避免雪上加霜：當(dāng)心乳腺癌藥物治療中的藥物相互作用

孫亞紅

在所有女性惡性腫瘤中，乳腺癌的發(fā)病率一直位列首位，且發(fā)病率還在逐年上升—由此產(chǎn)生的一系列問(wèn)題（包括治療前和治療后）給女性以及她們的家庭造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力。令人稍感欣慰的是，通過(guò)綜合治療，目前乳腺癌已成為療效最佳的實(shí)體腫瘤之一。

而在乳腺癌的綜合治療中，藥物治療居于重要地位。鑒于藥物的特殊性質(zhì)（如吸收、代謝），為最大化發(fā)揮藥物治療的效果，減少不良反應(yīng)，我們?cè)谌?duì)付“腫瘤君”的同時(shí)，也要當(dāng)心其他藥物“射出的暗箭”，避免雪上加霜。在藥物治療過(guò)程中，乳腺癌治療藥物常會(huì)與其他藥物發(fā)生相互作用，這些相互作用可能減弱藥物的治療效果，也可能增強(qiáng)藥物的毒副作用。

所以，為幫助患者提高警惕，避免藥物相互作用導(dǎo)致的額外傷害，同時(shí)讓醫(yī)務(wù)人員知曉臨床上最可能遇到的問(wèn)題，我們匯總了乳腺癌治療藥物的特性，供大家參考。

一、傳統(tǒng)化療藥物

很多傳統(tǒng)化療藥物都是注射劑，如多西他賽、紫杉醇、表阿霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、氟尿嘧啶等。對(duì)于這些藥物，在醫(yī)院注射的時(shí)候，醫(yī)生或藥師都能夠給予恰當(dāng)?shù)闹笇?dǎo)，一般不會(huì)發(fā)生有害的藥物相互作用—但是，若你同時(shí)還在口服華法林，仍然要注意，因?yàn)榧魉麨I、氟尿嘧啶以及口服的卡培他濱會(huì)和華法林“打架”。

所以，如果你正在服用華法林，不管是因?yàn)榉款?，還是因?yàn)榉嗡ㄈ⑾轮o脈血栓，當(dāng)接受氟尿嘧啶、吉西他濱或者卡培他濱治療時(shí)，一定要告知醫(yī)生。因?yàn)檫@些藥物能夠顯著減慢華法林在體內(nèi)的代謝消除，增強(qiáng)華法林的抗凝活性，可能引起大出血。

總之，小心為妙，不能讓不幸的患者流淚再流血??！

二、內(nèi)分泌治療藥物

常見(jiàn)的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物包括：①芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦）；②選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬和托瑞米芬）；③選擇性雌激素受體下調(diào)劑（氟維司群）。

1.阿那曲唑

阿那曲唑具有拮抗體內(nèi)雌激素的作用，所以不能與雌激素或含雌激素的口服避孕藥合用，否則會(huì)影響療效。另外，阿那曲唑也不能與他莫昔芬合用，合用可能導(dǎo)致阿那曲唑的藥效降低。

2.來(lái)曲唑

來(lái)曲唑主要經(jīng)過(guò)肝臟CYP3A4酶代謝，所以，凡是可以影響CYP3A4酶活性的藥物都會(huì)與來(lái)曲唑發(fā)生相互作用。

比如，某些抗真菌藥物（如伊曲康唑、伏立康唑）、某些抗菌藥物（如克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋的藥物（如奈瑪特韋片/利托那韋片）對(duì)CYP3A4酶具有強(qiáng)抑制作用，導(dǎo)致來(lái)曲唑的血藥濃度顯著升高，均應(yīng)謹(jǐn)慎合用。

又如，某些抗癲癇藥物（如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥）、利福平（抗結(jié)核藥物）、路優(yōu)泰（圣約翰草提取物；抗抑郁藥物）可以誘導(dǎo)和增強(qiáng)CYP3A4酶活性，進(jìn)而加快來(lái)曲唑的代謝消除，導(dǎo)致療效降低，應(yīng)盡量避免合用。

此外，和阿那曲唑一樣，來(lái)曲唑也不能與他莫昔芬合用，合用不僅導(dǎo)致藥效降低，且會(huì)增加不良反應(yīng)。

3.依西美坦

依西美坦對(duì)雌激素具有抑制作用，所以不能與雌激素或含雌激素的口服避孕藥合用；也不能與他莫昔芬合用，否則會(huì)影響療效。

另外，利福平、抗癲癇藥物（如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）、路優(yōu)泰等可以誘導(dǎo)和增強(qiáng)CYP3A4酶的活性，加快依西美坦的代謝消除，導(dǎo)致療效降低，應(yīng)盡量避免合用—必須合用時(shí)，需在醫(yī)生的指導(dǎo)下補(bǔ)償性地增加依西美坦的口服劑量。

4.他莫昔芬

他莫昔芬對(duì)雌激素具有拮抗作用，所以不能與雌激素或含雌激素的口服避孕藥合用，否則會(huì)影響藥效。他莫昔芬可顯著增強(qiáng)華法林的抗凝活性，所以謹(jǐn)慎合用—必須合用時(shí)，需要監(jiān)測(cè)INR值，并調(diào)整華法林劑量。他莫昔芬也不宜與阿那曲唑合用治療乳腺癌，合用非但不能增強(qiáng)療效，反而會(huì)增加毒副作用。

另外，他莫昔芬在體內(nèi)經(jīng)CYP3A4酶和CYP2D6酶兩步代謝后，可轉(zhuǎn)變?yōu)樗幚砘钚詮?qiáng)100倍的吲哚昔芬（endoxifen）—因此，CYP2D6酶的抑制劑[如抗抑郁藥（帕羅西汀、氟西汀、安非他酮）、奎尼丁、西那卡塞]能夠減少吲哚昔芬的生成，可能影響療效，這些藥物應(yīng)避免與他莫昔芬合用。所以，對(duì)于因受乳腺癌折磨而出現(xiàn)焦慮或抑郁的患者，如果正在接受他莫昔芬治療，避免使用上述抗抑郁藥物，可以選擇舍曲林、西酞普蘭等。

5.托瑞米芬

研究顯示，托瑞米芬可顯著延長(zhǎng)華法林導(dǎo)致的出血時(shí)間，故應(yīng)避免合用。

另外，利福平、抗癲癇藥物（如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）、路優(yōu)泰等能夠誘導(dǎo)和增強(qiáng)CYP3A4酶的活性，加快托瑞米芬的代謝消除，導(dǎo)致療效降低，應(yīng)盡量避免合用—必須合用時(shí)，需在醫(yī)生的指導(dǎo)下增加托瑞米芬的口服劑量。某些抗真菌藥物（如伊曲康唑、伏立康唑）、某些抗菌藥物（如克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋或考比司他的藥物對(duì)CYP3A4酶具有強(qiáng)抑制作用，可能增加托瑞米芬的血藥濃度，均應(yīng)謹(jǐn)慎合用。

6.氟維司群

相比較而言，氟維司群就很“單純”，一般可以與其他藥物“和平共處”。

三、小分子靶向治療藥物

1.吡咯替尼

吡咯替尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，因此：

（1）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)透導(dǎo)劑[如利福平、利福布汀、利福噴丁、抗癲癇藥物（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等）、路優(yōu)泰]合用。

（2）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑[如某些抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、某些抗菌藥物（克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋或考比司他的藥物]合用。

（3）服藥期間避免食用西柚/西柚汁（葡萄柚），因?yàn)槲麒挚稍黾舆量┨婺岬奈湛偭?，可能?dǎo)致毒副作用增加。

2.阿法替尼

阿法替尼一般不會(huì)與其他藥物發(fā)生相互作用。但值得一提的是，阿法替尼不應(yīng)與食物同服（與高脂食物同服會(huì)影響吸收），宜空腹服用。

3.拉帕替尼

拉帕替尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，因此：

（1）謹(jǐn)慎與CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑[如某些抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、某些抗菌藥物（克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋或考比司他的藥物]合用—必要時(shí)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下將拉帕替尼的劑量調(diào)整為500 mg/天。

（2）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)透導(dǎo)劑[如利福平、利福布汀、利福噴丁、抗癲癇藥物（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等）、路優(yōu)泰]合用，以免影響藥效—如果無(wú)法避免，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下將拉帕替尼的劑量提高至4500 mg/天。

（3）服用拉帕替尼前避免應(yīng)用奧美拉唑、艾司奧美拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、伏諾拉生、替戈拉生等抑酸藥物，抑酸藥物可導(dǎo)致拉帕替尼的吸收總量減少（約27%）。

（4）拉帕替尼能夠抑制瑞格列奈（降糖藥）、羅格列酮（降糖藥）、紫杉醇（抗腫瘤藥）的體內(nèi)代謝消除，尤其是當(dāng)聯(lián)合紫杉醇治療乳腺癌時(shí)可能導(dǎo)致腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)該謹(jǐn)慎合用。

（5）服藥期間避免食用西柚/西柚汁（葡萄柚），因?yàn)槲麒挚稍黾永撂婺岬奈湛偭浚瑢?dǎo)致毒副作用增加。

4.阿帕替尼

阿帕替尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，因此：

（1）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)透導(dǎo)劑[如利福平、利福布汀、利福噴丁、抗癲癇藥物（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等）、路優(yōu)泰]合用，以免影響藥效。

（2）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑[如某些抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、某些抗菌藥物（克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋或考比司他的藥物]合用，以免增加毒副作用。

（3）服藥期間避免食用西柚/西柚汁（葡萄柚），因?yàn)槲麒挚稍黾影⑴撂婺岬奈湛偭?，?dǎo)致毒副作用增加。

（4）有引起QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，避免與紅霉素、阿奇霉素、莫西沙星、胺碘酮等延長(zhǎng)QT間期的藥物合用，以免引起室性心律失常。

5.奧拉帕尼

奧拉帕尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，因此：

（1）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)透導(dǎo)劑[如利福平、利福布汀、利福噴丁、抗癲癇藥物（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等）、路優(yōu)泰]合用，以免影響藥效。

（2）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑[如某些抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、某些抗菌藥物（克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋或考比司他的藥物]合用，以免增加毒副作用—如果必須合用，則應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下減少奧拉帕尼的口服劑量。

（3）服藥期間避免食用西柚/西柚汁（葡萄柚）和酸橙/酸橙汁，這些食物增加奧拉帕尼的吸收總量，導(dǎo)致毒副作用增加。

（4）避免與其他具有骨髓抑制作用的抗腫瘤藥（如氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康）合用。

6.安羅替尼

安羅替尼在體內(nèi)主要經(jīng)CYP1A2酶和CYP3A4/5酶代謝，因此：

（1）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)透導(dǎo)劑[如利福平、利福布汀、利福噴丁、抗癲癇藥物（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等）、路優(yōu)泰]和CYP1A2酶的誘導(dǎo)劑（如孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等）合用，以免影響藥效。

（2）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑[如某些抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、某些抗菌藥物（克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋或考比司他的藥物]和CYP1A2酶的強(qiáng)抑制劑（如環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟伏沙明）合用，以免增加毒副作用。

四、CDK4/6抑制劑

如哌柏西利、阿貝西利，其在體內(nèi)主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，因此：

（1）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)透導(dǎo)劑[如利福平、利福布汀、利福噴丁、抗癲癇藥物（苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等）、路優(yōu)泰]合用，以免影響藥效。

（2）避免與CYP3A4酶的強(qiáng)抑制劑[如某些抗真菌藥物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑）、某些抗菌藥物（克拉霉素、替利霉素）和含利托那韋或考比司他的藥物]合用，以免增加毒副作用。

（3）服藥期間避免食用西柚/西柚汁（葡萄柚），因?yàn)槲麒挚稍黾舆@些藥物的吸收總量，導(dǎo)致毒副作用增加。

五、大分子靶向制劑

所謂大分子靶向制劑，即通常所說(shuō)的單抗類，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗。這類藥物屬于多肽類（小分子蛋白質(zhì)），在體內(nèi)一般不經(jīng)過(guò)肝臟的代謝酶消除，而是直接和目標(biāo)抗原結(jié)合，然后內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)，在溶酶體中被“消化”，變成氨基酸后被身體重新再利用—所以，一般不存在和其他藥物的相互作用問(wèn)題，可以相對(duì)安全地使用。

六、小結(jié)

以上便是可能導(dǎo)致乳腺癌患者治療過(guò)程中雪上加霜的藥物相互作用。所以，無(wú)論是患者本人，還是醫(yī)務(wù)人員，都應(yīng)該主動(dòng)規(guī)避已經(jīng)被證實(shí)的這些有害的藥物相互作用。同時(shí)，患者需要悉數(shù)告知醫(yī)務(wù)人員正在服用的藥物（如華法林、奧美拉唑、口服避孕藥、抗抑郁藥等）或保健品，而醫(yī)務(wù)人員也需要了解這些常見(jiàn)藥物的相互作用。

簡(jiǎn)單總結(jié)，乳腺癌治療藥物的相互作用需要重點(diǎn)關(guān)注以下三點(diǎn)：①關(guān)于傳統(tǒng)化療藥物，需要謹(jǐn)記氟尿嘧啶類藥物（如替加氟、卡培他濱、吉西他濱）和華法林的水火不容。②關(guān)于內(nèi)分泌治療藥物，需要注意避免與含有雌激素的藥物（包括含雌激素的口服避孕藥）合用，因?yàn)榇萍に貙?duì)治療有負(fù)面影響，可能導(dǎo)致乳腺癌惡化；他莫昔芬不能與CYP2D6抑制劑（如帕羅西汀、氟西汀、安非他酮、奎尼丁等）合用，否則會(huì)影響活性成分吲哚昔芬的轉(zhuǎn)化，使療效大大降低。③關(guān)于小分子靶向治療藥物和CDK4/6抑制劑類藥物，由于這些藥物大多都需要經(jīng)CYP3A4酶代謝消除，所以應(yīng)該避免與CYP3A4酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑（增加酶活性，加快藥物消除，造成療效降低）和強(qiáng)抑制劑（減弱酶活性，減慢藥物消除，導(dǎo)致毒副作用增加）合用。而葡萄柚汁（西柚汁）能夠抑制腸道CYP3A4酶和P-糖蛋白，使藥物的吸收總量增加，導(dǎo)致毒副作用增強(qiáng)，也要避免同時(shí)食用。