首個(gè)獲批治療新冠病毒感染的單克隆抗體

2022年12月21日，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)托珠單抗（雅美羅?，Tocilizumab）靜脈注射液用于治療新冠病毒感染的成人住院患者—患者需滿足正在接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，并需要補(bǔ)充氧氣、無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣或體外膜氧合（ECMO）等條件[2至18歲以下的住院患者未獲得FDA批準(zhǔn)，但被授予緊急使用權(quán)（EUA）]。

那么，托珠單抗究竟是怎樣的一種藥呢？為什么有那么嚴(yán)格的使用要求呢？今天，通過幾個(gè)問題，我們一起來認(rèn)識(shí)一下這種藥。

問題一：托珠單抗是什么藥？

托珠單抗是通過DNA重組技術(shù)得到的一種人源化的單克隆抗體，通過特異性地與白介素6（IL-6）受體結(jié)合，抑制IL-6與受體的結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用。

對(duì)于“IL-6”，大家可能比較陌生—簡(jiǎn)單來說，它與軀體感染和組織損傷有密切的關(guān)系。IL-6是人體內(nèi)一種重要的促炎細(xì)胞因子，在軀體感染或組織損傷過程中釋放，作為宿主防御策略的一部分，以清除感染細(xì)胞或受損組織，促進(jìn)先天和獲得性免疫反應(yīng)—如果僅就此來看，IL-6無疑是人體面對(duì)并戰(zhàn)勝“入侵”的功臣。但是，過度產(chǎn)生的IL-6卻可導(dǎo)致慢性炎癥疾病的發(fā)展（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）以及“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，如CAR-T治療的副作用、新冠病毒感染重癥患者的“免疫風(fēng)暴”等。

越來越多的證據(jù)表明，抑制IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是治療各種炎癥性疾病的一種策略—而托珠單抗可以阻斷IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，所以是治療自身免疫疾病的重要藥物。

問題二：托珠單抗有哪些臨床應(yīng)用？

其實(shí)，托珠單抗并非新藥，該藥之前就有多個(gè)適應(yīng)證，并已在臨床應(yīng)用良久。主要獲批的適應(yīng)證包括（以時(shí)間為序）：2008年、2009年和2010年，托珠單抗先后在日本、歐洲和美國獲批用于對(duì)抗風(fēng)濕藥物治療應(yīng)答不足的中到重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的成年患者（2013年，以此適應(yīng)證在國內(nèi)首次獲批上市）；2011年，F(xiàn)DA及歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)托珠單抗用于此前經(jīng)非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答不足的2歲或2歲以上兒童的活動(dòng)性全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJIA）（2016年，國內(nèi)獲批）；2017年， FDA擴(kuò)展批準(zhǔn)托珠單抗皮下注射劑 （Actemra） 用于治療巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA）成年患者（目前，國內(nèi)尚未獲批）；2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)托珠單抗可用于2歲以上因接受嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）導(dǎo)致的重癥細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的治療（2020年，國內(nèi)獲批）。此外，該藥獲批的適應(yīng)證還有多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（pJIA）、Castleman病、大動(dòng)脈炎等。

此次獲批的針對(duì)新冠病毒感染的適應(yīng)證，是托珠單抗被FDA批準(zhǔn)的第7個(gè)適應(yīng)證。在中國，托珠單抗也被納入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》和《新型冠狀病毒感染重癥病例診療方案（試行第四版）》，對(duì)于重癥病例且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平明顯升高者可試用。

問題三：為什么托珠單抗可用于新冠病毒感染重癥及救治？

目前，關(guān)于新冠病毒感染誘導(dǎo)的“免疫風(fēng)暴”和肺損傷的機(jī)制并不完全清楚，一般認(rèn)為是機(jī)體免疫系統(tǒng)受到感染或創(chuàng)傷應(yīng)激作用下釋放大量的細(xì)胞因子—即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”—引起的免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致。

“細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）”也被稱為“免疫風(fēng)暴”或細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine syndrome，CRS），是一種因免疫細(xì)胞被激活同時(shí)釋放大量細(xì)胞因子而引發(fā)的嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)綜合征，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱和多器官功能障礙等為特征。輕癥通常包括發(fā)熱、疲勞、皮疹和關(guān)節(jié)痛等；嚴(yán)重時(shí)，患者可能出現(xiàn)高熱、C反應(yīng)蛋白（CRP）升高、凝血參數(shù)異常、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）以及多個(gè)器官受損。而血清IL-1、IL-6、IL-18、INF-γ和TNF-α水平升高是“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的典型特征—其中，IL-6水平升高是細(xì)胞因子風(fēng)暴的一個(gè)標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染危重癥患者的血清促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α等水平均會(huì)升高，具有與“細(xì)胞因子風(fēng)暴”相似的模式，導(dǎo)致血管通透性、DIC和呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。2019年，在疫情暴發(fā)初期，武漢團(tuán)隊(duì)最早發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平與新冠病毒感染嚴(yán)重程度相關(guān)：危重患者表現(xiàn)出肺炎樣癥狀，同時(shí)血清IL-6水平極高。

IL-6主要通過與膜結(jié)合型的或循環(huán)中的可溶性受體和糖蛋白結(jié)合來激活信號(hào)通路。而最新研究顯示，通過抑制IL-6信號(hào)通路來預(yù)防血管內(nèi)皮損傷，對(duì)于預(yù)防以“級(jí)聯(lián)”凝血激活和微血管血栓形成為特征的新冠病毒感染至關(guān)重要。

問題四：托珠單抗的療效及安全性如何？

1.托珠單抗的療效

2021年6月26日，F(xiàn)DA簽發(fā)了托珠單抗的EUA用于新冠病毒感染的治療。支持EUA的數(shù)據(jù)基于4個(gè)臨床試驗(yàn)（共5500多例住院患者）：1項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽試驗(yàn)（RECOVERY）和3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（EMPACTA、COVACTA和REMDACTA）。上述試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：托珠單抗可以改善接受糖皮質(zhì)激素并且需要補(bǔ)充氧或呼吸支持的患者的預(yù)后。

其中，樣本量最大的RECOVERY試驗(yàn)是在全身炎癥和高CRP水平且需要氧氣支持的危重成人患者（4116例）中進(jìn)行的，托珠單抗治療降低了病情發(fā)展到需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的生存率；在常規(guī)護(hù)理之外接受托珠單抗治療的2022例重癥患者出院的中位時(shí)間為19天，而單獨(dú)接受常規(guī)護(hù)理的2094例患者則超過了28天。在EMPACTA試驗(yàn)中，389例患者隨機(jī)接受托珠單抗治療（249例）或安慰劑治療（128例）—到第28天時(shí)，接受托珠單抗的患者病重及死亡率為12.0%，而接受安慰劑治療的患者為19.3%。

2.托珠單抗的安全性

在COVACTA和REMDACTA試驗(yàn)中，各治療組之間的臨床狀態(tài)沒有顯著差異，但有助于評(píng)估托珠單抗的安全性—試驗(yàn)中觀察到的托珠單抗的常見不良反應(yīng)包括焦慮、失眠、高血壓以及便秘、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。

需要注意的是：感染活動(dòng)期（包括局部感染）患者不能使用托珠單抗。另外，有以下情況的患者，使用前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格排查：①有慢性或復(fù)發(fā)性感染者；②暴露于結(jié)核病者；③有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史者；④居住在或到地方性結(jié)核病或地方性真菌病地區(qū)旅行者；⑤患有可使其易感的基礎(chǔ)病者。對(duì)于已在使用的患者，如果發(fā)現(xiàn)自己有疑似感染的癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系，以免發(fā)生更嚴(yán)重的感染；中度或重度腎功能損傷患者需謹(jǐn)慎選用。在治療期間，如發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重超敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止并永久終止托珠單抗治療。

隨著變異毒株的不斷出現(xiàn)，我們與新冠病毒的博弈仍在繼續(xù)，而托珠單抗為重癥患者及醫(yī)護(hù)人員提供了新的選擇。2023年1月16日和18日，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，兩款國產(chǎn)托珠單抗注射液的生物類似藥分別在我國上市，據(jù)報(bào)道，這也是目前全球僅有的兩個(gè)托珠單抗注射液生物類似藥。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。