs-CRP、MCP-1、IL-1β、IL-18 及JAK2、P-JAK2、STAT3、P-STAT3 均降低明顯，表明聯(lián)合用藥能調(diào)節(jié)JAK2/STAT3 信號(hào)通路，減少炎癥反應(yīng)發(fā)生，形成良性循環(huán)，改善惡性神經(jīng)組織損傷。其原因在于兩藥聯(lián)用可協(xié)同增效，減少自由基釋放，達(dá)到抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用，從而改善腦組織血氧供給，糾正組織正常生理活動(dòng)。

在ACI 進(jìn)展過程中微循環(huán)障礙起重要作用，其中MMP-9 可溶解細(xì)胞外基質(zhì)成分，引發(fā)微循環(huán)損傷；VEGF 為糖蛋白類細(xì)胞生長因子，能介導(dǎo)腦微循環(huán)重塑，促進(jìn)腦損傷修復(fù)［16］。劉趙東等［17］研究表明TXA2 水平變化與ACI 病情進(jìn)展呈正相關(guān)。TXA2 作為血管收縮劑，可加劇血小板聚集、血管收縮，引發(fā)微血栓。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組VEGF 高于參照組，TXA2、MMP-9 低于參照組，表示復(fù)方曲肽注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液治療ACI 能改善腦組織微循環(huán)障礙，減少腦損傷，利于病情轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，復(fù)方曲肽注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉注射液治療ACI 能提高療效，減輕炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)，減輕腦神經(jīng)組織損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高生活能力，且用藥方案較安全。