白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療治療晚期子宮頸癌的臨床效果*

林佳 王丹丹 林慶純 陳斌 莊梅生

子宮頸癌早期無明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)異常陰道流血、接觸性出血等。子宮頸癌的治療根據(jù)疾病類型及分期存在一定差異，對于中晚期子宮頸癌患者而言，盡管醫(yī)療設(shè)備不斷改進(jìn)，患者的5 年生存率仍無根本提高，且復(fù)發(fā)患者生存率更低，NCCN 等指南指出，為消除中晚期子宮頸癌的微轉(zhuǎn)移灶，可采用放療結(jié)合化療的治療方案[1]。在化療藥物的選擇方面以鉑類藥物及紫杉類藥物為主，臨床常用紫杉類藥物為溶劑型紫杉醇，主要存在問題為增溶劑具有較大心臟毒性，且可引起腹瀉、休克等情況，影響患者生活質(zhì)量。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，目前出現(xiàn)的白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種以人體白蛋白為載體的化療藥物，其進(jìn)入人體后因白蛋白載體的作用，吸收更快且利用率更高，同時毒副作用較傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇更少，已在食管癌、肺癌等腫瘤中開展了相關(guān)研究[2]，關(guān)于其在晚期子宮頸癌放療患者中的應(yīng)用相關(guān)報道較少，缺乏足量文獻(xiàn)加以證實(shí)。本研究中采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑及同步放療治療晚期子宮頸癌，取得滿意效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇揭陽市人民醫(yī)院2020 年9 月—2022 年9 月收治的100 例晚期子宮頸癌患者作為研究對象，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（international federation of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）制訂的關(guān)于子宮頸癌的分期標(biāo)準(zhǔn)[3]，分期為Ⅱb～Ⅳ期；②病理檢查結(jié)果顯示分型為鱗癌；③年齡在75 歲以下；④一般情況良好，卡式功能狀態(tài)評分（Karnofsky performance score，KPS）在70 分以上；⑤為首次確診腫瘤疾病；⑥確診時未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑦預(yù)計生存時間在3 個月以上；⑧存在可測量病灶。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；②合并自身免疫性疾??；③合并感染性疾病如乙肝、艾滋病等；④存在精神障礙及過敏史；⑤合并化療及放療禁忌證；⑥腫瘤進(jìn)展速度極快，病情惡化嚴(yán)重。將100 例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（50 例）和對照組（50 例）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均采用同步放化療進(jìn)行治療，放療方案：采用盆腔容積調(diào)強(qiáng)治療（VAMT）+三維后裝治療，儀器為美國Varian 公司（Trilogy 及clinac-Ⅸ）醫(yī)用直線加速器，HM-HDR 型后裝治療機(jī)（GammaMedplusTMiX）、模擬定位機(jī)。應(yīng)用6MV-X 盆腔放療，亞臨床病灶靶區(qū)包括子宮、子宮頸陰道原發(fā)病灶，還包括相應(yīng)淋巴引流區(qū)（腹主動脈旁、髂總、髂內(nèi)外、骶前、閉孔、腹股溝等淋巴引流區(qū)），劑量4 500～5 000 cGy/25 F，5 d/周。PTV 在亞臨床病灶靶區(qū)外擴(kuò)6 mm。轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫瘤大體靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）-nd 劑量為6 000～7 000 cGy/25～30 F，計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）-nd 為GTV-nd 外擴(kuò)5 mm。放療危及器官（organ at risk，OAR）劑量為：直腸V50≤50 Gy；膀胱V50≤50%；股骨頭V50≤5%，小腸V5≤50 Gy，Dmax≤52 Gy，結(jié)腸V10≤50 Gy，Dmax≤55 Gy。物理室完成計劃后，經(jīng)物理師醫(yī)師校位驗(yàn)證無誤后方可執(zhí)行。腔內(nèi)后裝治療采用192Ir 作為放射源進(jìn)行腔內(nèi)近距離照射，放射劑量為600 cGy/次，累計劑量為3 000 cGy，共5 次，于完成外照射后1 周內(nèi)實(shí)施。

對照組患者采用溶劑型紫杉醇（生產(chǎn)廠家：海南海藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980170，規(guī)格：5 mL∶30 mg）聯(lián)合順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）進(jìn)行化療，化療開始時間為放療開始時間，溶劑型紫杉醇劑量60 mg/m2，順鉑劑量30 mg/m2，每周靜脈滴注1 次，3 周為1 個療程，然后停藥1 周，連續(xù)化療3 個療程。

觀察組患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg/支）聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療，化療開始時間同對照組，白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量135 mg/m2，順鉑用法同對照組，每周靜脈滴注1 次，3 周為1 個療程，然后停藥1 周，連續(xù)化療3 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）兩組患者治療結(jié)束后，比較臨床效果。在開始和結(jié)束治療時，記錄患者最大的腫瘤長徑和寬徑。治療后第二天，按照實(shí)體瘤的評價標(biāo)準(zhǔn)，判斷患者的臨床效果（如果有多個腫瘤，以最大為準(zhǔn)），分為以下四種情況：如果治療后腫瘤完全消失，評估為完全緩解；如果腫瘤的長徑和寬徑乘積降低了50%以上，并且沒有新的病灶出現(xiàn)，評估為部分緩解；如果腫瘤的長徑和寬徑乘積變化幅度不超過25%，評估為疾病穩(wěn)定；如果腫瘤的長徑和寬徑乘積比原來增加了25%以上，評估為疾病進(jìn)展[4]?？陀^緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（客觀緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）使用美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)評估兩組毒副反應(yīng)[5]，其中，血液指標(biāo)以治療期間最低值為準(zhǔn)；肝功能和腎功能指標(biāo)以超出正常范圍（最高值）為異常。（3）檢測兩組治療前后血液腫瘤標(biāo)志物水平，在開始治療前1 d 和結(jié)束治療后第二天早上，患者空腹?fàn)顟B(tài)，抽取外周靜脈血5 mL，使用美國貝克曼公司生產(chǎn)的低速離心機(jī)（離心速率3 000 r/min，離心半徑10 cm）離心10 min 后取上清液保存于-80 ℃冰箱待測，使用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma-associated antigen，SCC-ag）表達(dá)水平，試劑盒購自廈門市波生生物技術(shù)有限公司，由專人嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行操作。（4）比較兩組治療前后生活質(zhì)量，在治療前1 d 及治療完成后次日由專人使用健康調(diào)查簡表中文版（SF-36）評估患者生活質(zhì)量[6]，該量表包含8 個維度，各維度總分100 分，分?jǐn)?shù)與患者生活質(zhì)量成正比。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計量資料以（±s）表示，組間行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)行配對t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組患者年齡49～72 歲，平均（63.85±5.73）歲；疾病分期：Ⅱb 期16 例，Ⅲ期21 例，Ⅳ期13 例；體重指數(shù)18.69～27.72 kg/m2，平均（23.52±2.66）kg/m2。觀察組患者年齡48～73 歲，平均（63.79±5.96）歲；疾病分期：Ⅱb 期17 例，Ⅲ期22 例，Ⅳ期11 例；體重指數(shù)18.64～27.96 kg/m2，平均（23.72±2.62）kg/m2。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

治療后觀察組客觀緩解率及疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組腹瀉發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），除腹瀉外兩組其余毒副反應(yīng)發(fā)生情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組治療前血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的CA125及SCC-ag 表達(dá)水平均較治療前降低，且觀察組的CA125 及SCC-ag 表達(dá)水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別CA125（U/mL）SCC-ag（ng/mL）治療前治療后治療前治療后對照組（n=50）238.56±22.58 64.55±11.52*2.75±0.521.89±0.33*觀察組（n=50）241.52±19.6937.79±9.52*2.77±0.391.58±0.21*t 值0.69912.6620.2185.604 P 值0.487 0.0000.8280.000

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

兩組治療前生活質(zhì)量各維度評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的生活質(zhì)量各維度評分均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

表4 兩組生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別生理功能社會功能生理職能軀體功能治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=50） 56.62±8.7769.79±8.33*54.63±8.8770.31±7.64*59.89±8.5267.79±9.31*58.86±8.2271.33±6.52*觀察組（n=50） 56.52±8.9577.52±8.83*53.41±8.8977.24±9.96*58.55±8.5282.79±8.63*58.99±8.6878.84±7.77*t 值0.0564.5030.6873.9040.7868.3550.0775.235 P 值0.9550.0000.4940.0000.4340.0000.9390.000組別精力情感功能精神健康一般狀況治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組（n=50） 58.76±8.3368.76±8.72*58.38±8.0468.25±7.68*59.17±8.6867.47±9.26*56.77±8.2472.65±7.68*觀察組（n=50） 58.63±8.6781.94±7.65*57.66±8.5280.77±7.24*58.42±8.5978.89±7.41*55.83±7.6777.79±8.39*t 值0.0778.0340.4358.3880.4346.8090.5093.195 P 值0.9390.0000.6650.0000.6550.0000.5560.002

3 討論

子宮頸癌發(fā)病率居于我國女性惡性腫瘤第2 位，主要發(fā)生于40～60 歲，且有逐漸年輕化的趨勢[7]。早期子宮頸癌無典型癥狀，多依靠篩查確診，由于保健意識水平不高，很多患者在確診時已經(jīng)處于晚期，錯過了最佳手術(shù)時機(jī)，預(yù)后不樂觀。目前臨床上晚期子宮頸癌主要使用鉑類和紫杉醇類藥物進(jìn)行化療，目的是減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和提高疾病控制率[8]。順鉑是一種常用的鉑類藥物，它屬于細(xì)胞周期藥物，在人體內(nèi)能與細(xì)胞DNA 形成順鉑-DNA，干擾細(xì)胞的分裂，達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展的目的[9]。紫杉醇提取自紫杉樹，其為常見抗癌藥物，可使腫瘤細(xì)胞微管穩(wěn)定性增加，進(jìn)而抑制有絲分裂，達(dá)到抗腫瘤效果。有研究表明，紫杉醇還能激活機(jī)體中的腫瘤壞死因子-α 基因，提高腫瘤壞死因子-α 表達(dá)水平，進(jìn)而從分子層面發(fā)揮不同的抗腫瘤效應(yīng)[10-11]。

但因紫杉醇水溶性較差，其結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，臨床上應(yīng)用時，需要使用特殊溶劑進(jìn)行溶解，且在用藥前需進(jìn)行預(yù)處理，具有較大的毒性，增溶劑在進(jìn)入人體后可包裹藥物，影響藥物的吸收，其次增溶劑可引起神經(jīng)元腫脹及脫髓鞘反應(yīng)，引起骨髓抑制、腹瀉等多種毒副反應(yīng)[12-13]。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，將白蛋白與紫杉醇結(jié)合形成白蛋白結(jié)合型紫杉醇成功問世，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在人體中吸收更好，且由于未使用增溶劑，在毒副作用方面較傳統(tǒng)紫杉醇更少。顏芳等[14]采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療食管癌，結(jié)果顯示觀察組疾病控制率更高，且毒副反應(yīng)發(fā)生例數(shù)更少。黃萬中等[15]研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇能夠進(jìn)一步調(diào)節(jié)胃癌患者的腫瘤標(biāo)志物，在改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后方面具有積極意義。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后疾病控制率及客觀緩解率均高于對照組，觀察組腹瀉發(fā)生率低于對照組，治療后觀察組的CA125 及SCC-ag 表達(dá)水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明白蛋白結(jié)合型紫杉醇比溶劑型紫杉醇更適合治療晚期子宮頸癌，效果更好，副作用更少，能夠進(jìn)一步降低腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因如下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇是用人血清白蛋白作為載體，通過高壓均質(zhì)技術(shù)把紫杉醇和白蛋白做成紫杉醇結(jié)合白蛋白納米顆粒；藥物進(jìn)入人體后很快崩解成體積更小的白蛋白-紫杉醇復(fù)合物，后者能和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的gp60 白蛋白受體結(jié)合，和窖蛋白相互作用后通過細(xì)胞的胞吞，把藥物送到腫瘤細(xì)胞間質(zhì)[16-17]。相關(guān)研究證實(shí)，機(jī)體中的腫瘤細(xì)胞能夠分泌SPARC 蛋白，其能轉(zhuǎn)運(yùn)白蛋白-紫杉醇復(fù)合物，進(jìn)而提高腫瘤組織的藥物濃度[18]。相關(guān)研究證實(shí)，在腫瘤新生的血管組織中，其內(nèi)皮細(xì)胞能夠分泌高水平的SPARC蛋白，同時gp60 受體呈高水平表達(dá)，通過此種機(jī)制可減輕藥物對正常組織的損傷，且提高藥物作用濃度[19-20]。故本研究中觀察組治療效果更好，且腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平更低，同時觀察組毒副反應(yīng)中腹瀉比例低于對照組，雖觀察組血小板減少、血紅蛋白降低、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少等比例均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，分析后認(rèn)為可能與樣本量選擇過小且為單中心研究有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后的生活質(zhì)量各維度評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇能夠進(jìn)一步提升晚期子宮頸癌患者的生活質(zhì)量，與其增效、減毒的作用關(guān)系密切。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放療治療晚期子宮頸癌較使用傳統(tǒng)紫杉醇而言，效果更好，可進(jìn)一步降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，降低毒副反應(yīng)中腹瀉的比例，同時提高患者生活質(zhì)量。