放射金屬組學(xué):以α核素靶向治療藥物為例

劉彩霞 李秋碩 范玉芹 辛 巖 費鈺茜 曹浩楠 敬罕濤 崔麗巍 李 柏 李玉鋒*

(1.吉林大學(xué) 藥學(xué)院,長春 130021;2.中國科學(xué)院高能物理研究所,北京 100049;3.山東省婦幼保健院,濟南250014;4.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 國際教育學(xué)院,鄭州450002;5.濟南大學(xué) 機械工程學(xué)院,濟南250024;6.中國科學(xué)院大學(xué) 北京 100049)

金屬組學(xué)(Metallomics)是綜合研究生命體內(nèi)自由或絡(luò)合的全部金屬/類金屬原子的含量、形態(tài)、分布、結(jié)構(gòu)及功能的一門學(xué)科[1-2]。近年來,金屬組學(xué)與其他學(xué)科領(lǐng)域交叉融合,形成了納米金屬組學(xué)(Nanometallomics)[3-5]、環(huán)境金屬組學(xué)(Environmetallomics)[6-7]、農(nóng)業(yè)金屬組學(xué)(Agrometallomics)[8-10]、臨床金屬組學(xué)(Clinimetallomics)[11-13]、計量金屬組學(xué)(Metrometallomics)[14]及放射金屬組學(xué)(Radiometallomics)[15]等新的學(xué)科方向。另外,金屬組學(xué)與考古學(xué)、材料科學(xué)等非生命科學(xué)的交叉結(jié)合,發(fā)展了考古金屬組學(xué)(Archaeometallomics)[16]、材料金屬組學(xué)(Matermetallomics)[17]等學(xué)科方向,進一步擴大了金屬組學(xué)的研究范圍[18]。

作為金屬組學(xué)的分支學(xué)科之一,放射金屬組學(xué)旨在研究放射性核素的制備和應(yīng)用,特別是放射性核素在環(huán)境和生物體內(nèi)的含量、分布、化學(xué)種態(tài)及功能等。同步輻射等技術(shù)已被應(yīng)用到環(huán)境中鈾的放射金屬組學(xué)研究中,從而服務(wù)于放射性元素的環(huán)境健康研究[15,19]。本文將重點關(guān)注放射性核素在人體健康研究中的應(yīng)用,特別是癌癥治療研究中的應(yīng)用,這也是放射金屬組學(xué)的重點研究方向之一。

近年來,受到人口老齡化、環(huán)境問題、飲食習(xí)慣的改變等因素的影響,癌癥的發(fā)病率一直呈上升趨勢,使其成為備受關(guān)注的全球公共衛(wèi)生問題,也是全球很多國家人口70歲之前死亡的重要原因[20]。2015年,我國新發(fā)癌癥病例390萬人,而因癌癥死亡人數(shù)有230萬人[21]。臨床中癌癥治療主要包括手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療及放射治療等方法。近年來,作為放射治療方式的一種,靶向治療愈來愈受到重視,其中靶向放射性核素治療成為新的研究熱點,這種方法利用放射性核素恰當?shù)纳渚€能量和合適的組織射程,選擇性針對病變組織發(fā)揮作用,從而避免健康組織的損傷以獲得較佳的治療效果(圖1)。

圖1 疾病的放射性核素靶向治療Figure 1 Radioisotope targeted therapy for diseases.

β核素和α核素均適合用于腫瘤靶向治療,其中β核素主要用于內(nèi)照射治療[22],而α核素因具有高線性能量傳遞(Linear energy transfer,LET,25～230 keV/μm)能力、短組織射程(40～85 μm)和較強的相對生物學(xué)效應(yīng)(Relative bological efectiveness,RBE)[23]等優(yōu)勢,在腫瘤治療和放射性免疫等領(lǐng)域具有非常大的應(yīng)用潛力[24-26]。靶向α治療(Targeted alpha therapy,TAT)是一種核醫(yī)學(xué)治療方法,利用發(fā)射α粒子的放射性核素與腫瘤選擇性載體分子結(jié)合實現(xiàn)靶向治療癌細胞,進而對腫瘤組織造成殺傷作用,能夠在靶細胞區(qū)域內(nèi)顯示出顯著的細胞毒性作用,同時最大限度地減少對正常組織的損傷。目前,225Ac、223Ra、213Bi等幾種重要α核素靶向治療已取得顯著進展。

本文將就常用α核素、TAT藥物螯合劑及其標記的靶向載體、幾種重要α放射性核素靶向治療藥物進展予以綜述,并分析TAT藥物研發(fā)的挑戰(zhàn)和發(fā)展前景,從而展示放射金屬組學(xué)在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域特別是癌癥治療領(lǐng)域的研究進展。

1 α核素簡介

α核素是指可以產(chǎn)生α粒子的金屬或非金屬元素的放射性同位素。α核素衰變產(chǎn)生的α粒子帶正電荷,質(zhì)量大,能量范圍為4～9 MeV,具有能量高(25～230 keV/μm)、射程短(40～85 μm)等特點。而β射線是低線性能量轉(zhuǎn)換射線,因此其殺傷細胞的能力較弱[27-28],并且其具有較長的組織射程(1～10 mm),當病變組織或細胞的大小與β射線的范圍有顯著差異時,β粒子的一些能量影響到周圍組織,在損傷腫瘤細胞時所引起的毒副作用是不可忽略的[29]。與β核素相比,α核素有更高的能量和較短的射程,在保護正常組織的同時,具有最少的不良影響。除此之外,α核素具有較強的生物學(xué)效應(yīng),對細胞的DNA殺傷力強,并且這種DNA殺傷效應(yīng)不可被修復(fù),從而造成DNA永久性損傷[30-31]。因此,與β核素相比,α核素在靶向治療方面更具潛力。

α核素靶向治療藥物在微小腫瘤、散在性癌和微轉(zhuǎn)移癌的治療方面顯示出良好的應(yīng)用前景[32],其應(yīng)用于放射性藥物的研究也愈來愈多。首個α核素類藥物Xofigo(223RaCl2注射液)于2013年在美國和歐盟獲批上市,表現(xiàn)出顯著的臨床療效,這也引起了研究者對其他α核素類藥物的興趣。綜合考慮α核素的代謝途徑、半衰期及核素的可用性,目前適合用于腫瘤治療的α核素主要包括225Ac、223Ra、213Bi、212Bi及227Th[33]等,其半衰期及生產(chǎn)方法如表1所示。

表1 幾種常見的α核素半衰期及生產(chǎn)方法

2 α核素藥物

除了少數(shù)放射性核素比如223Ra能自身實現(xiàn)腫瘤組織靶向性,其他α核素藥物通常是先將雙功能螯合劑與靶向配體偶聯(lián)以實現(xiàn)腫瘤組織靶向性,再螯合α核素,形成TAT藥物,從而實現(xiàn)靶向腫瘤治療。圖2展示了α核素藥物的結(jié)構(gòu),即α核素、螯合劑以及靶向配體(如:小分子、多肽、抗體等)三部分組成。

圖2 TAT 藥物結(jié)構(gòu)Figure 2 Drug structure of targeted alpha therapy.

2.1 雙功能螯合劑

在TAT藥物中,雙功能螯合劑有兩個用途:1)固定α放射性核素;2)提供復(fù)合物和靶向配體之間的共價連接。雙功能螯合劑螯合α放射性核素的主要目標是形成強大的配位配合物,以防止游離α放射性核素在體內(nèi)的釋放。

理想的雙功能螯合劑應(yīng)具有如下特點:1)標記反應(yīng)和偶聯(lián)反應(yīng)均快速且能定量;2)具有熱力學(xué)穩(wěn)定性,可以在溫和條件下完成標記;3)標記物配位結(jié)構(gòu)單一;4)標記物具備動力學(xué)上的穩(wěn)定性;5)容易合成[34]。

目前對于α核素螯合劑已有一些綜述[35-36],概括了不同配位離子的幾何形狀、配位數(shù)和離子/共價鍵貢獻的不同會影響絡(luò)合效果,螯合劑的配位官能團應(yīng)采用金屬離子的有利幾何形狀,同時滿足配位要求。無環(huán)DTPA(Diethylene triamino pentaacetic acid,二乙基三胺五乙酸,圖3左)、DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid,1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四羧酸,圖3右)、EDTA(乙二胺四乙酸,Edetic acid)、Macropa-NCS等是目前常用的螯合劑。

圖3 (左)二乙基三胺五乙酸(DTPA)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式;(右)1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Figure 3 (Left)The chemical structure of diethylene triamino pentaacetic acid(DTPA);(Right)The chemical structure of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid(DOTA).

無環(huán)DTPA很早就用作α核素的螯合劑,它對各種金屬離子具有很高的熱力學(xué)穩(wěn)定性常數(shù)。該配體的Bi(Ⅲ)復(fù)合物被認為可能足以滿足在體內(nèi)形成動力學(xué)惰性復(fù)合物的要求,同時保持合理的復(fù)合物形成速率[37]。

研究發(fā)現(xiàn),通過使用DTPA的異丁基碳酸酐與mAb抗Tac反應(yīng)可以將212Bi靶向到特定細胞[38]。雖然這種螯合物在體外非常成功,但后續(xù)開展區(qū)室動物治療惡性細胞時,發(fā)現(xiàn)這種螯合劑穩(wěn)定性有待提高,而將反式環(huán)己基亞結(jié)構(gòu)與先前報道的雙功能DTPA合并提供的CHX-DTPA配體滿足了快速復(fù)合物形成的要求和212/213Bi與蛋白質(zhì)結(jié)合時的體內(nèi)穩(wěn)定性[39]。

DOTA是一種對稱的螯合劑,由兩個甘氨酸基團和兩個丙氨酸基團組成。DOTA與金屬離子的配位是依靠叔氨氮與羧酸氧的配位實現(xiàn)的,這些基團可以與重金屬離子相互作用,形成五元環(huán)或六元環(huán)狀螯合物。由于這種螯合劑的分子結(jié)構(gòu)中具有多個配位基團,因此它可以與多種重金屬離子形成穩(wěn)定螯合物,如銅、鎳、鉛、鋅等。研究發(fā)現(xiàn),DOTA是212/213Bi、212Pb、227Th和225Ac等α核素離子優(yōu)選的雙功能螯合劑。DOTA憑借其良好的熱力學(xué)穩(wěn)定性以及標記偶聯(lián)反應(yīng)快速、溫和、定量等特點,成為225Ac雙功能螯合劑的首選[34]。然而,DOTA需要加熱到95 ℃來對大多數(shù)金屬離子進行放射性標記。含吡啶和亞胺二乙酸功能化的DOTA衍生物的發(fā)展可以解決這一問題,允許更容易的放射性標記,同時保持較高的動力學(xué)惰性[40]。

乙二胺四乙酸(Edetic acid,簡稱EDTA)(圖4)是一種含有氨基基團和羧基的有機化合物。難溶于水和有機溶劑,易溶于堿,形成EDTANa2。22 ℃時,EDTANa2在水中的溶解度僅為11.1 g。EDTA與金屬離子的配合有如下特點:1)螯合能力強,所生成的大多數(shù)螯合物穩(wěn)定性好;2)因與金屬離子形成的螯合物大部分易溶于水;3)各價態(tài)的金屬離子與EDTA的螯合比例總是1∶1[41]。

圖4 EDTA的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖Figure 4 The chemical structure of EDTA.

Macropa-NCS(圖5)能與抗體偶聯(lián)形成腫瘤選擇性載體分子,可以進一步與放射性核素結(jié)合作為特定靶向癌細胞載體,是TAT藥物的螯合劑。Macropa-NCS有十八圓環(huán)空腔,配位位點更多,因而螯合率相較于DOTA也更高(95%),這有利于提高TAT藥效和安全性,但仍處于研究初期階段。

圖5 Macropa-NCS的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖Figure 5 The chemical structure of Macropa-NCS.

2.2 靶向配體

靶向配體決定了放射性藥物的生物分布和藥代動力學(xué)特征。準確的靶向性是選擇性地殺死病變細胞的關(guān)鍵。理想的靶向配體對在靶細胞上高表達但在健康細胞上缺失或最低表達的受體表現(xiàn)出高親和力,還應(yīng)有最小的腎/肝積累,具備較高的熱穩(wěn)定性和體內(nèi)穩(wěn)定性[42]。常見的靶向配體包括小分子和多肽、單克隆抗體及納米材料等。

2.2.1 小分子和多肽

小分子配體在目前臨床研究中較為常見,因為其可以快速穿透腫瘤組織,并且能從循環(huán)系統(tǒng)中被迅速清除,這兩點顯著減小了放射性藥物的毒性[43]。多肽作為短鏈(2～20個氨基酸),不依賴于高級結(jié)構(gòu)(即二、三、四級),并表現(xiàn)出來相當大的熱穩(wěn)定性。雖然內(nèi)源性肽在體內(nèi)很容易被許多生物過程降解,但結(jié)構(gòu)修飾可以大大減緩降解而不改變G受體親和力,使內(nèi)源性多肽在放射性示蹤劑上的應(yīng)用可行。自20世紀80年代以來,內(nèi)源性肽激素生長抑素的類似物已被開發(fā)用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌疾病[44]。奧曲肽一種環(huán)狀八肽(圖6),早期肽受體放射性核素治療(PRRT)的大部分都基于奧曲肽。使用生長抑素類似物標記的放射性核素(如90Y或177Lu)的PRRT是一種很有前途的治療轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的策略。α放射性核素,如225Ac具有極高的細胞毒性,在使用PRRT沒有效果的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療方面可能更優(yōu)。研究表明,225Ac-DOTATOC可在神經(jīng)內(nèi)分泌異種移植物腫瘤中有效積累,阻止了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長,并具有比177Lu-DOTATOC更好的療效[45]。

圖6 奧曲肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Figure 6 The chemical structure of Octreotide.

前列腺特異性膜抗原(Prostate specific membrane antigen,PSMA)是一種糖蛋白,在前列腺癌細胞膜上高表達。PSMA作為一種可靶向的分子,在前列腺癌治療領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用前景。通過與放射性核素標記,利用PSMA高選擇性,可將放射性核素直接傳遞到前列腺癌細胞中,以達到殺傷腫瘤的效果。PSMA-617,也叫Vipivotide tetraxetan,其分子中的谷氨酸-脲-賴氨酸(Glutamate-urea-lysine)可與PSMA特異性結(jié)合。ZACHERL等[46-47]將225Ac-PSMA-617藥物應(yīng)用于前列腺腫瘤患者,發(fā)現(xiàn)225Ac-PSMA-617藥物可以在前列腺癌細胞中積累,并高效抑制腫瘤的生長。這一研究結(jié)果為進一步開發(fā)和優(yōu)化PSMA-617相關(guān)治療藥物提供了重要的依據(jù)。盡管225Ac-PSMA-617等治療方法在前列腺癌治療中顯示出潛力,但仍需要進一步的研究和臨床驗證。特別是在安全性和耐受性方面,還需要更多的數(shù)據(jù)來確保其在患者中的良好耐受性。因此,進一步的研究和臨床實驗將有助于評估225Ac-PSMA-617和其他類似治療方法在前列腺癌治療中的療效和安全性,并最終為患者提供更好的治療選擇。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(Neuroendocrine tumor,NETs)一般發(fā)生于胰腺、胃腸道和肺。生長抑素受體(SSTR)是一種環(huán)形多肽類激素,可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)及多種激素釋放。SSTR在NETs中過表達,因此可利用SSTR與生長抑素(SST)結(jié)合實現(xiàn)靶向NETs功能。依多曲肽和奧曲肽都是SST類似物,68Ga標記的DOTATOC(DOTA-(Tyr3)-octreotate,DOTA-依多曲肽)和DOTATATE(DOTA-octreotide,DOTA-奧曲肽)已被美國FDA和歐洲藥品管理局批準,應(yīng)用于NETs的PET顯像診斷[34]。GAO等[48]采用213Bi和225Ac標記的DOTATOC和DOTATAT對β射線抵抗的NETs進行治療。研究結(jié)果顯示,該治療方案改善了患者的癥狀,并延長了生存時間[49]。這些研究結(jié)果表明,通過將放射性核素與DOTATOC和DOTATATE等生長抑素類似物標記,可以實現(xiàn)對NETs的精確靶向治療。這種治療方法顯示出良好的療效,為NETs患者提供了新的治療選擇。

2.2.2 單克隆抗體

抗體是一種以人體免疫系統(tǒng)為中心的大型Y型糖蛋白。使用抗體作為靶向配體的優(yōu)勢在于它們高度特化的靶向能力,這可以促進選擇性的腫瘤定位[50]。由于其體積大,抗體循環(huán)緩慢,生物半衰期長,僅適用于長壽命的放射性核素。而較長的循環(huán)周期有利于腫瘤靶向,但緩慢的清除率通常需要較長的等待時間才能達到較高的TBR(Tumor to background ratio,腫瘤-背景比值)[51]。抗體也嚴重依賴于弱結(jié)合結(jié)構(gòu)域,為了發(fā)揮其生物學(xué)功能,因此往往對熱降解敏感[52]?？贵w片段因為上述缺點得到改善,同時保持了高受體親和力和特異性[53],其使用越來越受歡迎。

人類表皮生長因子受體2(Human epidermal receptor growth factor 2,HER2)是一種跨膜酪氨酸激酶受體蛋白,其相對分子質(zhì)量為 185 000。HER2在許多已知癌癥患者中表達水平均較高,尤其在乳腺癌患者中表達明顯。因此HER2表達量是重要的臨床檢測預(yù)后指標,也是腫瘤靶向藥物的關(guān)鍵目標?；贖ER2靶向治療的研究為核醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域提供了重要的研究方向,如拉帕替尼(Lapatinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、培妥珠單抗(Petuzumab)等靶向放射性藥物的研發(fā)[54-55]。研究發(fā)現(xiàn),在體外過表達HER2的腫瘤細胞中,225Ac-DOTA-trastuzumab具有良好的殺傷作用[22]。這意味著通過將放射性核素225Ac與Trastuzumab(曲妥珠單抗)結(jié)合,可以實現(xiàn)對HER2過表達的腫瘤細胞的針對性殺傷。這一研究為進一步開發(fā)以225Ac-DOTA-trastuzumab為基礎(chǔ)的治療方案提供了重要的依據(jù)。盡管在體外研究中表現(xiàn)出了良好的殺傷作用,然而,還需要進一步的臨床實驗和研究來評估225Ac-DOTA-trastuzumab在HER2陽性腫瘤治療中的療效和安全性。

2.2.3 納米材料

納米材料因其尺寸小的特點,可以被動靶向到腫瘤組織,從而使得藥物在腫瘤部位的積聚,減少其他部位的副作用,因此其在靶向腫瘤治療新藥開發(fā)中的應(yīng)用愈加廣泛。納米顆?？赏ㄟ^化學(xué)偶聯(lián)或物理吸附與合適的配體結(jié)合,包括抗體、葉酸和糖等,而這些配體與靶細胞表面特異性受體具有強大的親和力,從而實現(xiàn)納米藥物靶向,也被稱為分子主動靶向。與納米材料本身的被動靶向相比,這種主動靶向更能加強藥物在腫瘤組織的靶向積聚。

由于納米顆粒(NPs)具有良好的生物相容性和有效的藥物負載能力,并且可以通過腫瘤細胞的內(nèi)皮間隙,攜帶α核素到腫瘤組織特定部位,并對腫瘤細胞造成內(nèi)照射損傷[51],因此已經(jīng)對NPs在癌癥多用途診斷和治療中的可能應(yīng)用進行了大量研究[56-57]。根據(jù)納米材料的分類,用于載體的NPs可分為脂質(zhì)NPs(LNPs)、聚合物NPs(PNPs)、無機NPs(INPs)和其他結(jié)構(gòu)的NPs。

脂質(zhì)體納米載體已被批準以被動靶向方式遞送抗腫瘤藥物。但是,被動靶向并不能區(qū)分患病細胞和正常細胞。主動靶向脂質(zhì)體可以來增加脂質(zhì)體藥物在腫瘤組織中的定位和積累,它通過兩種策略提高藥物療效并減少副作用:靶向癌細胞過表達的表面受體和靶向腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment,TME)。主動靶向脂質(zhì)體的配體包括抗體、蛋白質(zhì)、肽、維生素、生長因子、適配體等。葉酸是一種水溶性維生素,以高親和力與葉酸受體(FR)結(jié)合并誘導(dǎo)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。用轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)對脂質(zhì)體進行表面修飾。用肽對脂質(zhì)體進行表面修飾。

除了靶向癌細胞表面受體外,腫瘤特異性主動靶向還可以靶向TME。由于TME在調(diào)節(jié)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用,以TME為癌癥的治療靶點有著重要的潛在價值。其中,腫瘤相關(guān)免疫細胞會抑制免疫反應(yīng)、影響細胞功能,形成有利于腫瘤細胞生長的TIME;腫瘤免疫相關(guān)的信號通路可以通過多種信號分子作用于TME中相關(guān)細胞,影響腫瘤免疫的發(fā)生,均是腫瘤免疫治療的潛在靶點。目前TME的靶向治療策略包括過繼性細胞免疫療法、腫瘤免疫信號通路靶向治療、腫瘤疫苗以及納米免疫療法等,在臨床前及臨床研究中均顯示出良好的應(yīng)用前景。細胞外基質(zhì)成分、腫瘤特異性病理生理環(huán)境和TME特異性酶等均可作為靶向TME特異性分子標志物。另外,脂質(zhì)體還可以通過靶向腫瘤脈管系統(tǒng)來阻斷腫瘤擴散。因此,由于TME組分的許多獨特特性,用化學(xué)配體靶向TME在提高藥物遞送的靶向效率和癌癥治療的療效方面顯示出巨大的潛力。

近年來,pH值響應(yīng)性脂質(zhì)體被認為是一種有潛力的載體,在TME的酸性條件下能夠釋放放射性核素,使其更加特異性地累積在腫瘤組織中。ZHU等[58]設(shè)計了一種pH值響應(yīng)脂質(zhì)體封裝α核素225Ac的螯合體,評估了其在原位MDA-MB-231三陰性乳腺癌(TNBC)異種移植腫瘤動物上延長生存期的功效。結(jié)果表明,在體內(nèi),在具有低表達細胞表面分子標志物(HER2)的原位異種移植模型上,與缺乏間質(zhì)釋放特性的脂質(zhì)體遞送和通過HER2靶向放射性標記抗體遞送相比,這種方法導(dǎo)致中位生存期最長。

KUCKA等[59]制備了211At標記的銀NP制劑,并在其表面涂上聚(環(huán)氧乙烷)聚合物,以保護銀NP在血液循環(huán)中不被快速降解,并達到高標記率。TORO-GONZALEZ 等[60]通過合成含有225Ac和227Th作為α核素的釩酸釓納米晶體,測試了納米晶體制劑不僅用于化療治療,還用于內(nèi)部RT和磁共振成像。研究人員評估225Ac、227Th及其第一衰變子體的體外保留率和質(zhì)子弛豫性,發(fā)現(xiàn)它是一種有前途的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用診斷和治療劑。除此之外,還可以通過使用熱敏聚合物或脂質(zhì)并應(yīng)用外部能量加熱腫瘤組織,可以實現(xiàn)熱敏系統(tǒng)的靶向[61]。

總之,以納米材料為靶向配體的TAT藥物在癌癥治療中具有巨大的潛力,可以實現(xiàn)藥物的靶向傳遞和精確控釋。然而,仍需注意納米材料本身的毒性和生物相容性問題,以及納米材料合成和制備的成本和規(guī)?；a(chǎn)等難題。

3 幾種重要α核素靶向治療藥物進展

3.1 225Ac藥物

225Ac是最有前景的治療放射性核素之一,它一般以+3價存在,離子半徑為112 pm。將225Ac與靶向分子相結(jié)合后可直接用于癌癥治療。目前常用的獲得225Ac的方法包括從229Th中進行放射化學(xué)提取和通過加速器進行生產(chǎn)。225Ac具有較長的半衰期,這樣有利于運輸和進行臨床操作。在225Ac衰變過程中,會產(chǎn)生γ射線,這些γ射線常在顯像診斷領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用[62-64]。

臨床Ⅰ/Ⅱ期研究表明,225Ac-抗CD33抗體與化療藥物共同作用,可延緩腫瘤的發(fā)展進程[65]。有研究者[66]嘗試用脂質(zhì)體包載225Ac,使二者聯(lián)合發(fā)揮作用,并評價其對前列腺特異膜抗原的殺傷程度。具體的過程為:1)在包載有225Ac的聚乙二醇化的脂質(zhì)體上偶聯(lián)抗體和A10適配體;2)測評其對“前列腺癌細胞單分子膜”以及“HUVEC單分子膜”的靶向殺傷性能。SONG等[67]研究225Ac標記的“抗鼠HER-2抗體”對于乳腺癌轉(zhuǎn)移的抑制作用。實驗結(jié)果表明,裸鼠生存時間延長1 a,比使用213Bi標記的抗體和90Y標記的抗體的裸鼠生存時間均有增長[36]。在另一項研究中,FRANZISKA等[68]以225Ac與生長抑制素受體結(jié)合,使其作用于大鼠胰腺腺泡癌細胞,發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)腫瘤細胞中的DNA損傷導(dǎo)致細胞死亡。

3.2 223Ra藥物

Ra是第88號元素,為堿土金屬元素,化學(xué)反應(yīng)性高。223Ra是235U衰變后所形成的產(chǎn)物。制取223Ra可從儲存時間久的天然鈾樣品中分離,但此法所得223Ra活度較低。制備223Ra還可利用中子照射反應(yīng)堆中226Ra獲得[34]。作為首個被批準臨床治療的α靶向治療藥物,223RaCl2注射液已獲批上市,用于治療CRPC(前列腺癌)。

有研究表明[69-70],進行過223Ra的Ⅲ期臨床實驗的前列腺癌患者總生存時間顯著延長,且藥物的風(fēng)險性較低,并顯著降低了病人疼痛程度。SRAIEB等[71-72]對30名接受223RaCl2治療的前列腺癌患者進行了跟蹤研究,經(jīng)5個療程治療,17名患者存活,半數(shù)生存期為26個月。

3.3 212Bi和213Bi藥物

212Bi是228Th衰變產(chǎn)物的一部分和212Pb衰變的直接子體。作為天然232Th衰變鏈中的一員,半衰期(60 min)較短。一般制備212Bi是利用224Ra/212Pb/212Bi發(fā)生器。KOZAK等[73]利用DTPA將212Bi與抗體結(jié)合,發(fā)現(xiàn)其可特異性識別人白細胞介素-2受體。MACKLIS等[74]利用212Bi標記單克隆抗體培養(yǎng)小鼠腫瘤細胞株,結(jié)果顯示其對淋巴瘤細胞的抑制率可達到98%。MILENIC等[75]利用212Pb/212Bi標記曲妥珠單抗,發(fā)現(xiàn)其可用于治療小鼠彌散性腹膜轉(zhuǎn)移疾病。另外,有研究者[75]利用224Ra/212Bi快速生產(chǎn)212Pb、212Bi和224Ra標記藥物[76],在體外實驗中腫瘤治療效果較好。

213Bi是一種半衰期為45.6 min的放射性核素,可以通過放射化學(xué)方法從釷-229(229Th)中提取或通過加速器產(chǎn)生。目前,213Bi的主要用途在于治療白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和前列腺癌等疾病。

有研究顯示,213Bi標記的P物質(zhì)類似物及抗表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)mAb分別可以用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤及膀胱癌[77]。ROSENBLAT等[78]開展了對急性骨髓白血病的2期臨床研究,評估了213Bi-HuM195標記物對人體的實際治療效果和劑量范圍。結(jié)果顯示,213Bi-HuM195的最高耐受劑量為37 MBq/kg,所有劑量均能顯著減少骨髓萎縮。這意味著聯(lián)合應(yīng)用阿糖胞苷和213Bi-HuM19在急性骨髓白血病患者中是可行的,并且能有效緩解病情。

3.4 227Th藥物

227Th是鈾-錒衰變系的中間反應(yīng)產(chǎn)物之一,半衰期為18.72 d。最初,227Th從天然的放射性核素227Ac中分離得到[79],主要來自使用后的核材料或天然衰變鏈,但這樣制備得到的227Th的產(chǎn)量較少。目前,227Th常利用核反應(yīng)堆、帶電粒子加速器和高能加速器產(chǎn)生[34]。

有研究表明227Th-rituximab、227Th-transtuzumab應(yīng)用于人表皮生長因子受體2(HER2)陽性的卵巢癌和乳腺癌有助于顯著延長存活時間,起到抗癌作用。227Th由一個3,2-HOPO螯合劑共價連接到人PSMA靶向抗體組成227Th-PSMA-TTC,建立膽管癌轉(zhuǎn)移到骨的小鼠模型,發(fā)現(xiàn)其可表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤療效[80-82]。

4 放射金屬組學(xué)研究的挑戰(zhàn)

作為放射金屬組學(xué)研究的重要方向,放射性藥物的研究和發(fā)展已經(jīng)大幅擴大現(xiàn)代藥物的廣度和療效,比傳統(tǒng)化療藥物越來越有吸引力。隨著靶向配體日漸發(fā)展和新型醫(yī)用核素廣泛使用,放射核素藥物在癌癥治療方面也呈現(xiàn)了更多的可能性。當前,已經(jīng)上市的放射性治療藥物主要集中在90Y、153Sm、223Ra、89Sr、131I和177Lu等核素,常用于治療肝癌、甲狀腺癌等。

TAT作為一種利用發(fā)射α粒子的放射性核素與特定載體相結(jié)合進而靶向殺傷腫瘤細胞的治療方法,因其對靶向癌細胞具有強大的殺傷力,而對健康組織損傷較小,因而具有廣闊的臨床應(yīng)用前景,特別是對微小腫瘤、散在性癌和微轉(zhuǎn)移癌的治療[32],已經(jīng)成為放射性藥物研究熱點。TAT藥物當前的不足有:1)高純α核素制備和提純困難,生產(chǎn)成本高,且生產(chǎn)方式有限,限制了TAT藥物的應(yīng)用;2)α核素藥物的標記方法和在體內(nèi)的靶向性和穩(wěn)定性需要進一步完善;3)相關(guān)部門應(yīng)完善α核素藥物的使用和劑量規(guī)范,使α核素藥物真正成為低毒高效的靶向藥物;4)TAT藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化與代謝情況仍需要深入研究,以實現(xiàn)更好的腫瘤靶向治療效果,這也是放射金屬組學(xué)的重點研究方向之一。

5 展望

在未來研究中,需要在以下幾個方面進行拓展:首先,需要拓寬α核素的來源,設(shè)法增加α核素的產(chǎn)量,同時還需要研究更多新型α核素,以滿足臨床需求;其次,繼續(xù)完善TAT藥物的標記方法,提高標記藥物的穩(wěn)定性和靶向性,以確保藥物在體內(nèi)能準確地定位到腫瘤細胞;最后,除用于治療惡性腫瘤外,TAT藥物還有望用于治療病毒、細菌感染等造成的疾病,進一步擴大TAT藥物的應(yīng)用范圍。放射金屬組學(xué)將在新型α核素生產(chǎn)和應(yīng)用,特別是探究新型TAT藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)化與代謝情況發(fā)揮重要作用。因此,放射金屬組學(xué)在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。