省級(jí)藥監(jiān)局視角下CAR-T 治療藥品生產(chǎn)監(jiān)管探討

郭林豐

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

董雪姣

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

魏錫庚

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

張來(lái)俊*

北京市藥品監(jiān)督管理局第三分局

劉琨

北京市藥品監(jiān)督管理局

近年來(lái)，細(xì)胞和基因治療已成為美國(guó)、歐洲、日本等主要發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)競(jìng)相布局的生物醫(yī)藥“新賽道”，我國(guó)細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域也正在蓬勃發(fā)展。細(xì)胞和基因治療是目前生命科學(xué)技術(shù)應(yīng)用的最前沿領(lǐng)域，其對(duì)技術(shù)評(píng)價(jià)體系和監(jiān)管部門(mén)的政策提出了很高的要求。2021 年以來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局陸續(xù)發(fā)布了一些關(guān)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品評(píng)價(jià)與技術(shù)的指導(dǎo)原則，以及細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南，對(duì)細(xì)胞和基因治療的科學(xué)研究和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展起到很好的助推作用。但是，細(xì)胞和基因治療藥品上市后如何監(jiān)管，尤其是省級(jí)藥監(jiān)局的監(jiān)管方式，還需要不斷探索。細(xì)胞和基因治療中產(chǎn)業(yè)化步伐最快的是嵌合抗原受 體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療，其兼具細(xì)胞治療和基因治療特性。本文以省級(jí)藥監(jiān)局視角探討CAR-T 治療藥品生產(chǎn)的監(jiān)管方式，以期為我國(guó)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管提供參考。

1 CAR-T 治療藥品

1.1 相關(guān)定義

CAR-T 是指通過(guò)基因修飾的技術(shù)，將病毒等載體導(dǎo)入自體或者異體T 細(xì)胞，從而表達(dá)由抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域、鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)、共刺激信號(hào)激活區(qū)等部分組成的嵌合抗原受體（CAR）而形成一種可以識(shí)別某種特定抗原的T 細(xì)胞[1]。CAR-T 治 療，是從人 體內(nèi)采集、分離出T 細(xì)胞，再向T細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入人工設(shè)計(jì)的CAR，最后將這種改造后的CAR-T 細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，利用CAR 與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，進(jìn)而激活T 細(xì)胞，一方面誘導(dǎo)T 細(xì)胞釋放顆粒酶B 和穿孔素引起腫瘤細(xì)胞溶解，另一方面釋放細(xì)胞因子募集內(nèi)源性免疫細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到治療腫瘤的目的?；剌?shù)交颊唧w內(nèi)的CAR-T細(xì)胞還可以進(jìn)一步分化成記憶T細(xì)胞，長(zhǎng)期存在患者體內(nèi)，使患者獲得長(zhǎng)期的特異性抗腫瘤效力。CAR-T 治療在血液系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域顯示出驚艷的臨床療效，在實(shí)體瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等治療中也表現(xiàn)出較大的治療潛力[2-3]。

根據(jù)T 細(xì)胞來(lái)源不同，CAR-T 治療可以分為自體CAR-T 治療和異體CAR-T 治療（也稱(chēng)現(xiàn)貨CAR-T 治療）。自體CAR-T 治療的T 細(xì)胞來(lái)源于患者自身，在體外進(jìn)行修飾、加工、擴(kuò)增，然后回輸患者體內(nèi)。一般來(lái)說(shuō)，整個(gè)生產(chǎn)周期需要2～4 周。異體CAR-T 治療的T 細(xì)胞來(lái)源于健康志愿者，在體外進(jìn)行修飾、加工、擴(kuò)增、凍存，等待患者需要時(shí)可以直接使用，減少了生產(chǎn)周期。雖然異體CAR-T 治療具有更容易得到、治療費(fèi)用更低的優(yōu)勢(shì)，但就目前發(fā)展而言，自體CAR-T 治療的工藝更成熟，應(yīng)用更廣泛。根據(jù)產(chǎn)品研制階段不同，通常將研發(fā)階段的細(xì)胞治療制品稱(chēng)為細(xì)胞治療產(chǎn)品，將經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療制品稱(chēng)為細(xì)胞治療藥品。

1.2 CAR-T 治療藥品發(fā)展態(tài)勢(shì)

2023 年2 月，吉利德（Gilead）公司發(fā)布2022 年財(cái)報(bào)，該公司兩款CAR-T 治療藥品總銷(xiāo)售額達(dá)14.59 億美元，相較于2021年8.71 億美元的銷(xiāo)售額，增長(zhǎng)了67.5%[4]。其 中，Yescarta銷(xiāo)售額超過(guò)11 億美元，顯示出CAR-T 治療藥品巨大的臨床價(jià)值及商業(yè)價(jià)值。弗若斯特沙利文咨詢(xún)（中國(guó)）2021 年11 月發(fā)布的《中國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書(shū)》顯示，全球CAR-T 治療市場(chǎng)規(guī)模已從2017 年的0.1 億美元增長(zhǎng)至2020 年的11 億美元，預(yù)計(jì)2025 年將增長(zhǎng)至90 億美元。其中，中國(guó)CAR-T 治療市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2025 年為11.5 億美元[5]。

從產(chǎn)品上市情況來(lái)看，截至2023 年6 月，全球共 有9款CAR-T 治療藥 品上市（表1），其中中國(guó)批準(zhǔn)上市3 款產(chǎn)品：上海復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、上海藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、南京馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液。另外，南京傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽注射液（Ciltacabtagene Autoleucel）已在美國(guó)和歐盟上市，是我國(guó)第一家實(shí)現(xiàn)國(guó)際化銷(xiāo)售的CAR-T治療藥品。此外，國(guó)內(nèi)已有3 家企業(yè)的CAR-T 治療產(chǎn)品申請(qǐng)上市（表2）。

表1 全球已獲批上市的CAR-T 治療藥品

表2 國(guó)內(nèi)已申請(qǐng)上市的CAR-T 治療產(chǎn)品

根 據(jù)ClinicalTrials.gov 的 數(shù)據(jù)顯示（統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)截至2023 年6月25 日），全球登記的CAR-T治療臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)1169 項(xiàng)。從臨床試驗(yàn)階段來(lái)看，全球登記的CAR-T 治療臨床試驗(yàn)主要處于臨床Ⅰ期，為787 件。

從臨床試驗(yàn)開(kāi)展的國(guó)家或地區(qū)來(lái)看，中國(guó)大陸與美國(guó)開(kāi)展CAR-T 治療臨床試驗(yàn)的數(shù)量遠(yuǎn)超其他國(guó)家，共計(jì)961 項(xiàng)，占比超過(guò)82.2%。其中，中國(guó)大陸開(kāi)展CAR-T 治療臨床試驗(yàn)598件，全球占比51.2%，位居首位；美國(guó)開(kāi)展CAR-T 治療臨床試驗(yàn)363 件，全球占比31.1%，位居第二位。

1.3 CAR-T 治療藥品特點(diǎn)

CAR-T 治療藥品作為一類(lèi)“活細(xì)胞”產(chǎn)品，具有很多的特殊性。因此，只有充分認(rèn)識(shí)其特殊性，在監(jiān)管中才能做到有的放矢。

1.3.1 產(chǎn)品特點(diǎn)

①定制化。傳統(tǒng)藥物生產(chǎn)1批次可以給成千上萬(wàn)名患者使用，但自體CAR-T 治療藥品生產(chǎn)1 批次藥品只用于1 名患者。②治療時(shí)效性強(qiáng)。由于是定制化產(chǎn)品，從采血到回輸體內(nèi)通常需要20 多天，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)“人等藥”的現(xiàn)象。③毒性特征。如可能發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性以及腦水腫[6]。

1.3.2 藥學(xué)研究特點(diǎn)

①質(zhì)量屬性的表征還需要更深入的研究。例如，如何表征細(xì)胞健康狀態(tài)、細(xì)胞表型、抗原特異性功能；10nm 大小的抗體有70 項(xiàng)左右的質(zhì)量屬性，那么10 000nm 大小的細(xì)胞需要表征多少項(xiàng)質(zhì)量屬性才合適。②對(duì)于自體CAR-T 治療產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，產(chǎn)品的質(zhì)量屬性很大程度上取決于患者自身細(xì)胞質(zhì)量。接受CAR-T 治療的患者，往往處于不同疾病階段，可能接受過(guò)大量的化療或預(yù)處理，患者間的差異決定了單采血中細(xì)胞組分、擴(kuò)增能力和其他質(zhì)量屬性的差異?！吧a(chǎn)原料”的差異必然會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的差異，進(jìn)而影響臨床療效。

1.3.3 臨床研究特點(diǎn)

①臨床試驗(yàn)研究不足。由于CAR-T 治療藥品具有突出的療效，用于上市注冊(cè)臨床試驗(yàn)多為單臂、開(kāi)放的臨床試驗(yàn)[7]。②不良反應(yīng)研究不足。由于CAR-T 治療藥品經(jīng)過(guò)基因修飾，創(chuàng)新性較強(qiáng)，對(duì)罕見(jiàn)和遠(yuǎn)期藥物不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)有待積累[7]。③與臨床安全性和有效性直接相關(guān)的質(zhì)量屬性尚未完全確定[8]。也就是說(shuō)，現(xiàn)階段生產(chǎn)出CAR-T 治療藥品質(zhì)量屬性檢測(cè)結(jié)果為“好”，并不能推測(cè)出臨床安全性和有效性一定“好”。

1.3.4 生產(chǎn)特點(diǎn)

①更嚴(yán)格的過(guò)程控制要求?；贑AR-T 治療藥品“活細(xì)胞”的特性，常用的除菌（滅菌）工藝不足以用于細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)，必須制定更嚴(yán)格的過(guò)程控制策略并良好實(shí)施。②更嚴(yán)格的防止差錯(cuò)及混淆要求[9]。CAR-T治療藥品個(gè)性化程度高，一旦發(fā)生差錯(cuò)或混淆，造成供者材料或細(xì)胞治療藥品與患者不匹配，可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生危及生命的嚴(yán)重后果。③基于自體CAR-T 治療藥品定制化的特性，患者對(duì)藥品的需求迫切，因此可能存在生產(chǎn)之前物料尚未完成全部檢驗(yàn)的情況[10]。

1.3.5 臨床使用特點(diǎn)

CAR-T 治療藥品使用的臨床依賴(lài)度高。已上市的CAR-T治療藥品，均需要在回輸前由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員實(shí)施細(xì)胞制劑成品的復(fù)融操作。同時(shí)，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展細(xì)胞治療前，還需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)，完成患者用藥前的橋接治療、淋巴細(xì)胞清淋化療等前處理。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的細(xì)胞治療經(jīng)驗(yàn)和能力是保證患者用藥安全和治療效果的重要因素。美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心將CAR-T 治療過(guò)程分為8 個(gè)步驟：患者入院、治療咨詢(xún)、細(xì)胞采集和CAR-T 訂購(gòu)（定制化生產(chǎn)）、橋接策略、細(xì)胞回輸、輸注后護(hù)理Ⅰ（第0～30 天）、輸注后護(hù)理Ⅱ（第31 天開(kāi)始）、監(jiān)管和報(bào)告要求[11]。

2 國(guó)內(nèi)外細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管政策背景

研究不同國(guó)家、地區(qū)及組織的監(jiān)管政策，有助于推演監(jiān)管政策的預(yù)期效果，提高監(jiān)管效率，為探索建立既適合我國(guó)國(guó)情又有助于促進(jìn)產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的監(jiān)管體系提供參考?，F(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)門(mén)針對(duì)CAR-T 治療藥品的監(jiān)管政策較少，因此本部分選擇更大范圍的細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品為對(duì)象，比較不同國(guó)家、地區(qū)及組織的監(jiān)管政策。

2.1 國(guó)際監(jiān)管政策背景

2.1.1 WHO

世界衛(wèi)生組織（WHO）專(zhuān)門(mén)針對(duì)細(xì)胞和基因治療的技術(shù)指南和監(jiān)管文件較少。2021 年底，WHO 發(fā)布了《關(guān)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管趨同的考量》（Considerations on Regulatory Convergence of Cell and Gene Therapy Products）[12]。該文件旨在描述當(dāng)前 WHO 對(duì)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管考慮因素的思考，以促進(jìn)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管趨同，并鼓勵(lì)成員單位加強(qiáng)監(jiān)管體系建 設(shè)。2022 年7 月，WHO發(fā)布了《制定細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品全球監(jiān)管框架方法》（Approach Towards the Development of a Global Regulatory Framework for Cell and Gene Therapy Products）[12]。該 文件概述了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管的基本原則，這些原則對(duì)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管非常重要。

2.1.2 PIC/S

藥品檢查合作計(jì)劃（PIC/S）作為一家國(guó)際合作組織，希望引導(dǎo)國(guó)際藥品GMP 標(biāo)準(zhǔn)、建立和維持檢查機(jī)構(gòu)質(zhì)量體系，促進(jìn)成員之間GMP 標(biāo)準(zhǔn)、指南文件的統(tǒng)一。在PIC/S 的文件體系中，細(xì)胞治療產(chǎn)品屬于先進(jìn)療法產(chǎn)品（Advanced Therapy Medicinal Products，ATMP）[12]。2019 年，PIC/S 宣布制 定ATMP 的GMP指 南，將GMP 附 錄2 拆分為2A（涵 蓋ATMP）和2B。2021年，PIC/S 發(fā)布了《附錄2A：人用先進(jìn)療法產(chǎn)品的生產(chǎn)》（Annex 2A:Manufacture of Advanced Therapy Medicinal Products for Human Use）[12]。該指南指出，附錄2A 不是一個(gè)獨(dú)立的文件，應(yīng)與PIC/S GMP 指南和附錄一起使用，如《附錄1：無(wú)菌藥品生產(chǎn)》（Annex 1:Manufacture of Sterile Products）。

2.1.3 美國(guó)

美國(guó)對(duì)于細(xì)胞和基因治療行業(yè)的監(jiān)管已經(jīng)形成了相對(duì)嚴(yán)謹(jǐn)和完善的法律、法規(guī)、管理制度與指南三層框架體系。在法律層面，主要是《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C Act）。在法規(guī)層面，主要是《聯(lián)邦法規(guī)匯編》（Code of Federal Regulations，CFR）第21 章 L分章，其中第1271 部分是專(zhuān)門(mén)對(duì)人體細(xì)胞、組織以及基于細(xì)胞和組織的產(chǎn)品的監(jiān)管。在管理制度與指南層面，包括美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布的行業(yè)指南和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）發(fā)布的研究指南，如《嵌合抗原受體（CAR）T 細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)考量》（Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR)T Cell Products）。

2.1.4 歐盟

歐盟將細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品定義為先進(jìn)療法產(chǎn)品（ATMP）。在法規(guī)層面，主要是歐洲議會(huì)和理事會(huì)條 例（EC）No 1394/2007《先進(jìn)療法產(chǎn)品法規(guī)》。在指令層面，有2004/23/EC《人體組織和細(xì)胞捐贈(zèng)、獲得、篩選、處理、保存、貯藏和配送的質(zhì)量和安全標(biāo)準(zhǔn)》、2006/17/EC《人體組織和細(xì)胞的捐贈(zèng)、采集與檢測(cè)技術(shù)規(guī)范》、2006/86/EC《人體組織和細(xì)胞可溯源技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)警告與處理、保藏、配送的技術(shù)要求》。在指南層面，有EMA/CAT/GTWP/671639/2008 Rev.1 -corr《含基因修飾細(xì)胞藥品的質(zhì)量、非臨床和臨床研究指南》《先進(jìn)療法產(chǎn)品 GMP 指南》。

2.2 我國(guó)監(jiān)管政策背景

我國(guó)藥品監(jiān)管可以分為法律、部門(mén)規(guī)章、規(guī)范性文件三層框架體系。目前，在法律法規(guī)層面尚未對(duì)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品做出專(zhuān)門(mén)的規(guī)定。在規(guī)范性文件層面，國(guó)家藥監(jiān)局近幾年發(fā)布了多個(gè)與細(xì)胞治療相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，這些指導(dǎo)原則有力地推動(dòng)了細(xì)胞治療臨床研究與產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程[10,13-14]。但是，技術(shù)指導(dǎo)原則是基于現(xiàn)有認(rèn)識(shí)對(duì)相關(guān)技術(shù)問(wèn)題的建議和推薦，內(nèi)容不具有強(qiáng)制性，作為監(jiān)管依據(jù)的效力有限。同時(shí)，這些技術(shù)指導(dǎo)原則多用于產(chǎn)品上市前的技術(shù)指導(dǎo)，對(duì)省級(jí)藥監(jiān)局日常監(jiān)管的指導(dǎo)作用有限。

目前，省級(jí)藥監(jiān)局中上海市藥監(jiān)局率先發(fā)布了《上海市自體嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）治療藥品監(jiān)督管理暫行規(guī)定》，作為CAR-T 治療藥品監(jiān)管的依據(jù)。同時(shí)，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布了一些團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，如《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用質(zhì)粒生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品快速無(wú)菌檢查法的驗(yàn)證技術(shù)要求》《自體CAR-T 細(xì)胞藥品供應(yīng)鏈管理規(guī)范》等。上海市藥監(jiān)局和上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)的做法為其他省級(jí)藥監(jiān)局建立CAR-T 治療藥品監(jiān)管制度提供了很好的借鑒。

3 省級(jí)藥監(jiān)局對(duì)CAR-T治療藥品生產(chǎn)監(jiān)管探討

從管理職責(zé)上看，國(guó)家藥監(jiān)局主要負(fù)責(zé)全國(guó)藥品注冊(cè)管理、質(zhì)量管理、上市后風(fēng)險(xiǎn)管理、指導(dǎo)省級(jí)藥監(jiān)局工作等，省級(jí)藥監(jiān)局主要負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)藥品再注冊(cè)管理、質(zhì)量管理、上市后風(fēng)險(xiǎn)管理等。如果從藥品生命周期監(jiān)管的角度出發(fā)，國(guó)家藥監(jiān)局和省級(jí)藥監(jiān)局關(guān)于主要監(jiān)管事項(xiàng)的事權(quán)劃分可以參見(jiàn)圖1。下文從省級(jí)藥監(jiān)局職能出發(fā)，探討CAR-T 治療藥品監(jiān)管思路。

圖1 國(guó)家藥監(jiān)局和省級(jí)藥監(jiān)局主要監(jiān)管事項(xiàng)的事權(quán)劃分

3.1 變更管理

CAR-T 治療藥品發(fā)展時(shí)間短，生產(chǎn)所需的物料和設(shè)備具有供應(yīng)商少、價(jià)格昂貴、可選擇級(jí)別少等特點(diǎn)[15]。CAR-T 治療藥品在研發(fā)階段，為了加快研發(fā)速度，在工藝開(kāi)發(fā)階段選用進(jìn)口原材料，且臨床階段生產(chǎn)規(guī)模小。上市后為了提高生產(chǎn)效率、增加生產(chǎn)產(chǎn)能、降低生產(chǎn)成本、減少物料單一供應(yīng)商限制等，就不得不觸發(fā)變更。新增生產(chǎn)線/生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝變更、基因修飾系統(tǒng)工藝變更、生產(chǎn)用原材料更新?lián)Q代以及分析方法的優(yōu)化等是常見(jiàn)的變更事項(xiàng)。

依據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的規(guī)定，國(guó)家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)藥品上市后注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的審批，省級(jí)藥監(jiān)局負(fù)責(zé)藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的許可、登記和注冊(cè)管理事項(xiàng)變更的備案、報(bào)告等管理工作。由于CAR-T 治療藥品自身的特殊性，其注冊(cè)事項(xiàng)變更尤其是藥學(xué)變更，變更研究和監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)非常大。省級(jí)藥監(jiān)局應(yīng)加強(qiáng)變更監(jiān)管，根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和安全信用情況，對(duì)變更資料進(jìn)行審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)[16]。從工作職責(zé)上區(qū)分，注冊(cè)事項(xiàng)的重大變更由國(guó)家藥監(jiān)局審批，注冊(cè)事項(xiàng)的中等變更、微小變更由省級(jí)藥監(jiān)局負(fù)責(zé)監(jiān)管。變更等級(jí)評(píng)估的主要原則是變更對(duì)最終產(chǎn)品的影響程度、變更環(huán)節(jié)距離最終產(chǎn)品的遠(yuǎn)近。比如，培養(yǎng)基、磁珠等關(guān)鍵原材料的變更對(duì)于最終產(chǎn)品可能存在顯著的影響，而CAR-T 產(chǎn)品從生產(chǎn)企業(yè)運(yùn)輸至醫(yī)院所用的保溫箱變更對(duì)最終產(chǎn)品的影響相對(duì)較小；慢病毒載體工藝變更距離最終產(chǎn)品較近，而用于慢病毒載體生產(chǎn)的質(zhì)粒工藝變更距離最終產(chǎn)品較遠(yuǎn)。當(dāng)然，具體變更事項(xiàng)要具體分析，鼓勵(lì)企業(yè)在開(kāi)展變更研究前與監(jiān)管部門(mén)交流溝通。

變更監(jiān)管的目的是要求企業(yè)證明變更對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不會(huì)產(chǎn)生不良影響。開(kāi)展變更可比性研究是生物制品上市后藥學(xué)變更評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)和成功的關(guān)鍵。需要注意的是，CAR-T 治療藥品的可比性研究需針對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，一般以是否影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的依據(jù)。但與臨床安全性和有效性直接相關(guān)的質(zhì)量屬性尚未完全確定，并且關(guān)鍵質(zhì)量屬性只是確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量，可能不足以評(píng)價(jià)變更對(duì)最終產(chǎn)品的所有影響。例如，評(píng)價(jià)病毒變更對(duì)病毒載體產(chǎn)品和最終產(chǎn)品的所有影響，需要在產(chǎn)品放行檢測(cè)項(xiàng)目的基礎(chǔ)上擴(kuò)展可比性研究的項(xiàng)目，通常應(yīng)包括效價(jià)、結(jié)構(gòu)特征、純度、雜質(zhì)等，必要時(shí)還包含病毒載體生產(chǎn)工藝過(guò)程表現(xiàn)的對(duì)比分析，以及最終產(chǎn)品的工藝過(guò)程表現(xiàn)和質(zhì)量屬性的對(duì)比分析[13]。因此，在審查企業(yè)提交的變更資料時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可比性研究中可接受標(biāo)準(zhǔn)的全面性、科學(xué)性。

3.2 GMP 符合性檢查

3.2.1 檢查頻次

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，每年對(duì)疫苗、血液制品、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展不少于1 次GMP 符合性檢查?！渡虾Ｊ凶泽w嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）治療藥 品監(jiān)督 管理暫行規(guī)定》規(guī)定，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)每年至少開(kāi)展1 次GMP 符合性檢查和1 次日常監(jiān)督檢查[17]。因此，省級(jí)藥監(jiān)局應(yīng)對(duì)CAR-T 治療藥品生產(chǎn)企業(yè)每年至少開(kāi)展1次GMP 符合性檢查。

3.2.2 檢查關(guān)注點(diǎn)

《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》無(wú)菌制劑下冊(cè)的細(xì)胞治療產(chǎn)品部分，對(duì)GMP 生產(chǎn)的理念和要求有詳細(xì)的描述，可以作為檢查要求的重要參考。同時(shí)，考慮CAR-T 治療藥品的特殊性，其生產(chǎn)至少面臨6 點(diǎn)挑戰(zhàn)：①非終端過(guò)濾除菌，要求生產(chǎn)全流程保證無(wú)菌操作。②生產(chǎn)過(guò)程中避免交叉污染、混淆。③受到有效期短、臨床需求緊迫的限制，需要使用快速檢測(cè)方法。④工藝生產(chǎn)自動(dòng)化程度低，標(biāo)準(zhǔn)化低。⑤生產(chǎn)用起始原材料復(fù)雜、高變異性。⑥生產(chǎn)車(chē)間的空間里可能存在病毒、質(zhì)粒等活的物質(zhì)，空間清潔與滅活的措施及其驗(yàn)證難度大。生產(chǎn)中面臨的6 點(diǎn)挑戰(zhàn)，是CAR-T 治療藥品生產(chǎn)特殊的方面，會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生很大影響，都應(yīng)該是檢查重要的關(guān)注點(diǎn)。比如，企業(yè)使用快速檢測(cè)方法，應(yīng)當(dāng)在基于充分的風(fēng)險(xiǎn)研究及評(píng)估、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證證明可控的情況下，制定快速檢驗(yàn)放行策略，依照注冊(cè)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展檢驗(yàn)和實(shí)施產(chǎn)品放行。同時(shí)，應(yīng)充分考慮相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，提前制定措施，以應(yīng)對(duì)當(dāng)后置的放行檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)異?；虿缓细駮r(shí)，啟動(dòng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)適用的緊急預(yù)案[18]。

此外，還需要重點(diǎn)關(guān)注質(zhì)量管理體系運(yùn)行的有效性。無(wú)論是產(chǎn)品已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市的3 家企業(yè)，還是產(chǎn)品尚在申報(bào)上市階段的3家企業(yè)，都是成立時(shí)間不到10 年的創(chuàng)新性企業(yè)。CAR-T 治療藥品是或者將是這些企業(yè)的第1 個(gè)產(chǎn)品。這就意味著，這些企業(yè)商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)較少，如果生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人是研發(fā)人員轉(zhuǎn)崗而來(lái)，對(duì)GMP 的理念理解不夠深入，就會(huì)出現(xiàn)對(duì)操作的規(guī)范性、變更的合規(guī)性以及驗(yàn)證的必要性等認(rèn)識(shí)不足的情況。

3.2.3 延伸檢查

基因修飾載體是關(guān)鍵的起始原材料，對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量比較重要，載體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、制備過(guò)程以及質(zhì)量控制等方面的差異可能對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性有較大影響?！都?xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》中要求，直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體材料（如病毒、RNA、質(zhì)粒、抗原肽、蛋白質(zhì)-RNA 復(fù)合物等）的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行等應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄的要求[13]。與之相對(duì)的，質(zhì)粒作為體外基因修飾載體生產(chǎn)的關(guān)鍵起始物料，被用于將目的基因轉(zhuǎn)染到基因修飾載體（如慢病毒）中，非直接作用于細(xì)胞治療產(chǎn)品，其生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行管理應(yīng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄的要求（圖2）[19]。

圖2 CAR-T 治療藥品生產(chǎn)示意圖

目前，我國(guó)批準(zhǔn)上市的3 款CAR-T 治療藥品中有1 款藥品的質(zhì)粒和病毒載體是自行生產(chǎn)的，質(zhì)粒和病毒載體生產(chǎn)過(guò)程寫(xiě)在注冊(cè)批件中；另外2 款藥品的質(zhì)粒和病毒載體是從其他企業(yè)購(gòu)進(jìn)，質(zhì)粒、病毒載體是按照關(guān)鍵物料管理。生產(chǎn)質(zhì)粒、基因修飾載體不需要取得藥品生產(chǎn)許可證，也就沒(méi)有藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)其實(shí)施監(jiān)管。但是，考慮到CAR 元件是影響 CAR-T 細(xì)胞安全性和有效性的重要元件，而質(zhì)粒和基因修飾載體直接決定了CAR 元件，將質(zhì)粒和基因修飾載體僅僅作為物料進(jìn)行管理是不合適的。因此，對(duì)于基因修飾載體這樣的關(guān)鍵原始物料，以及生產(chǎn)基因修飾載體的關(guān)鍵起始物料（如質(zhì)粒）的生產(chǎn)企業(yè)，必要時(shí)可以開(kāi)展延伸檢查。但是，什么情況下開(kāi)展延伸檢查、延伸檢查的合法性如何（尤其是從基因修飾載體生產(chǎn)企業(yè)是否能再延伸檢查到質(zhì)粒生產(chǎn)企業(yè)）、檢查結(jié)果的約束力如何（質(zhì)粒和基因修飾載體都是單一供應(yīng)商，更換供應(yīng)商的可能性非常?。?，這些都需要在監(jiān)管實(shí)踐中不斷總結(jié)和探討。

3.3 GVP 符合性檢查

藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，建立藥物警戒體系、開(kāi)展藥物警戒工作?！端幤饭芾矸ā贰端幤纷?cè)管理辦法》中也對(duì)上市后研究做出規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)主動(dòng)開(kāi)展藥品上市后研究，進(jìn)一步確證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。目前，我國(guó)批準(zhǔn)上市的3 款CAR-T 治療藥品臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，且臨床上嚴(yán)重不良反應(yīng)主要關(guān)注回輸后1～2 周內(nèi)出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，對(duì)其他不良反應(yīng)和長(zhǎng)期安全性研究較少。FDA 建議CAR-T 治療藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行15 年的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，主要監(jiān)測(cè)潛在的長(zhǎng)期毒性[7]。

《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》在上市后研究或監(jiān)測(cè)部分指出，因臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和受試者數(shù)量有限，上市后應(yīng)主動(dòng)收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)、研究產(chǎn)品的長(zhǎng)期療效、監(jiān)測(cè)罕見(jiàn)的不良反應(yīng)等[14]。省級(jí)藥監(jiān)局在進(jìn)行GVP 符合性檢查時(shí)，除了按照《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》的要求檢查企業(yè)的藥物警戒工作，同時(shí)應(yīng)要求企業(yè)結(jié)合產(chǎn)品特性，借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn)做法，開(kāi)展能夠識(shí)別、定性或定量安全風(fēng)險(xiǎn)的藥物警戒活動(dòng)。

需要注意的是，企業(yè)在開(kāi)展上市后研究時(shí)可能面臨兩個(gè)方面的挑戰(zhàn)。一是臨床數(shù)據(jù)來(lái)源。除非是企業(yè)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)正式開(kāi)展的研究項(xiàng)目，其他情況下醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能出于保護(hù)患者信息等方面考慮，不愿意將足夠詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)反饋給企業(yè)。二是安全性、有效性判斷?；颊叨际遣∏楸容^嚴(yán)重，當(dāng)CAR-T 治療后 出現(xiàn)一些癥狀，如何區(qū)分哪些是不良反應(yīng)、哪些是病情自身原因；當(dāng)產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)很好但治療效果一般，如何找到臨床療效對(duì)應(yīng)的質(zhì)量參數(shù)，這些都對(duì)企業(yè)上市后研究的人員醫(yī)學(xué)素養(yǎng)提出很高的要求。企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)也是監(jiān)管部門(mén)需要不斷思考、不斷探索的問(wèn)題。

3.4 日常監(jiān)督檢查

3.4.1 重點(diǎn)檢查內(nèi)容

省級(jí)藥監(jiān)局可以根據(jù)企業(yè)提供的年度報(bào)告、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、變更和偏差臺(tái)賬等生產(chǎn)情況，結(jié)合投訴舉報(bào)、監(jiān)督抽檢等監(jiān)管情況，從中發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的主要來(lái)源有3 個(gè)方面：一是對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等進(jìn)行趨勢(shì)分析，發(fā)現(xiàn)的異常情況；二是重復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題，如短時(shí)間內(nèi)多次出現(xiàn)的檢驗(yàn)結(jié)果偏差、同類(lèi)型偏差和質(zhì)量投訴；三是多次調(diào)查發(fā)生檢驗(yàn)結(jié)果偏差、偏差的根本原因?yàn)槿藛T操作不規(guī)范的情況[20]。針對(duì)發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，確定檢查時(shí)間和重點(diǎn)檢查內(nèi)容，提高日常監(jiān)督檢查的針對(duì)性、有效性。此外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注企業(yè)對(duì)留樣、供者材料、穩(wěn)定性考察樣品的管理和考察情況，檢查企業(yè)因生產(chǎn)批量較小而調(diào)整留樣策略的管理規(guī)程和實(shí)際情形。

3.4.2 檢查企業(yè)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理

基于CAR-T 治療藥品臨床依賴(lài)程度高的特點(diǎn)，《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（試行）》要求企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系邊界延伸到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，建立包含醫(yī)療機(jī)構(gòu)（治療中心）、供應(yīng)鏈（冷鏈運(yùn)輸及產(chǎn)品流通渠道）、產(chǎn)品制備工廠（生產(chǎn)中心）三端連接的閉環(huán)管理質(zhì)量體系（圖3），并對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的篩選、審計(jì)、評(píng)估、培訓(xùn)提出了詳細(xì)的要求[13]。但是，某種程度上，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是企業(yè)的“客戶”，要求企業(yè)審計(jì)、監(jiān)控醫(yī)療機(jī)構(gòu)的規(guī)范性難度非常大。實(shí)踐中，CAR-T 治療藥品生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì)安排專(zhuān)屬人員在醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的設(shè)備運(yùn)行、藥品復(fù)融操作、回輸后檢測(cè)等進(jìn)行質(zhì)量控制。因此，檢查企業(yè)對(duì)醫(yī)務(wù)人員CAR-T 治療藥品的基本知識(shí)和使用操作的培訓(xùn)、對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理的控制策略和有效性是必要的。并且，這部分檢查項(xiàng)目不宜作為GMP 符合性檢查內(nèi)容，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)的缺陷無(wú)法對(duì)應(yīng)GMP 條款，所以只能作為日常監(jiān)督檢查的任務(wù)內(nèi)容。

圖3 CAR-T 治療藥品生命周期質(zhì)量管理示意圖

需要注意的是，藥品監(jiān)管部門(mén)檢查的對(duì)象是企業(yè)，主要檢查企業(yè)對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理情況，直接去醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)場(chǎng)檢查的較少。為了更好地規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)采血、回輸、臨床監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)，還需要借助衛(wèi)生健康主管部門(mén)的力量。為加快北京市醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，北京市衛(wèi)生健康委、北京市藥監(jiān)局、北京市醫(yī)保局等部門(mén)正聯(lián)合探索支持創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用的機(jī)制，推廣普及創(chuàng)新診療規(guī)范和創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品優(yōu)先使用。北京市藥監(jiān)局借助聯(lián)合溝通機(jī)制，正探索將促進(jìn)創(chuàng)新藥品包括細(xì)胞和基因治療藥品臨床使用以及使用過(guò)程規(guī)范等指標(biāo)納入北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)的績(jī)效考核體系，以滿足患者臨床需求的同時(shí)降低藥品在使用過(guò)程中出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，醫(yī)療機(jī)構(gòu)出于控制“藥占比”的考慮，不直接購(gòu)進(jìn)CAR-T 治療藥品，而是開(kāi)出處方?；颊邞{借處方到醫(yī)療機(jī)構(gòu)外的DTP 藥房（即直接面向患者提供更有價(jià)值的專(zhuān)業(yè)服務(wù)的藥房）購(gòu)買(mǎi)，再回到醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。這樣的方式會(huì)帶來(lái)兩方面問(wèn)題。一方面是生產(chǎn)企業(yè)將CAR-T 治療藥品銷(xiāo)售給DTP 藥房，物權(quán)發(fā)生轉(zhuǎn)移，相關(guān)法律責(zé)任也會(huì)連帶發(fā)生轉(zhuǎn)移。從法律責(zé)任角度出發(fā)，生產(chǎn)企業(yè)是否還有義務(wù)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽署質(zhì)量協(xié)議，約束醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品使用行為。另一方面是醫(yī)療機(jī)構(gòu)收益有限，則投入醫(yī)療資源有限，嚴(yán)格按照質(zhì)量協(xié)議和操作規(guī)程執(zhí)行的積極性不高?，F(xiàn)實(shí)中，與生產(chǎn)企業(yè)簽署質(zhì)量協(xié)議的很多是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的科室負(fù)責(zé)人，而不是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人，也沒(méi)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)的蓋章。這些也是需要在未來(lái)監(jiān)管中不斷思考和探索的問(wèn)題。

4 結(jié)語(yǔ)

作為生物醫(yī)藥前沿技術(shù)，細(xì)胞和基因治療被認(rèn)為是下一代藥物的發(fā)展方向，在全球掀起了研究熱潮。我國(guó)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展良好，在某些細(xì)分領(lǐng)域與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家或地區(qū)處于“跟跑”甚至“并跑”的地位。與傳統(tǒng)醫(yī)藥工業(yè)相比，細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)化更加復(fù)雜，其監(jiān)管科學(xué)研究涉及科學(xué)倫理、政策法規(guī)、技術(shù)評(píng)價(jià)、監(jiān)管方法等各方面[21]。因此，以包容審慎的態(tài)度制定符合實(shí)際的監(jiān)管法規(guī)、管理指南、指導(dǎo)原則等助推產(chǎn)業(yè)發(fā)展，需要社會(huì)各界加強(qiáng)合作、共同探討、持續(xù)溝通。此外，加強(qiáng)監(jiān)管科學(xué)建設(shè)，將提高我國(guó)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)業(yè)的國(guó)際影響力和話語(yǔ)權(quán)，為推動(dòng)全球范圍內(nèi)的技術(shù)進(jìn)步、臨床研究和產(chǎn)業(yè)化貢獻(xiàn)力量。