WHO 疫苗國家監(jiān)管體系評估監(jiān)督檢查板塊指標解讀

黃興

山東省食品藥品審評查驗中心

周帥

國家藥品監(jiān)督管理局

黃健

甘肅省藥品監(jiān)督管理局

侯振華

遼寧省藥品監(jiān)督管理局

操桂蘭

蘇州工業(yè)園區(qū)藥品管理中心

葉家輝*

國家藥品監(jiān)督管理局

我國始終高度重視疫苗產(chǎn)品的質量安全。科學有效的國家監(jiān)管體系是維護人民群眾用藥安全的重要保障，在確保疫苗安全性、有效性和質量可控性等方面，發(fā)揮了不可或缺的作用。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）開發(fā)了一套國際標準定期對各國和地區(qū)疫苗監(jiān)管體系（National Regulatory Authority,NRA）進行客觀評估，識別優(yōu)勢和需要改進之處，并對NRA 的下一步發(fā)展提供機構發(fā)展計劃（Institutional Development Plan,IDP），以 促進完善并加強各國和地區(qū)疫苗監(jiān)管機構的監(jiān)管職能，保證疫苗監(jiān)督管理的質量。

當前，疫苗逐步成為國家和地區(qū)間科技、經(jīng)濟及綜合實力角逐的體現(xiàn)。新冠疫情發(fā)生以來，我國積極參與國際抗疫合作，致力于為世界人民提供安全可靠的疫苗產(chǎn)品[1]。為進一步推動我國疫苗監(jiān)管水平與國際先進水平接軌，2022 年7 月我國接受了WHO 新一輪NRA 評 估。2022年8 月，WHO 宣布我 國正式通過其升級評估標準后的新一輪NRA 評估[2]，表明我國疫苗監(jiān)管能力符合WHO 的要求，能夠保障我國疫苗生產(chǎn)管理、產(chǎn)品安全性和有效性等方面符合國際標準。此次我國疫苗監(jiān)管體系通過WHO 評估，為我國疫苗行業(yè)高質量發(fā)展、走出國門、助力世界公共衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展創(chuàng)造了良好條件。

1 NRA 評估工具及評估方法概況

WHO 通過整合內(nèi)外部使用的不同領域的現(xiàn)有評估工具，開發(fā)了一套全球基準評估工具（Global Benchmarking Tool,GBT）。GBT 是一套 全球范圍內(nèi)公認的，可科學、全面地評估一個國家和地區(qū)疫苗監(jiān)管能力和水平的評估方法[3]。早在1997 年，WHO 就設計出了一套指標用于NRA 評估，此后不斷完善修訂，整合成為GBT，通過多次國際研討并修訂完善后，于2018 年形成現(xiàn)行 的GBT 第VI 版[4]。該 工具可用于WHO 評估區(qū)域監(jiān)管體系，同時也可用于監(jiān)管機構監(jiān)管體系的自評估。

GBT 針對監(jiān)管體系各職能板塊分別設置一系列指標和亞指標進行評估，并根據(jù)ISO 9004引入了成熟度水平（Maturity Level,ML）概念，將被評估的監(jiān)管體系分為4 級：ML1 級指僅存在監(jiān)管體系的某些要素；ML2 級指不斷發(fā)展的國家監(jiān)管體系，部分形成了重要的監(jiān)管功能；ML3級指穩(wěn)定、運轉良好、完整的監(jiān)管體系；ML4 級指監(jiān)管體系運作水平不斷提高，監(jiān)管績效不斷提高[5]。成熟度級別越高代表監(jiān)管體系越完善。為科學評估，NRA各板塊的每一個亞指標也分為不同的成熟度，WHO 根據(jù)各亞指標的實施情況匯總得出NRA 整體成熟度。每一個亞指標評估結果分為未實施、正在實施、部分實施、已實施，只有評估結果為已實施，該亞指標才能獲得設定的成熟度。

按照WHO 規(guī)定，申請疫苗預認證（Prequalification，PQ）的企業(yè)所在國家和地區(qū)NRA 應達到ML3 級及以上的水平[6]。根據(jù)GBT 成熟度判斷標準，NRA達 到ML3 級水平，至少要 滿足ML1 級、ML2 級的亞指標100%已實施，ML3 級的亞指標有90%以上已實施，且沒有未實施的亞指標；NRA 達到ML4 級水平，至少要滿足ML1 級、ML2 級、ML3 級的亞指標100%已實施，ML4 級的亞指標有80%以上已實施，且沒有未實施的亞指標[7]。

2 RI 板塊基本情況

醫(yī)藥產(chǎn)品的供應鏈企業(yè)包括醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)、分銷商、批發(fā)商和零售商等，對其開展監(jiān)督檢查是國家監(jiān)管體系一項重要的監(jiān)管職能。監(jiān)督檢查的目的是確保這些企業(yè)的運營符合受批準的標準、規(guī)范和指南，并符合國家相關法律法規(guī)。對于申請WHO醫(yī)療產(chǎn)品PQ 企業(yè)所在國家和地區(qū)的監(jiān)管體系，監(jiān)督檢查還應符合WHO 的建議和其他國際公認的指南。我國藥品檢查是藥品監(jiān)管部門對藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用等環(huán)節(jié)相關單位遵守法律法規(guī)、執(zhí)行相關質量管理規(guī)范和藥品標準等情況進行檢查的行為[8]，是我國藥品監(jiān)管部門對醫(yī)藥產(chǎn)品開展監(jiān)督檢查的主要形式，包括GCP、GMP、GDP 等藥品現(xiàn)場檢查活動。

藥品監(jiān)管部門主要基于風險管理原則開展現(xiàn)場檢查活動，通常包括：許可前或許可后檢查、批準前或批準后檢查、預先通知或不通知的檢查、國內(nèi)或國外檢查。根據(jù)檢查的性質和目的，我國疫苗產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查主要包括許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查和其他檢查[8]。

GBT 中監(jiān)督檢查（RI）板塊設定6 項主指標，26 項亞指標，其 中ML1 級亞指 標3 項、ML2級亞指標2 項、ML3 級亞指標13 項、ML4 級亞指 標8 項，相關指標覆蓋了法律法規(guī)、組織管理、人力資源、監(jiān)管流程、監(jiān)管信息公開等方面，見表1。相比于我國在2011 年和2014 年通過NRA 評估的指標，此次評估采用的GBT 第Ⅵ版，整體評估要求更嚴格，內(nèi)容更全面，評估的指標均有大幅度增加。

表1 NRA 評估中RI 板塊評估指標匯總

本文結合我國本輪NRA 評估情況，對GBT 中RI 板塊各項指標進行解讀，以期幫助相關人員進一步了解NRA 的要求和GBT 評估的具體內(nèi)容，為我國疫苗監(jiān)督檢查體系的完善與提高提供參考。

3 RI 板塊各指標解讀及評估思考

3.1 RI01 主指標

該主指標的目的是確保監(jiān)督檢查活動得到全套法律條款、法規(guī)和指南的支持，這些法律條款、法規(guī)和指南提供了實施與監(jiān)督檢查有關的所有活動的必要授權。此外，國家GXP 規(guī)則還應符合國際公認和接受的GXP 指南，如WHO 的此類指南等。

監(jiān)管機構應提供證據(jù)，證明已經(jīng)制定了法律、法規(guī)等強制性法律條款，對企業(yè)遵從GXP 的情況進行評估，并對企業(yè)的活動進行監(jiān)督。法律條款還應授權監(jiān)管機構對上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、進口商、出口商和分銷商等進行檢查，確保其遵守國家標準和GXP 指南。

3.1.1 RI01.01 亞指標

該亞指標的目的是確保制定了法律、法規(guī)、協(xié)議或其他強制性法律條款，授權檢查機構檢查這些機構，如上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、進口商、出口商和分銷商，評估其是否符合GXP，并對其活動進行監(jiān)督。監(jiān)管機構應有權評估整個供應鏈是否符合國家標準和GXP 指南。

現(xiàn)場評估時，應按照評估員審查要求，提供授權檢查機構對這些機構進行檢查的已公布法律條款，如法律、行政命令或法規(guī)；在整個供應鏈中根據(jù)GXP 進行檢查的法律條款。

3.1.2 RI01.02 亞指標

該亞指標的目的是確保有關檢查的法律、法規(guī)或其他強制性法律條款等實際上提供了必要的授權，允許檢查員在任何合理的時間和地點進入整個供應鏈的場所。這些條款應適用于評估符合GXP 的遵從情況并提供其他監(jiān)督活動的監(jiān)督檢查。此外，這些規(guī)定大大提高了檢查職能的效率和效力。

現(xiàn)場評估時，應按照評估員審查要求，提供法律條款（如法律、行政命令或條例）、檢查記錄的示例等。

我 國《藥品管理法》 第九十九條，《疫苗管理法》第七十條、第七十一條等條款明確對監(jiān)督檢查進行授權?；谖覈鴮嶋H和文字描述習慣，檢查員作為檢查機構的執(zhí)行單元，法律法規(guī)對檢查機構的授權時默認包括了檢查員，未將檢查機構和檢查員明確分開授權。這些內(nèi)容，與該亞指標的書面描述存在差異，但仍能滿足NRA 評估的基本要求。后續(xù)建議相關部門可在相關法律法規(guī)修訂工作中進一步明確檢查機構和檢查員的職責描述。

3.1.3 RI01.03 亞指標

該亞指標的目的是確保相關法律、法規(guī)或其他強制性法律條款等允許檢查員在GXP 檢查期間收集相關證據(jù)，包括樣品。樣品也可以用來檢查在供應鏈中可能出現(xiàn)的摻假問題。

現(xiàn)場評估時，評估員會要求提供公布的法律條款如法律、法規(guī)等；檢查記錄的示例。也可能要求提供審查檢驗報告以及在檢驗活動中收集到的證據(jù)（如文件或物料）或樣品；樣品實驗室測試結果的記錄和基于這些結果的決策。

3.1.4 RI01.04 亞指標

該亞指標的目的是確保國家GXP 法規(guī)、規(guī)范和指南的可用性，并且其實施對接受監(jiān)督檢查的企業(yè)具有強制性。

現(xiàn)場評估時，評估員會審查GXP 法規(guī)和指南，這些法規(guī)和指南應得到更新、公布并提供給所有利益相關方。此外，評估員會核實該指南是否符合WHO 或其他國際公認的指南，并確定指南間的差異。

準備本次NRA 評估期間，工作組對WHO 疫苗相關技術標準與我國《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及其附錄進行了對比研究，組織部分藥品檢查機構成立專家小組，制定標準條款對照表，逐項對標。經(jīng)過全面細致的對比研究，表明我國《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》及其附錄與WHO 疫苗技術標準在原則與理念上基本一致，僅在部分細節(jié)上有所不同。正式評估時，WHO 相關評估員也基本認可了上述結論。

3.1.5 RI01.05 亞指標

該亞指標的目的是確保法律、法規(guī)或其他強制性法律條款實際上授權了根據(jù)明確的標準承認和（或）依據(jù)國外NRA 的檢查和執(zhí)法措施。

現(xiàn)場評估時，評估員對現(xiàn)有的已發(fā)布法律條款和法規(guī)進行審查，并核實該準則允許根據(jù)明確的標準承認和（或）依據(jù)國外NRA 的檢查和執(zhí)法措施。由于部分國家和地區(qū)的監(jiān)管體系既不承認也不允許依據(jù)國外的NRA 檢查和執(zhí)法措施，此項亞指標進行評估時有一定局限性，需要結合本國和地區(qū)監(jiān)管體系的實際情況進行說明。

本次評估期間，我國就該亞指標專門進行了說明。截至目前，我國還未與其他任何國家和地區(qū)達成關于雙方監(jiān)管活動的互認協(xié)議，因此，此亞指標暫不適用我國現(xiàn)階段的疫苗國家監(jiān)管體系。為更好參與全球藥品安全監(jiān)管工作，深入?yún)⑴c國際監(jiān)管協(xié)調，全面參與藥品監(jiān)管領域國際合作交流，我國藥品監(jiān)管部門已加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調 會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），并正在申請加入國際藥品認證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）[9]，與國際、其他國家和地區(qū)的監(jiān)管機構保持良好合作交流，積極參與藥品監(jiān)管領域國際規(guī)則制定，形成與國際規(guī)范相應的疫苗監(jiān)管相關審評審批、監(jiān)測與評價體系，確保疫苗產(chǎn)品安全、有效、質量可控。

3.2 RI02 主指標

該主指標的目的是確保監(jiān)管機構負責企業(yè)許可的部門實施了有效的組織和良好的治理規(guī)范，從而保證監(jiān)督檢查活動高效運作。

3.2.1 RI02.01 亞指標

該亞指標的目的是確保監(jiān)督檢查活動的有效組織和良好治理，并確保由具有明確角色和責任的明確機構接管這些活動。

現(xiàn)場評估時，評估員要確認制定、實施或維護監(jiān)督檢查職能的組織，以及開展不同相關活動的具體組織結構。還應明確界定這些機構的責任、職責和作用并記錄在案。如果涉及一個以上的機構，評估員會檢查這些機構之間的協(xié)調途徑和方法。

3.2.2 RI02.02 亞指標

該亞指標的目的是確保存在和實施了書面程序和機制，以指導不同機構和部門之間的參與和溝通，這些活動將鼓勵對該職能進行適當?shù)慕M織和良好治理。

現(xiàn)場評估時，評估員核實書面程序和機制是否得到實施，以確保與監(jiān)督檢查活動相關的不同機構和部門之間的參與和溝通。接受評估的監(jiān)管機構是否可以提供藥品檢驗機構、藥物警戒或者上市許可活動的監(jiān)管部門與公安、海關、司法、企業(yè)等的溝通證據(jù)。若機構許可職能分散在不同層級的部門，監(jiān)管機構須提供相關部門建立和使用信息交換系統(tǒng)、機制或平臺的相關證據(jù)，以確保中央和地方之間的適當溝通。

3.3 RI03 主指標

該指標主要評估參與監(jiān)督檢查活動的人員能力，旨在確保NRA 內(nèi)的所有部門擁有訓練有素、經(jīng)驗豐富且技術熟練的檢查員，且有權充分履行其監(jiān)督檢查職能。這樣能確保監(jiān)督檢查活動按照GXP 進行。

3.3.1 RI03.01 亞指標

該亞指標的目的是確保執(zhí)行監(jiān)督檢查的現(xiàn)有檢查員在數(shù)量、經(jīng)驗和具體能力方面足以執(zhí)行整個監(jiān)督檢查鏈上的所有活動。

現(xiàn)場評估時，評估員會審查執(zhí)行監(jiān)督檢查活動的檢查員數(shù)量是否充足且具有必要的技能、學歷、經(jīng)驗和培訓等，能夠勝任其工作。監(jiān)管部門應對監(jiān)督檢查活動所需背景進行指導并制定符合教育背景、能力、技能、經(jīng)驗和培訓要求的技術文件和SOP，還應評估出有效履行監(jiān)督檢查職能所需的工作人員數(shù)量，以及監(jiān)管部門是否已實際招聘該人數(shù)。

3.3.2 RI03.02 亞指標

該亞指標的目的是確保檢查員的職務和責任清晰明確，職務說明與當前的職務、職能和責任保持一致，并確保這些活動得到充分記錄。

現(xiàn)場評估時，評估員核實是否已制定適當程序并持續(xù)更新，對參與監(jiān)督檢查活動人員的職務進行說明。需要特別注意的是，當檢查活動存在委托情況時，第三方檢查人員的責任應在協(xié)議或合同中明確規(guī)定。指導文件需要說明參與監(jiān)督檢查活動的組織中各成員被分配的適當職務和責任。指導文件中應規(guī)定何時和如何更新信息以及信息應保存在何處進行查閱。

3.3.3 RI03.03 亞指標

該亞指標的目的是確保制定一個針對檢查員的培訓計劃，以及確保該計劃得到執(zhí)行和每年更新。

NRA 評估要求負責實施GMP 檢查的檢查員每年至少接受10 天的培訓，這也是PIC/S建議的時間。檢查員必須完成上述培訓最少天數(shù)，以保持其能力。這些都應該有文件規(guī)定，并在評估時可以提供證明，如是否通過每年至少制定、實施和更新1 次培訓計劃以反映檢查員當前情況；有計劃并實施了對新檢查員的上崗培訓以及對檢查員的持續(xù)在職培訓；此類計劃應提出明確的培訓目標，并應包括某些特定主題和技能的培訓，應有記錄和培訓評價等材料。

3.3.4 RI03.04 亞指標

該亞指標的目的是確保由NRA 或負責的監(jiān)管機構組織的培訓得到充分記錄，且培訓記錄得到充分維護和保存。檢查員的培訓記錄被視為檢查員檔案的組成部分，是衡量和跟蹤檢查員能力、發(fā)展和勝任力的工具。

評估員會審查是否生成、維護、定期更新由NRA 執(zhí)行或組織的檢查員培訓記錄，檢查是否存在用于驗證學習質量的評估或評價機制，并確認學習目標是否已實現(xiàn)。該亞指標要求監(jiān)管機構應制定記錄和檢查員培訓需求等，建立一個可以有效衡量或評估培訓效果的體系。

3.4 RI04 主指標

該主指標的目的是確保NRA或檢查機構的監(jiān)督檢查活動通過標準的程序和工作指令來實施，以確?；顒拥囊恢滦?、有效性、高效性、公正性和相稱性。RI04指標與監(jiān)督檢查活動的實施直接相關，而且所有的亞指標均為ML3 級，該指標在NRA 評估時要重點關注。評估員會著重審查很多資料，且關注檢查活動的細節(jié)，要求監(jiān)管機構組織相關部門提前做好準備，用真實可信的資料進行有說服力的證明。評估時，監(jiān)管機構應已經(jīng)建立一個系統(tǒng)，能夠定期審查市場上已上市產(chǎn)品的質量，包括對主要企業(yè)之外的其他參與者進行延伸檢查、共享相關數(shù)據(jù)以及采取適當措施的流程。

3.4.1 RI04.01 亞指標

該亞指標的目的是確保所有的檢查前、檢查中和檢查后的活動都有詳細的記錄，并遵循書面程序。這些活動包括檢查的計劃、準備（如檢查公告和檢查員的指派）、實施（如首次會和證據(jù)收集）和報告（如調查結果分類、末次會、結論和建議）。這些程序使得生產(chǎn)和流通業(yè)務的監(jiān)督檢查能夠按照官方指南和國家法律以及正式的檢查計劃進行。

此亞指標的評估內(nèi)容較為細致。評估員會核實準備、實施、報告和監(jiān)控整個供應鏈中GXP檢查活動的程序是否有效，包括確認是否存在書面程序和資源，以便能夠根據(jù)官方指南和國家法律以及正式的檢查計劃進行GXP檢查。作為檢查流程和程序的一部分，評估員還會核實檢查報告是否根據(jù)已有的國家要求或其他要求撰寫，如是否按照批準的格式撰寫，并且相關檢查員均簽名和注明日期。

因此，監(jiān)管部門應該對檢查程序、檢查報告格式等加強統(tǒng)一管理。檢查報告要制定標準格式并遵循，其最理想的狀態(tài)是既適用于本國和地區(qū)監(jiān)管的實際，又可以符合WHO 的相關指南或其他國際公認的指南要求。

3.4.2 RI04.02 亞指標

該亞指標的目的是確保檢查后跟進、制定監(jiān)管決策（包括認證）和啟動執(zhí)法措施的相關程序的可用性和實施。

現(xiàn)場評估時，評估員要核實檢查后跟進、制定監(jiān)管決策以及啟動執(zhí)法措施等相關程序的可用性和實施情況。例如關于如何跟進已發(fā)現(xiàn)的缺陷，制定書面指南。評估員一般要求提供檢查報告的示例，特別關注檢查的結果、缺陷、建議、總結和結論，核實并評估是否采取了相關監(jiān)管措施來要求企業(yè)強制遵守GXP。評估員還會審查被檢查單位由于審計（或其他不合格報告）而采取的任何糾正或預防措施是否得到實施且記錄，以及是否驗證了這些措施的有效性。

3.4.3 RI04.03 亞指標

該亞指標的目的是確保檢查頻率和范圍的計劃基于質量風險管理（quality risk management，QRM），以提高檢查方案的有效性和效率。QRM是一種基于現(xiàn)場評級概念的方法，根據(jù)現(xiàn)場評估對患者、消費者、藥物使用者等構成的風險進行評級。當計劃GXP 檢查的頻率和范圍時，檢查員應該優(yōu)先考慮要檢查的現(xiàn)場。

評估員評估QRM 在整個檢查計劃的過程中的存在和實施情況。QRM 的范圍包括：檢查機構對GXP 常規(guī)檢查的規(guī)劃、對研究性醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的檢查、后續(xù)跟進措施等。檢查機構應結合其他監(jiān)管機構的數(shù)據(jù)（例如藥物警戒數(shù)據(jù)、質量控制數(shù)據(jù)或市場監(jiān)管數(shù)據(jù)）制定基于QRM 的有意義的檢查計劃。

目前，我國依據(jù)產(chǎn)品自身使用過程中的風險、生產(chǎn)企業(yè)質量管理中的潛在風險等，制定了注冊核查、監(jiān)督檢查等計劃。收到新的現(xiàn)場或產(chǎn)品相關的信息后還會為該現(xiàn)場檢查劃分風險等級。此外，建議我國檢查機構應基于QRM 原則，進一步加強現(xiàn)場檢查的準備工作，如收集藥物警戒數(shù)據(jù)、實驗室檢驗數(shù)據(jù)以及企業(yè)此前接受檢查的情況等，這些數(shù)據(jù)都是實施風險計劃的基礎。

3.4.4 RI04.04 亞指標

該亞指標的目的是確保為監(jiān)督檢查提供最佳人力資源并使其參與其中。檢查組成員的合理組成有助于高效地執(zhí)行現(xiàn)場檢查工作。

現(xiàn)場評估時，評估員會核實規(guī)定檢查組組成的制度和實施情況。檢查組的組成應基于所進行檢查類型需要的技能和經(jīng)驗。應指定1 名檢查組長。檢查組長有責任與檢查組的其他成員積極協(xié)作，協(xié)調整個檢查過程（即從計劃到糾正措施的評估）。有時，后續(xù)檢查還可能觸發(fā)新的檢查過程。第三方人員或專家可作為檢查組的一部分，以技術能力提供協(xié)助或咨詢。WHO 一般要求檢查組通常應該由1 名GMP 檢查組長負責領導。

WHO 的現(xiàn)場檢查工作可以允許第三方人員參加，第三方人員應受質量體系要求的約束，雙方應簽訂書面合同協(xié)議。與檢查活動簽約的組織、專家或其他人員應免受任何可能影響其行為自由的活動制約。其應該遵循明確的道德規(guī)則，避免利益沖突。WHO 對于邀請外部專家加入檢查組也有嚴格規(guī)定，要求必須根據(jù)QRM 指派必要的專家，以確保檢查過程的一致性、有效性、公正性。綜上，筆者認為我國檢查機構可以參考NRA 評估的要求，逐漸規(guī)范第三方人員參加現(xiàn)場檢查工作的制度。

3.4.5 RI04.05 亞指標

該亞指標的目的是確保檢查報告也要考慮QRM，而不僅限于檢查計劃、檢查準備和檢查執(zhí)行。在報告過程中使用QRM 將大大提高檢查過程的效率和有效性，包括對檢查結果和缺陷項的分類。

評估員一般會核實檢查機構質量體系的存在和實施情況，核實該體系是否涵蓋各檢查過程。評估員還會核實是否根據(jù)QRM對檢查結果和缺陷項進行了分類，并遵循WHO 或其他國際公認指南的系統(tǒng)流程（如根據(jù)缺陷項對患者和接收者的實際或潛在影響分類，應將缺陷項分為重大、主要或其他缺陷）。

3.4.6 RI04.06 亞指標

該亞指標的目的是確保監(jiān)管要求可以公平適用于所有檢查，包括國內(nèi)、國外、公共或私人檢查等。

評估員會檢查對國內(nèi)、國外、公共或私人等所有組織的現(xiàn)場檢查是否采用相同的標準。相關標準包括監(jiān)管要求以及實際檢查和執(zhí)法的措施。在評估該亞指標時，評估員應對不同類型設施的檢查過程進行系統(tǒng)的審查和比較。

3.5 RI05 主指標

該主指標的目的是確保存在和實施了一個系統(tǒng)或機制，用于監(jiān)控績效和輸出，并利用這一信息評估監(jiān)管檢查職能的有效性和效率。

3.5.1 RI05.01 亞指標

該亞指標的目的是通過建立和維護包含所有受檢企業(yè)以及與每個企業(yè)相關的監(jiān)管決定（如認證和執(zhí)法措施）的數(shù)據(jù)庫，確保監(jiān)督檢查活動的一致性和可追溯性。

現(xiàn)場評估中，評估員核實是否存在已包含整個供應鏈中所有接受檢查的企業(yè)和場所的數(shù)據(jù)庫并且可以及時更新（臨床試驗檢查也應包括在內(nèi)）。數(shù)據(jù)庫應是全面的，包含受檢企業(yè)的基本信息，以及以往檢查的信息，包括基本信息、結論和相關監(jiān)管決定（如認證或執(zhí)法措施）。此外，評估員還應核實是否按照既定程序和機制定期更新數(shù)據(jù)庫。

3.5.2 RI05.02 亞指標

該亞指標的目的是確保建立一個機制或流程，用于確定檢查報告的標準格式，并建立一個安全并且只有經(jīng)授權的有資質的人員才能訪問的檔案系統(tǒng)，且該系統(tǒng)應可以簡單、安全和高效地檢索報告。

評估員核實檢查報告是否存檔完好且易于檢索，審查如何管理檢查過程中收集的所有信息，以及如何登記和存檔檢查報告。

3.5.3 RI05.03 亞指標

該亞指標的目的是確保存在除檢查和撰寫報告的指定檢查員以外的專家組系統(tǒng)地審查每份檢查報告，這可以加強客觀性和公平性，并減少偏見。

評估員會要求提供參與檢查并撰寫報告的檢查員以外的專家組審查每份檢查報告的流程。審查專家或委員會必須遵循透明度和溝通指標中的必要保密和利益聲明措施。審查過程在技術上應該是高效、全面和深入的。

3.5.4 RI05.04 亞指標

該亞指標的目的是確保建立一個系統(tǒng)，通過系統(tǒng)地審查、分析、評估和解釋檢查報告，以檢查和確認監(jiān)督檢查計劃的有效性。

評估員審查檢查報告和數(shù)據(jù)，包括檢查發(fā)現(xiàn)和結果，是否都經(jīng)過了系統(tǒng)的審查、分析、評估和解釋，以確定差距、優(yōu)勢和趨勢。這種系統(tǒng)的審查和分析的結果代表了一系列檢查指標，可以成為監(jiān)管機構制定或更新的相關指南，建立和修改檢查計劃和資源，以及為重新構建檢查流程的格式提供重要的基礎。

本次NRA 評估中，評估員認為我國對于檢查數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評估和解釋還需要改進，包括健全的根本原因分析、差距分析、趨勢識別和實施有效的預防措施。

3.5.5 RI05.05 亞指標

該亞指標的目的是確保監(jiān)管機構在整個監(jiān)管檢查鏈上建立績效指標的體系、機制或程序。此外，該亞指標確保關鍵績效指標（key performance indicator，KPI）有助于監(jiān)管績效的監(jiān)測，有助于衡量監(jiān)督檢查監(jiān)管活動的有效性，以及有助于進行任何必要的調整或優(yōu)化。

評估員會核實監(jiān)管檢查職能下不同活動績效指標的存在和實施情況。具體而言，該體系應規(guī)定整個監(jiān)督檢查活動鏈中的KPI，所有指標均應得到充分論證。為保持清晰和一致，既定KPI 應有監(jiān)測和維護KPI 的指南。

此外應注意，監(jiān)管機構的測量指標是否做到經(jīng)過分析可以識別出趨勢或異常，并且對已識別的異常進行研判；必要時還需要引入過程控制方法以避免異常情況重復發(fā)生。監(jiān)管機構應該具備的情況分析及處置的能力，是評估員比較重視的一項審查內(nèi)容。

3.6 RI06 主指標

該主指標的目的是確保建立適當?shù)臋C制，促進NRA 內(nèi)外的溝通，促進透明度和與公眾的聯(lián)系，并建立目標和措施，反映NRA對其授權負責。RI06 的各項指標均為ML4 級，這些措施有助于與監(jiān)督檢查活動相關的所有利益相關方的相互理解和參與，提高公眾對監(jiān)管體系的信心，還能夠全面提升疫苗國家監(jiān)管體系能力和水平。

3.6.1 RI06.01 亞指標

該亞指標的目的是通過提高透明度，以確保建立許可機構的信任和問責制，特別是一種確保公開檢查員名單和身份的機制。

評估員應核實是否存在、頒布和使用了適當?shù)臋C制以及內(nèi)部程序，以確?？色@取與檢查員名單和身份相關的信息。評估員還要核實是否將每次檢查的檢查組成員身份提供給正在接受檢查的企業(yè)。有關檢查員的信息是否可以借助公眾交流平臺（如網(wǎng)站、公告等）查詢到。對于特定檢查，可通過信函、檢查通知或相似途徑獲得。

3.6.2 RI06.02 亞指標

該亞指標的目的是通過向公眾提供與監(jiān)督檢查相關的信息來提高透明度，從而確保建立公眾對監(jiān)督檢查的信心和問責制。

現(xiàn)場評估中，評估員會確認是否具有一個完善的系統(tǒng)，以確保公眾能夠獲取與檢查相關的信息。該信息包括已執(zhí)行檢查的列表，以及每次檢查的結論、監(jiān)管決定、監(jiān)管措施和執(zhí)法措施（如召回、停產(chǎn)、吊銷或撤銷許可證、處罰或起訴）等。此外，監(jiān)管機構應確保影響公眾健康的緊急監(jiān)管決定（如與醫(yī)療產(chǎn)品質量、安全性或有效性相關的決定）和執(zhí)法措施能夠立即傳達給公眾，以確保高水平的公眾健康保護。

3.6.3 RI06.03 亞指標

該亞指標的目的是通過建立系統(tǒng)或機制向公眾通報檢查指標，以提高透明度。通過建立問責制，確保公眾對監(jiān)督檢查的信心。

評估員會審查是否具有一個完善的、定期更新的系統(tǒng)或機制用于向公眾傳達與檢查指標或績效相關的信息。該系統(tǒng)應該有指標可作為檢查模型的輸入，也可用于預測可能的藥品短缺，以及能夠確定生產(chǎn)企業(yè)的檢查時間表或優(yōu)化的檢查流程。

3.6.4 RI06.04 亞指標

該亞指標的目的是通過公開關于所執(zhí)行檢查的信息和這些檢查的報告來提高透明度。

現(xiàn)場評估時，評估員會檢查NRA 所執(zhí)行的監(jiān)督檢查以及這些檢查的報告是否可供公眾查閱。公布檢查報告或摘要將有助于公眾在監(jiān)督檢查領域的監(jiān)管信任和認可。

3.7 RI 板塊評估工作的思考

NRA 評估提倡系統(tǒng)、全面地分析并設計相應的監(jiān)管工作流程，并基于工作流程編制制度、調配資源、設定考核指標等[10]。疫苗國家監(jiān)管體系的構建，首要任務就是梳理監(jiān)管工作的數(shù)量，各監(jiān)管部門可結合法律法規(guī)和相關要求梳理涉及本單位的相關監(jiān)管工作并形成事權清單[11]，隨后再基于“過程方法”進行逐項分析。其中，RI 板塊的評估事項與監(jiān)督檢查活動直接相關，監(jiān)管機構需要投入足夠力量，組織相關部門提前準備，用真實可靠的數(shù)據(jù)證明自身監(jiān)管能力。

本 次NRA 評 估，WHO 評 估專家在RI 板塊比較關注的是監(jiān)督檢查程序、檢查信息公開等，提出GMP 監(jiān)管措施應考慮在我國上市許可、生產(chǎn)許可中的運用情況，并給出了相應的IDP。目前，我國的監(jiān)督檢查程序、檢查信息公開等與我國監(jiān)管實際、社會文化情況緊密相關，對NRA 評估的相應亞指標的理解，與WHO評估專家存在一定差異。因此，在評估過程中，與評估專家的積極溝通、充分解釋是非常必要的，不僅能夠保證最終評估順利通過，還能使IDP 順利完成整改，達到WHO 要求的同時切實提高我國疫苗監(jiān)管的國際化水平。針對疫苗監(jiān)管檢查信息公開等重點、難點問題，還需與WHO 進行溝通，以說明我國現(xiàn)行做法的可行性、有效性。涉及信息公開的亞指標均為ML4 級，后續(xù)我國也需要根據(jù)實際，對檢查信息公開等機制進行進一步完善，以期能達到ML4 級。

4 結語

本 次NRA 評估是WHO 使用全新的工具對我國疫苗監(jiān)管體系進行的一次全面評估。我國疫苗監(jiān)管體系以ML3 級通過了這次評估，表明我國監(jiān)管體系持續(xù)穩(wěn)定、職能完整、運行高效，符合WHO 的國家監(jiān)管體系要求。監(jiān)督檢查方面，我國監(jiān)管機構的組成、檢查員的組成及管理、現(xiàn)場檢查的實施等，能夠滿足我國疫苗產(chǎn)品現(xiàn)場檢查的全覆蓋，可以確保疫苗產(chǎn)品安全有效、質量可控。同時，在這次評估中可以看出，WHO 對于信息公開的要求較為細致，重點包括監(jiān)管信息公開程度、公眾查詢便利性、獲取信息及時性等。

下一步，我國疫苗監(jiān)管體系應系統(tǒng)梳理、全面總結本次NRA評估的工作經(jīng)驗，在對標GBT各板塊指標對于疫苗監(jiān)管體系評估要求的基礎上，立足我國國情，不斷健全完善監(jiān)督檢查信息公開等監(jiān)管制度，全面加強藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力建設。