β-Klotho在物質(zhì)能量代謝及腫瘤發(fā)展中的作用

張改霞, 陳海震, 黃 晶

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科, 長春 130012)

肥胖、胰島素抵抗以及脂質(zhì)代謝紊亂引起的糖尿病、高脂血癥、脂肪肝等疾病的發(fā)病率逐年升高。新的物質(zhì)能量調(diào)節(jié)因子成纖維細(xì)胞生長因子19/21(fibroblast growth factor19/21, FGF19/21)在機(jī)體膽汁酸代謝、碳水化合物代謝、能量穩(wěn)態(tài)等過程中發(fā)揮重要作用,可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)物質(zhì)能量代謝改善糖耐量,降低血清游離脂肪酸,并減輕體重[1]。然而,FGF19/21與肝素結(jié)合活性弱,導(dǎo)致肝素/硫酸乙酰肝素促進(jìn)FGF19/21與成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor ,FGFRs)之間相互作用的能力降低。研究發(fā)現(xiàn),這一過程需要β-Klotho(KLB)蛋白作為共受體激活FGFRs[2,3]。FGF19/21-KLB-FGFRs之間的結(jié)構(gòu)特征表明,KLB不是FGF19/21激活FGFRs的替代共受體,而是主要高親和力受體[4]。KLB分布在大腦及外周多個(gè)組織器官中,故KLB通過中樞和外周系統(tǒng),共同參與FGF19/21-KLB軸的調(diào)節(jié)作用,而且糖尿病、肥胖等代謝性疾病以及多種腫瘤都與KLB的表達(dá)水平密切相關(guān)。證明KLB在體內(nèi)通過不同的作用途徑對多種疾病發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,有望成為新的治療靶點(diǎn) 。

1 KLB結(jié)構(gòu)特征及分布

FGF19、FGF21和FGF23屬于FGF19亞家族成員,是FGF家族非典型成員。與典型成員不同,不能直接激活同源FGF受體,FGF19/21需要KLB作為共受體形成FGF19/21-KLB-FGFRs復(fù)合物激活細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。

1.1 KLB的結(jié)構(gòu)特征

KLB是Klotho蛋白家族中一員,基因位于人類4號染色體,是一種I型跨膜蛋白質(zhì),分子量約為130 kD,與α-klotho(KLA)具有41%同源氨基酸序列,且二者具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。KLB作為FGF19/21激活FGFRs的高親和力共受體,首先與FGFR形成穩(wěn)定的異二聚體復(fù)合物,再作為FGFs的 “Zip code”樣受體,形成FGFs-KLB-FGFRs復(fù)合物,作用于特定的組織或細(xì)胞[4](見Fig.1)。

Fig.1 Structural basis for FGF21-KLB-FGFR1 complex formation Firstly, KLB and FGFR1 form a heterodimeric complex. Secondly, upon stimulation of FGF21, the C-terminus of FGF21 binds to KL1 and KL2 regions of KLB, and the N-terminus binds to FGFR1 D2 and D3 regions to form FGF21-KLB-FGFR1 complex. However, the D1 region of FGFR1 negatively regulates the formation of this complex

KLB由1個(gè)信號序列、1個(gè)胞外配體結(jié)合區(qū)、1個(gè)單一的跨膜區(qū)和1個(gè)小的胞質(zhì)區(qū)域組成。FGFR分子包含1個(gè)N-端細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域(extracellular domain,ECD),1個(gè)單通道跨膜結(jié)構(gòu)域(transmembrane domain,TMD)和1個(gè)C-端細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosine kinase domain,TKD),通過ECD區(qū)域與KLB胞外結(jié)構(gòu)域形成異二聚體復(fù)合物[5]。FGFR1c ECD中包含3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域D1、D2、D3, KLB-FGFR1異二聚體復(fù)合物通過D2-D3區(qū)域與FGF21 N-端相互作用,而D1區(qū)域?qū)LB-FGFR1復(fù)合物以及FGF21-KLB-FGFR1復(fù)合物的形成都發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[6]。KLB細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)具有2個(gè)串聯(lián)的糖苷水解酶樣結(jié)構(gòu)域KL1和KL2。由于分子中的關(guān)鍵谷氨酸被取代,所以不能發(fā)揮糖苷水解酶活性,而是與FGF19和FGF21 的C-末端的2個(gè)高度保守區(qū)域發(fā)生相互作用。FGF19、FGF21的C-端結(jié)構(gòu)中,有40%相似性,共享KLB結(jié)構(gòu)中的結(jié)合位點(diǎn),所以FGF19和FGF21之間不發(fā)生協(xié)同作用[7-9]。KLA與FGF23相互作用的晶體結(jié)構(gòu)類似,KLA中KL2結(jié)構(gòu)中延伸出1個(gè)受體結(jié)合臂,直接與FGFR1c D3區(qū)域結(jié)合,FGF23的 N-端朝向FGFR1,C-端朝向KLA,貼合于KLA與FGFR1c形成的凹槽中[10]。綜上所述,FGFs、KLB、FGFRs的3者之間形成相互穩(wěn)定的復(fù)合體才能通過FGFRs的TKD區(qū)域向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號?；谀壳皩GFs、KLB和FGFRs結(jié)構(gòu)的研究,通過FGF19/FGF21與KLB結(jié)合的C-端氨基酸序列的差異,設(shè)計(jì)出了高效的拮抗劑和激動劑[11,12],將對一些代謝性疾病的治療發(fā)揮重要的作用。

1.2 KLB的分布

KLB是一種單次跨膜蛋白質(zhì),在體內(nèi)的局限性分布,決定了FGF19/21作用的靶向性。KLB在外周系統(tǒng)中主要分布于肝、脂肪和胰腺等組織器官中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,主要分布于下丘腦視交叉上核/旁核,腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、后腦被迷走神經(jīng)復(fù)合體區(qū)域[13,14]。FGF21是肝來源的內(nèi)分泌因子,在長期禁食或饑餓下由過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)誘導(dǎo)產(chǎn)生。FGF19是飽餐后由膽汁酸刺激分泌的腸道來源的因子,在回腸中的表達(dá)最高。FGF19/21以內(nèi)分泌因子的形式進(jìn)入血液循環(huán)或穿過血腦屏障到達(dá)各個(gè)組織器官。FGFRs屬于受體酪氨酸激酶超家族成員,包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 共4種亞型,廣泛分布于多種組織器官,其中 FGFR1c是FGF19和FGF21的主要受體,FGFR4是FGF19的主要受體。根據(jù)KLB的局限性分布,FGF19/21-KLB-FGFR1通路主要作用于脂肪、肝和中樞神經(jīng)系統(tǒng),參與物質(zhì)能量代謝和體重調(diào)節(jié),FGF19-KLB-FGFR4通路主要在肝中調(diào)節(jié)膽汁酸和肝細(xì)胞增殖[10]。最新研究發(fā)現(xiàn),KLB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中海馬區(qū)、下托和杏仁核區(qū)域也有分布[15],提示KLB可能還存在一些新的作用機(jī)制。

2 KLB與物質(zhì)能量代謝

FGF19/21是新型物質(zhì)能量調(diào)節(jié)因子,而 KLB作為FGF19/21的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,參與FGF19/21-KLB-FGFRs通路對生命活動、葡萄糖、脂質(zhì)、體重及膽汁酸的調(diào)節(jié)(見Fig.2)。

Fig.2 Schematic diagram of KLB participating in material energy metabolism FGF21 is a liver-derived endocrine factor, FGF19 is a gut-derived endocrine factor, and the distribution of KLB in different tissues and organs determines the targeting of FGF21/19.KLB, as a high-affinity coreceptor of FGF21/19, participates in the regulation of material-energy in vivo through central and peripheral systems

2.1 KLB參與生命活動調(diào)節(jié)

FGF21-KLB-FGFR1通路在應(yīng)對長期禁食或饑餓中發(fā)揮重要作用,主要通過調(diào)節(jié)體內(nèi)物質(zhì)能量代謝、抑制機(jī)體非必要生命活動以適應(yīng)環(huán)境改變。在外周組織器官中,KLB在禁食受試者的白色脂肪組織中顯著降低,導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)熱和血漿脂聯(lián)素產(chǎn)生減少,證明KLB對禁食具有重要的適應(yīng)性調(diào)節(jié)作用[16]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,為了保證機(jī)體內(nèi)重要的生命活動,FGF21-KLB通路通過抑制單糖和碳水化合物的攝入,增加蛋白質(zhì)的攝入,調(diào)節(jié)營養(yǎng)素?cái)z入偏好[17,18];位于下丘腦視交叉上核中的KLB通過與FGF21作用抑制加壓素(vasopressin)-kisspeptin信號級聯(lián)反應(yīng),負(fù)向調(diào)控黃體生成素合成,抑制女性生育能力[19];視交叉上核和后腦背迷走神經(jīng)復(fù)合物中的KLB與FGF21結(jié)合可以增加全身糖皮質(zhì)激素水平,改變晝夜節(jié)律,抑制機(jī)體活動[14]。因此,多器官組織中的KLB可以通過多種途徑保證必要的生命活動以延長機(jī)體的壽命。

2.2 KLB參與葡萄糖調(diào)節(jié)

KLB通過多種作用機(jī)制參與體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。首先,FGF21在糖尿病和肥胖小鼠體內(nèi)可以誘導(dǎo)白色脂肪組織中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter type 1, GLUT1)的表達(dá),GLUT1可以不依賴于胰島素直接刺激脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取,發(fā)揮有效和持續(xù)的降糖作用[20]。這一過程依賴于KLB在脂肪細(xì)胞中的表達(dá),由于KLB僅在分化后的脂肪細(xì)胞中大量表達(dá),因此,FGF21刺激分化后脂肪細(xì)胞而不是前脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取,降低脂肪細(xì)胞中KLB的表達(dá)時(shí),FGF21誘導(dǎo)GLUT1表達(dá)的作用降低,影響葡萄糖的攝取[2]。其次,胰島素抵抗是引起2型糖尿病最重要的原因,主要是由于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的異常積累導(dǎo)致胰島素抵抗,而FGF21可以刺激脂聯(lián)素的分泌,減少神經(jīng)酰胺的積累,具有致敏胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用[21]。但是,在持續(xù)高糖或糖尿病環(huán)境中,PPARγ誘導(dǎo)KLB的表達(dá)降低,影響FGF21信號通路的傳導(dǎo),包括下游FRS2磷酸化降低,以及由ERK1/2通路調(diào)節(jié)的即時(shí)早期基因Egr1和cFos的表達(dá)降低,導(dǎo)致FGF21產(chǎn)生抗性降低胰島素敏感性[22]。然而,在胰島素敏感的肥胖患者中發(fā)現(xiàn),雖然內(nèi)臟脂肪組織中KLB表達(dá)降低,但是皮下脂肪組織中KLB增加,表明KLB可以通過皮下脂肪的作用保持胰島素敏感[23]。另外,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,FGF21通過與KLB相互作用可以降低伏隔核中多巴胺濃度,降低小鼠對甜味和酒精的偏好[13],同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的KLB對于FGF19/21調(diào)節(jié)長期血糖、胰島素和體重也是必不可少的[24]。因此,通過多種途徑調(diào)節(jié)KLB的表達(dá)改善FGF19/21對血糖的調(diào)節(jié),可以作為糖尿病治療的新靶點(diǎn)。

2.3 KLB參與脂質(zhì)和體重調(diào)節(jié)

多項(xiàng)研究證明,在肥胖小鼠和人體內(nèi)均存在FGF21/19的抵抗現(xiàn)象,研究證實(shí),與KLB的表達(dá)降低密切相關(guān)。在非酒精性脂肪肝患者和高脂肪喂養(yǎng)小鼠體內(nèi)肝的KLB表達(dá)降低,導(dǎo)致FGF21介導(dǎo)的Jumonji-D(JMJD/KDM6B)組蛋白脫甲基酶激活肝內(nèi)自噬和脂質(zhì)降解能力降低,引起肝內(nèi)脂質(zhì)堆積[25]。在超重/肥胖和2型糖尿病患者脂肪組織中,KLB表達(dá)明顯降低,與FGF21水平呈負(fù)相關(guān)[26,27]。同時(shí),肥胖導(dǎo)致的脂肪變性下調(diào)KLB的表達(dá),使FGF19產(chǎn)生抗性。體內(nèi)KLB表達(dá)降低與多種機(jī)制相關(guān):Rev-erbα是一種轉(zhuǎn)錄抑制劑,可以作用于白色脂肪組織細(xì)胞中KLB增強(qiáng)子位點(diǎn),從而抑制KLB 轉(zhuǎn)錄。該增強(qiáng)子位點(diǎn)也能與脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子PPARγ結(jié)合,促進(jìn)KLB表達(dá),Rev-erbα通過拮抗PPARγ與該位點(diǎn)的結(jié)合下調(diào)KLB的表達(dá)[28];同時(shí),在肥胖或代謝性疾病患者體內(nèi),會有炎性因子的升高,其中腫瘤壞死因子α可以通過炎癥敏感信號c-Jun氨基末端激酶1抑制脂肪細(xì)胞中KLB的表達(dá)[29];另外,肥胖患者體內(nèi)脂質(zhì)變性會誘導(dǎo)miR-34a顯著升高,miR-34a可以與 KLB mRNA 3，UTR結(jié)合,下調(diào)KLB表達(dá)[30]。上述導(dǎo)致外周組織器官中KLB表達(dá)降低的機(jī)制中,Rev-erbα、miR-34a、腫瘤壞死因子α、c-Jun氨基末端激酶1都可以作為改善脂質(zhì)代謝,減輕體重的治療靶點(diǎn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的KLB對脂質(zhì)和體重調(diào)節(jié)發(fā)揮重要的作用。下丘腦中KLB與FGF21相互作用,可以誘導(dǎo)下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌,刺激交感神經(jīng)作用于小鼠棕色脂肪組織增加產(chǎn)熱,降低體重[31];在下丘腦谷氨酸能神經(jīng)元FGF21-KLB信號作用下,通過減少蛋白質(zhì)攝入降低體重[32];胰高血糖素受體信號傳導(dǎo)通過中樞KLB促進(jìn)葡萄糖代謝,降低體重[33]。上述效應(yīng)都會在中樞神經(jīng)系統(tǒng)KLB特異性敲除后消失。

2.4 KLB參與膽汁酸調(diào)節(jié)

膽汁酸在肝中由膽固醇合成,餐后由膽囊排泄到腸道,促進(jìn)脂質(zhì)和脂溶性維生素的吸收。由于膽汁酸具有毒性,因此,膽汁酸的腸肝循環(huán)受到了嚴(yán)格的控制。KLB在FGF19-KLB-FGFR4通路維持膽汁酸代謝平衡中發(fā)揮重要的作用。腸道膽汁酸通過激活法尼醇X受體(Farnesol X receptor, FXR)刺激回腸分泌FGF19,FGF19隨血液循環(huán)通過門靜脈進(jìn)入到肝形成FGF19-KLB-FGFR4復(fù)合物調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK1/2和其他下游激酶,抑制膽汁酸合成限速酶膽固醇7a羥化酶合成,減少膽汁酸的生成,同時(shí)抑制膽囊排空[34]。多種因素導(dǎo)致腸道、肝的感染會使炎性因子升高,其中升高的IL-1β通過 JNK和NF-κB途徑抑制肝中KLB的表達(dá),影響膽汁酸的代謝,導(dǎo)致腸肝軸紊亂[35]。在KLB敲除小鼠中,FGF15-KLB-FGFR4(FGF15僅存在于鋸齒動物中,與人類FGF19同源)通路被抑制,膽汁酸合成和分泌增加,導(dǎo)致膽汁酸組成、膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腸道微生物群都發(fā)生改變。腸道微生物群的改變包括厚壁菌門比例降低,變形桿菌門比例增加。腸道菌群與膽汁酸循環(huán)相互依存,改變的腸道菌群將繼續(xù)影響膽汁酸的組成與分布,使具有毒性的次級膽汁酸(微生物群衍生)生成顯著增加,膽汁酸的代謝紊亂和腸道穩(wěn)態(tài)的改變會進(jìn)一步導(dǎo)致肝損傷,引起肝的炎癥和纖維化[36,37]。另一方面,KLB缺乏導(dǎo)致的膽汁酸和微生物群的改變,可以增加棕色脂肪組織產(chǎn)熱,預(yù)防小鼠肥胖[38],這一結(jié)論與FGF21-KLB-FGFR1通路中KLB對體重調(diào)節(jié)作用機(jī)制相反,需要進(jìn)一步研究解釋KLB在多種組織器官中的串?dāng)_作用。

3 KLB與腫瘤的發(fā)生

FGFR19-FGFR4信號通路參與多種腫瘤的形成,FGFR4在腫瘤組織中高度活化促進(jìn)腫瘤的形成[39]。同時(shí),越來越多的研究關(guān)注KLB在FGF19-KLB-FGFR4通路中對腫瘤形成的作用,發(fā)現(xiàn)KLB參與多種腫瘤的形成,但是在不同腫瘤中KLB的表達(dá)水平的改變不一致。

3.1 KLB參與肝細(xì)胞增殖

FGF19-KLB-FGFR4信號通路與肝癌的發(fā)生密切相關(guān),KLB在肝癌中表達(dá)升高,促進(jìn)肝癌的形成和進(jìn)展。在肝癌組織和肝癌細(xì)胞系中均發(fā)現(xiàn)KLB表達(dá)上調(diào),并且通過沉默Huh7細(xì)胞中KLB,可以阻滯細(xì)胞周期,抑制FGFR4下游信號傳導(dǎo),抑制肝癌細(xì)胞的生長,同時(shí)使具有高表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物CD133和CD44的抗性細(xì)胞群增加[40]。另外一項(xiàng)研究中,對151例原發(fā)性的單灶性肝癌組織分析,發(fā)現(xiàn) KLB mRNA水平在腫瘤組織表達(dá)升高,而且KLB和FGF19 mRNA水平與腫瘤早期復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[41]。KLB還是miR-206的直接靶點(diǎn),miR-206可以抑制多種癌基因的表達(dá),通過作用于KLB抑制癌基因的表達(dá)。在肝母細(xì)胞癌中miR-206水平降低,促使KLB表達(dá)升高,KLB通過增強(qiáng)PI3K/Akt/mTOR信號傳導(dǎo)促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖[42]。因此,通過降低KLB的表達(dá),阻斷KLB所介導(dǎo)的信號通路,有望成為預(yù)防和治療肝癌的靶點(diǎn)。

然而,在早期的2項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),KLB在肝癌組織中下調(diào),KLB通過誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡抑制細(xì)胞的增殖,在肝癌細(xì)胞和腫瘤小鼠中過表達(dá)KLB可以通過調(diào)節(jié)Akt / GSK-3β / 細(xì)胞周期蛋白D1信號通路抑制腫瘤的形成[43,44]。目前的研究結(jié)論較支持KLB促進(jìn)肝細(xì)胞增殖的結(jié)論。未來的研究應(yīng)該結(jié)合KLB在代謝性疾病中的作用機(jī)制,分析肝癌中KLB表達(dá)矛盾的原因是否與引起肝癌的病因、肝癌發(fā)展的不同階段以及KLB多種調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān)。

3.2 KLB參與抑制非小細(xì)胞肺癌

研究發(fā)現(xiàn),非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)腫瘤組織和NSCLC細(xì)胞系A(chǔ)549中,KLB表達(dá)均顯著降低,而且KLB表達(dá)與NSCLC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存期和無進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)[45,46]。在NSCLC中,KLB使細(xì)胞G1至S期停滯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;KLB抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)、蛋白激酶B(proteinkinase B, AKT)途徑抑制NSCLC細(xì)胞的增殖。另外,KLB通過抑制NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲,對NSCLC的發(fā)生和預(yù)后發(fā)揮保護(hù)作用,通過外源性KLB給藥可以減少NSCLC的集落形成,所以KLB可以作為NSCLC治療的新靶點(diǎn),同時(shí),在NSCLC患者血清中,KLB水平降低,故血清中KLB水平可以作為NSCLC疾病嚴(yán)重程度與預(yù)后的評價(jià)指標(biāo)。

3.3 KLB與其他腫瘤

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)中KLB表達(dá)水平顯著降低,過表達(dá)KLB可以促進(jìn)EC細(xì)胞的凋亡。其中,KLB主要通過抑制集落刺激因子CSF-1的分泌,減少巨噬細(xì)胞向腫瘤組織的遷移,延緩EC的進(jìn)展[47]。在前列腺癌組織中,KLB的表達(dá)較良性前列腺增生降低,KLB過表達(dá)可以抑制ERK1/2信號傳導(dǎo),抑制前列腺癌細(xì)胞的活力、遷移和上皮間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化[48]。乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織中KLB表達(dá)降低,與乳腺癌的病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān),同時(shí)在57.1%的原發(fā)性腫瘤中,KLB位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了選擇性雜合性丟失,說明KLB與浸潤性導(dǎo)管癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[49]。KLB在多種腫瘤組織中下調(diào),與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。因此,未來有望作為腫瘤治療的抑制劑。

4 問題與展望

代謝水平的研究證明,KLB作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子通過外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)物質(zhì)和能量代謝。分子水平基因多態(tài)性的研究進(jìn)一步證明,KLB的多種調(diào)節(jié)功能,其中KLBrs17618244變體與NAFLD患者的嚴(yán)重程度相關(guān)[50],KLBrs7670903與較高的體重相關(guān)[51]。KLB在體內(nèi)主要通過調(diào)節(jié)FGF19/21敏感性參與物質(zhì)能量代謝,雖然FGF19-KLB/FGF21-KLB在中樞和外周器官作用通路及作用的主要靶器官不同,但對物質(zhì)、能量代謝的調(diào)節(jié)存在串?dāng)_。目前,多數(shù)研究僅限于單一的通路、組織器官或疾病,所以相互之間的調(diào)節(jié)作用并不清楚。KLB在不同腫瘤組織中表達(dá)水平不一,表明KLB在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中具有雙重功能,KLB在腫瘤組織中上調(diào)可能通過增強(qiáng)FGFR4的信號傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。相反,在一些腫瘤組織中,雖然FGFR4顯著增加,但是KLB表達(dá)下調(diào),可能與多種腫瘤組織中通過啟動子區(qū)域的高甲基化下調(diào)Klotho的機(jī)制相似[52]。而目前KLB在腫瘤中的作用機(jī)制知之甚少,未來需要進(jìn)一步的探究。鑒于KLB在體內(nèi)復(fù)雜的作用機(jī)制和作用途徑,未來有必要根據(jù)疾病的不同病因和不同階段,結(jié)合多器官與多種途徑綜合分析研究。