從免疫炎癥角度論針灸治療慢性蕁麻疹的效應(yīng)機(jī)制

李 悅 朱 璐 陸佳婧 李俊雄 廖歐萍 黃馨云 李 璟

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海,200437; 2 上海中醫(yī)藥大學(xué),上海,201203)

慢性蕁麻疹(Chronic Urticaria,CU)是一種以風(fēng)團(tuán)、瘙癢為主要表現(xiàn),伴有或不伴有血管性水腫,反復(fù)發(fā)作或間歇發(fā)作達(dá)6周以上的慢性難治性皮膚疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),其在美國(guó)的患病率為0.23%,中國(guó)患病率為0.75%,以女性多見,更常見于40歲以上女性[2],復(fù)發(fā)率高,發(fā)病率逐年上升,增加全球社會(huì)醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。CU的病因較為復(fù)雜,包括以特定的物理或環(huán)境刺激(冷、熱、運(yùn)動(dòng)、壓力、陽(yáng)光、振動(dòng)、水等)、食物、藥物為主的外源性因素誘發(fā),或以勞累、自身免疫、幽門螺桿菌感染、維生素D缺乏、神經(jīng)緊張等內(nèi)源性因素刺激[1,5-6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為CU是一種肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病,由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張滲透性增強(qiáng)而誘發(fā)的一種局限性的水腫反應(yīng),其發(fā)病機(jī)制是變態(tài)反應(yīng)或是非變態(tài)反應(yīng)性刺激因素作用在肥大細(xì)胞上,引發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒,導(dǎo)致組胺、半胱氨酰白烯、前列腺素、血小板活化因子、炎癥介質(zhì)、血管活性因子等物質(zhì)釋放,從而刺激皮損部位感覺神經(jīng),出現(xiàn)局部皮損血管擴(kuò)張和血漿外滲,細(xì)胞向病變皮損募集[1,7]。臨床治療蕁麻疹主要以控制癥狀為主,如口服抗組胺藥物、環(huán)孢霉素、補(bǔ)充維生素B12、靜脈注射免疫球蛋白、皮下注射奧馬珠單抗、光療,物理脫敏等手段[1,8],其治療基本原則是減輕癥狀,提高患者的生命質(zhì)量,但長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生藥物依賴性且停藥后短期內(nèi)易復(fù)發(fā)[9]。因此,對(duì)于病情較輕伴特發(fā)性組胺能血管水腫、生物制劑無(wú)應(yīng)答的CU患者,目前治療方案仍存在一些爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)[10]。

CU相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“癮疹”“風(fēng)團(tuán)”“風(fēng)痞”等范疇,始見于《素問·四時(shí)刺逆從論篇》,曰:“少陰有余,病皮痹癮疹?！本哂邪l(fā)無(wú)定處、反復(fù)發(fā)作、來(lái)去迅速、瘙癢無(wú)度的特點(diǎn)。本病從風(fēng)而起,如《金匱要略·水氣病脈證并治篇》曰:“風(fēng)氣相搏,風(fēng)強(qiáng)則為隱疹,身體為癢?！憋L(fēng)為百病之長(zhǎng),其性輕揚(yáng),善行而數(shù)變,從而出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)發(fā)無(wú)定處、消退疊伏等臨床癥狀,往往病程較長(zhǎng),日久致脾肺氣虛,運(yùn)化功能失常而化生濕邪,風(fēng)與濕合,以致皮疹纏綿難愈。CU是針灸科門診常見病,據(jù)文獻(xiàn)記載,針灸治療蕁麻疹已有較長(zhǎng)的時(shí)間[11]。臨床多選用足太陰脾經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)、手太陰肺經(jīng)、手陽(yáng)明大腸經(jīng)、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)以標(biāo)本兼治,穴位選擇多為曲池、足三里、血海、三陰交,天樞、膈俞、肺俞,常采用曲池-足三里、曲池-血海等穴對(duì)組合,局部取穴聯(lián)合遠(yuǎn)、近端取穴,重視交會(huì)穴、合穴、背俞穴等特定穴的運(yùn)用,或可聯(lián)合拔罐、撳針、自血療法、穴位注射、耳穴、穴位埋線、敷貼等多手段結(jié)合,從而起到祛風(fēng)止癢、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、扶正固本、暢達(dá)氣血之功。最新系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)針刺治療CU患者的有效性和安全性[12-13]。臨床研究發(fā)現(xiàn),針灸能明顯改善CU癥狀,尤其在改善CU患者風(fēng)團(tuán)數(shù)目、瘙癢及睡眠、焦慮抑郁情緒等方面作用明顯[14-15]。針灸作為一種物理刺激,具有多通道、多靶點(diǎn)效應(yīng)的特點(diǎn),針刺的生物力學(xué)刺激信號(hào)可以轉(zhuǎn)化為生物電信號(hào)和化學(xué)信號(hào),干擾皮膚和肌肉中的各種細(xì)胞,并改變細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和受體的信號(hào)通路及活性[16]。針灸在治療蕁麻疹時(shí)能夠同時(shí)調(diào)和細(xì)胞免疫與體液免疫,通過神經(jīng)、體液等途徑來(lái)提升巨噬細(xì)胞的吞噬能力,達(dá)到機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)平衡,有效減少炎癥細(xì)胞的游出,削弱局部病灶血管通透性,改善微循環(huán),達(dá)到細(xì)胞修復(fù)作用[17]。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外針灸調(diào)節(jié)CU免疫機(jī)制的研究進(jìn)行整理,探討針灸調(diào)節(jié)CU免疫狀態(tài)的治療潛力及效應(yīng)機(jī)制,以期為針灸臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 多途徑抑制肥大細(xì)胞脫顆粒

肥大細(xì)胞(Mast Cell,MC)是蕁麻疹發(fā)病的核心效應(yīng)細(xì)胞,主要位于真皮淺層,與皮膚局部風(fēng)團(tuán)和瘙癢感覺的形成密切相關(guān)。肥大細(xì)胞活化并釋放組胺和其他炎癥介質(zhì)是CU發(fā)病的核心[18]。在光學(xué)顯微鏡和電子顯微鏡下CU患者病灶皮膚和非病灶皮膚中均表現(xiàn)出肥大細(xì)胞數(shù)量的增加,可觀察到風(fēng)團(tuán)部位的肥大細(xì)胞脫顆粒效應(yīng),皮損程度與肥大細(xì)胞活化呈正相關(guān)[19]。肥大細(xì)胞活化后主要通過脫顆粒、產(chǎn)生和釋放脂類介質(zhì)及轉(zhuǎn)錄、合成和釋放細(xì)胞因子3個(gè)途徑,導(dǎo)致CU發(fā)病[20]。

1.1 下調(diào)Lyn-Syk/MAPK/NF-κB信號(hào)通路 在MC活化的分子機(jī)制中,激活高親和力受體FcεRI的β鏈和γ鏈?zhǔn)姑庖呤荏w酪氨酸激活基序(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif,ITAM)發(fā)生磷酸化,這一過程中酪氨酸激酶Lyn、脾酪氨酸激酶Syk已證實(shí)為MC表面高親和力受體FcεRI交聯(lián)活化的關(guān)鍵信號(hào)蛋白,Lyn、Syk缺乏或抑制可降低MC活化[18,21],進(jìn)而減少風(fēng)團(tuán)、瘙癢及過敏反應(yīng)發(fā)生。相關(guān)研究表明,電針“曲池”“血?！薄白闳铩焙罂捎^察到MC脫顆粒降低,炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減輕,Lyn與Syk陽(yáng)性表達(dá)下調(diào),下游促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)/核因子κB(Nuclear Factor-kappaB,NF-κB)信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)減少,針刺后有效減輕皮膚組織毛細(xì)血管擴(kuò)張,降低血管通透性及血漿外滲量,發(fā)揮抗過敏作用[22]。在針刺“曲池”“血?！鳖A(yù)處理蕁麻疹大鼠研究中發(fā)現(xiàn)[23],針刺可降低血清中p-Lyn和p-Syk表達(dá),電鏡下大鼠的表皮稍增厚,真皮僅輕度水腫,散在炎癥細(xì)胞,MC脫顆粒減少,說明針灸可以防治蕁麻疹,抑制Ⅰ型超敏反應(yīng)及MC脫顆粒。由此可見,針灸抑制MC脫顆?？赡苁轻樉闹委烠U的一個(gè)重要機(jī)制。

1.2 抑制Ca2+內(nèi)流 MC脫顆粒以及炎癥介質(zhì)的釋放需要胞外有一定濃度Ca2+的存在,Ca2+的內(nèi)流對(duì)MC脫顆粒過程具有重要意義[24]。針刺通過“提、插、捻、轉(zhuǎn)”等手法對(duì)穴區(qū)及經(jīng)脈直接或間接刺激,引起穴位局部及經(jīng)絡(luò)微環(huán)境的神經(jīng)興奮,穴區(qū)的Ca2+參與了針刺信息傳導(dǎo),并促使MC脫顆粒,肥大細(xì)胞脫顆?？赡苁轻槾绦盘?hào)啟動(dòng)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的關(guān)鍵點(diǎn)[25],而針效產(chǎn)生的始動(dòng)機(jī)制在Ca2+與MC二者相互作用,且Ca2+濃度與MC脫顆粒之間存在一定的量效關(guān)系,在一定范圍內(nèi),胞內(nèi)Ca2+濃度升高,促使MC脫顆粒,釋放炎癥介質(zhì),并使毛細(xì)血管擴(kuò)張而引起局部炎癥反應(yīng)[26]。研究表明,針刺“血海”“曲池”能有效降低血清4,5-二磷酸化磷脂酰肌醇-3位磷酸激酶(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate3-kinase,PIP2)、磷酸肌醇(Inositol Triphosphate,IP3)、鈣調(diào)磷酸酶(Calcineurin,CaN)及Ca2+的含量,通過調(diào)控PIP2/IP3/Ca2+信號(hào)通路調(diào)節(jié)鈣通道開放,抑制肥大細(xì)胞脫顆粒,進(jìn)一步達(dá)到防治CU的途徑[27]。

1.3 抑制PI3K/AKT、JAK1/STAT信號(hào)通路 蛋白激酶B(Protein Kinase,PKB;別名AKT)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-Kinase,PI3K)和其下游分子AKT信號(hào)通路廣泛參與增殖、分化和凋亡等細(xì)胞功能的調(diào)控[28]。PI3K/AKT信號(hào)通路在肥大細(xì)胞成熟和活化中也起著重要作用,肥大細(xì)胞可能通過PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的激活而發(fā)生脫顆粒[29-30]。針刺“曲池”“血?！薄白闳铩蹦芤种艭U模型小鼠PI3K和AKT的磷酸化,調(diào)控信號(hào)通路,抑制肥大細(xì)胞顆粒釋放炎癥介質(zhì),改善皮膚炎癥反應(yīng),減少肥大細(xì)胞脫顆粒,實(shí)現(xiàn)治療CU的作用[31-32]。同樣,脾臟組織中Janus激酶1(Janus Kinase1,JAK1)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transducers and Activators of Transcription,STAT3)通路亦被證實(shí)參與C的發(fā)病過程,JAK是一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶,JAK/STAT信號(hào)通路主要介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)各類細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的應(yīng)答,涉及細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡和細(xì)胞存活等生理過程[33]。CU小鼠注射STAT抑制劑時(shí),其組胺分泌顯著減少,肥大細(xì)胞脫顆粒被抑制,JAK1/STAT信號(hào)通路可調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的功能[34]。臨床試驗(yàn)中,針刺治療后CU相關(guān)的JAK/STAT信號(hào)通路中腫瘤相關(guān)基因MPL(Myeloproliferativeleukaemiaviresoncogene,MPL)發(fā)生下調(diào),發(fā)生下調(diào),緩解皮膚瘙癢及生命質(zhì)量,改善焦慮情緒[35]。

2 降低自身抗體水平,減少炎癥介質(zhì)釋放

2.1 降低IgE水平 CU屬于皮膚科常見由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病[4,36],IgE能活躍地結(jié)合到肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上,驅(qū)動(dòng)肥大細(xì)胞脫顆粒,觸發(fā)肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),在Ⅰ型過敏反應(yīng)致敏與激發(fā)階段具有重要作用,對(duì)CU的病理生理學(xué)有重要貢獻(xiàn)[37]。最新研究結(jié)果表明,總IgE水平可能作為評(píng)價(jià)CU疾病活動(dòng)度、類型、預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)程及治療的反應(yīng)的標(biāo)志物[38]。據(jù)報(bào)道,CU患者體內(nèi)血清總IgE水平高于正常人值,約25%CU患者可以檢測(cè)到抗IgE的自身抗體,血清總IgE水平與CU病情正相關(guān),且受地域、季節(jié)、年齡等因素影響[39]。由此,IgE水平變化對(duì)于CU診斷與治療具有參考意義,抗IgE療法的治療列入慢性蕁麻疹專家共識(shí)。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,電針可直接降低血清IgE水平,抑制Ⅰ型超敏反應(yīng)及肥大細(xì)胞脫顆粒,降低血管通透性,改善皮膚組織病理形態(tài)變化[22-23,31-32]。同樣,臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺后CU患者血清IgE水平降低,有效緩解風(fēng)團(tuán)活動(dòng)和皮膚瘙癢的癥狀,提高生命質(zhì)量[40-41]。針灸靶向降低IgE水平,為抗IgE療法的診療方案提供了一種安全有效手段,值得被重視與關(guān)注。

2.2 減少炎癥介質(zhì)釋放 全身過敏反應(yīng)是CU發(fā)病時(shí)的特征性表現(xiàn),除了肥大細(xì)胞在蕁麻疹病理生理學(xué)中占據(jù)著核心作用之外,多種細(xì)胞因子參與了CU的免疫炎癥反應(yīng),包括MC活化脫顆粒后釋放多種生物活性介質(zhì),如血清各類白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、組胺、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子、類胰蛋白酶、前列腺素和白三烯以及血小板等[19,42-44];或嗜酸性粒細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞活化的誘導(dǎo)介質(zhì),如腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、趨化因子等[45-46],以及在CU患者的皮膚和外周血中檢測(cè)到自體血清、D-二聚體,C反應(yīng)蛋白相關(guān)的凝血活化狀態(tài)[47],與CU臨床活性相關(guān)。這些活性物質(zhì)的大量釋放和堆積能引起瘙癢、擴(kuò)張毛細(xì)血管、加重免疫細(xì)胞失衡、并加重機(jī)體的過敏性反應(yīng),表現(xiàn)為嚴(yán)重瘙癢、局部風(fēng)團(tuán)、水腫、紅斑、發(fā)熱等癥狀[48]。抑制組胺、5-HT、TNF-α及各類炎癥介質(zhì)的釋放,對(duì)降低機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善蕁麻疹癥狀,具有重要意義。既往研究表明,針刺能降低CU大鼠模型局部皮膚組織組胺、5-HT水平,緩解蕁麻疹瘙癢、水腫、紅斑[49-50]。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)針刺“治風(fēng)六穴”或針刺背俞穴加刺絡(luò)拔罐能下調(diào)CU患者IL-4、γ干擾素(Interferon-γ,IFN-γ)和IgE水平,明顯改善慢性蕁麻疹患者瘙癢、風(fēng)團(tuán)癥狀[51-52]。針灸聯(lián)合潤(rùn)燥止癢膠囊治療難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹的臨床療效中,針灸聯(lián)合西藥顯著下降難治性CU患者血中總IgE、IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白(C-reactive Proten,CRP)水平[53],提高臨床療效。

3 調(diào)控外周血淋巴細(xì)胞水平,糾正免疫細(xì)胞失衡

淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用的白細(xì)胞,為免疫系統(tǒng)的核心成分,大致分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(Natural Killer Cell,NK細(xì)胞),現(xiàn)代流式細(xì)胞儀檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn)CU患者存在T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞亞型構(gòu)成紊亂,其可能參與CU耐抗組胺的相關(guān)機(jī)制[54]?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)CU患者免疫功能異常主要與T淋巴細(xì)胞關(guān)系最密切[55-56],T淋巴細(xì)胞是有高度異質(zhì)性、數(shù)量最多的一個(gè)淋巴細(xì)胞亞群,其分泌細(xì)胞因子、激活靶細(xì)胞參與CU疾病的發(fā)生及發(fā)展。

3.1 糾正CD4+/CD8+水平 T淋巴細(xì)胞可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞2個(gè)主要細(xì)胞亞群,CD4+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫與體液免疫應(yīng)答,CD8+T淋巴細(xì)胞功能特異性殺傷某些靶細(xì)胞且分泌細(xì)胞因子參與免疫應(yīng)答,CD4+/CD8+保持動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要標(biāo)志[57]。通過對(duì)CU患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)和比例分析發(fā)現(xiàn),CU的過敏反應(yīng)與T淋巴細(xì)胞異常相關(guān),具體表現(xiàn)為血清CD4+T淋巴細(xì)胞減少而CD8+T淋巴細(xì)胞增加,導(dǎo)致CD4+/CD8+處于失衡狀態(tài)[58]。臨床研究發(fā)現(xiàn),針灸聯(lián)合自血療法能上調(diào)CU患者外周血CD4+、CD4+/CD8+、STAT3 mRNA水平,降低CD8+水平,改善CU患者癥狀及體征,提高治療效果,降低蕁麻疹活動(dòng)度評(píng)分(Urticaria Activity Score,UAS)UAS評(píng)分,改善其免疫功能[59]。

3.2 維持Thl/Th2平衡 CD4+T淋巴細(xì)胞可受微環(huán)境影響誘導(dǎo)白細(xì)胞介素分化為輔助性T細(xì)胞1、輔助性T細(xì)胞2 2個(gè)亞群,輔助性T細(xì)胞1主要分泌IL-12、IFN-γ介導(dǎo)細(xì)胞免疫,輔助性T細(xì)胞2分泌IL-4、IL-8、IL-10介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫,輔助性T細(xì)胞1與輔助性T細(xì)胞2二者互相制約、調(diào)節(jié),共同維持體液免疫和細(xì)胞免疫的正常運(yùn)行[60]。研究報(bào)道,CU患者存在輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2失衡,其影響CU的轉(zhuǎn)歸,保持輔助性T細(xì)胞l/輔助性T細(xì)胞2平衡對(duì)CU的治療具有重要臨床意義[61-62]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺對(duì)于Ⅰ型超敏反應(yīng)及Ⅳ型超敏反應(yīng)均具有明顯的改善作用,能夠降低Ⅰ型超敏反應(yīng)輔助性T細(xì)胞2的分泌作用和Ⅳ型超敏反應(yīng)輔助性T細(xì)胞1的分泌作用,維持輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2的平衡,具有明顯的雙向調(diào)節(jié)性[63]。

3.3 調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡 輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是獨(dú)立的CD4+T細(xì)胞譜系的不同T細(xì)胞亞型,對(duì)于人體免疫應(yīng)答、自身免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展起到重要作用,CU發(fā)病與輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的失衡密切相關(guān)[64-65]。外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)發(fā)現(xiàn)[58],CU患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與健康對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比值下降,提示輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡在維持炎癥反應(yīng)和免疫耐受之間平衡起重要作用。針刺“曲池”“血?！薄白闳镅ā笨纱龠M(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化及抑制輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞分化,調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17/T調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡軸,且降低小鼠總血清IgE水平以及改善CU小鼠皮膚形態(tài)學(xué)病理變化,減輕致敏部位皮膚組織炎癥反應(yīng),進(jìn)而抑制I型超敏反應(yīng)[66]。推斷針灸治療CU患者時(shí)可同時(shí)調(diào)控CD4+/CD8+、輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2、輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞因子平衡,多途徑改善CU患者的局部水腫、瘙癢等相關(guān)癥狀。

4 干預(yù)嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞募集

CU主要被認(rèn)為是由肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的疾病,最新證據(jù)表明,嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞可能具有軸向作用[38]。臨床檢測(cè)中CU患者血清IgE含量高于正常人,平均嗜酸性粒細(xì)胞總量也顯著高于正常人[45],皮損局部嗜酸性粒細(xì)胞高浸潤(rùn),意味著CU狀態(tài)更嚴(yán)重[67],其可能機(jī)制是嗜酸性粒細(xì)胞衍生的堿性蛋白(Major Basic Protein,MBP)激活CU患者的肥大細(xì)胞脫顆粒,同時(shí)肥大細(xì)胞釋放的介質(zhì)又促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的募集、活化和存活,持續(xù)放大并延續(xù)CU進(jìn)展[68]。針灸治療I型變態(tài)反應(yīng)疾病時(shí),治療后患者外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的濃度明顯較治療前降低[69]。同樣嗜堿性粒細(xì)胞也參與CU病理生理,嗜堿性粒細(xì)胞的功能和表型分析可確定CU患者的不同亞型[61]。研究觀察,CU受試者外周血IgE介導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)減少[70],嗜堿性粒細(xì)胞高親和力受體FcεRI活性抑制,流式細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)發(fā)現(xiàn),CU患者外周血單核細(xì)胞Toll樣受體2(Toll-like Receptor2,TLR2)表達(dá)高于健康對(duì)照,Toll樣受體4(Toll-like Receptor4,TLR4)、TLR2作為嗜堿性粒細(xì)胞膜上的模式識(shí)別受體參與免疫應(yīng)答調(diào)控[71]。在靳三針聯(lián)合地氯雷他定治療CU臨床研究中發(fā)現(xiàn),針刺聯(lián)合氯雷他定在改善TLR4、TLR2表達(dá)、臨床癥狀、抑制炎癥方面優(yōu)于單純氯雷他定治療,證實(shí)針刺的療效與優(yōu)勢(shì)[72]。目前針灸與嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)研究較少,對(duì)機(jī)體其他免疫細(xì)胞的研究和發(fā)掘有助于為CU管理提供新策略。

5 小結(jié)與討論

針灸作為一種具有雙向調(diào)節(jié)作用的自然療法,對(duì)免疫細(xì)胞可以起到增強(qiáng)或者抑制作用[73]。CU發(fā)病因素及病理過程復(fù)雜,臨床針灸治療CU的療效顯著,且早期針灸干預(yù)能有效改善臨床癥狀,抑制炎癥反應(yīng),避免嚴(yán)重喉頭水腫、窒息等嚴(yán)重生命安全問題[72]。自新型冠狀病毒感染(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)大流行以及全球大規(guī)模接種疫苗以來(lái),急性蕁麻疹發(fā)作或慢性蕁麻疹急性發(fā)作是臨床最常見的皮膚異質(zhì)性表現(xiàn)特征之一[74],也被歸屬于免疫后不良事件(Adverse Event Following Immunization,AEFI)范疇[75]。當(dāng)今,COVID-19進(jìn)入低流行的時(shí)代,機(jī)體的免疫成為CU防治第一道防線,從調(diào)整機(jī)體的免疫狀態(tài)為出發(fā)點(diǎn),是CU臨床診治的關(guān)鍵。本文通過分析現(xiàn)存針灸治療CU國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相關(guān)研究后,發(fā)現(xiàn)當(dāng)前針灸對(duì)CU免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)主要分:1)針灸可通過Lyn-Syk/MAPK/NF-κB、PIP2/IP3/Ca2+、PI3K/AKT、JAK-STAT信號(hào)通路調(diào)控肥大細(xì)胞活化,抑制其脫顆粒及組胺、IgE、5-HT、核因子κB等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放;2)針灸可同時(shí)調(diào)控CD4+/CD8+、輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2、輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞因子平衡,多途徑改善CU患者的局部水腫、瘙癢等癥狀;3)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞三者存在相互協(xié)同效應(yīng),針灸抑制肥大細(xì)胞活化時(shí),可減少肥大細(xì)胞釋放的介質(zhì)對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的募集、活化和存活,而嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的抑制又進(jìn)一步減少肥大細(xì)胞脫顆粒狀態(tài);4)針灸可直接降低IgE水平,調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子水平,降低IL-4、IFN-γ、IL-6、TNF-α和CRP水平,進(jìn)一步減少IgE的釋放。見圖1。

圖1 針灸治療慢性蕁麻疹免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

綜上所述,針灸治療CU的免疫效應(yīng)層面并不是單純的直接線性聯(lián)系,,而是由體內(nèi)復(fù)雜免疫網(wǎng)絡(luò)交互調(diào)節(jié),同樣,免疫調(diào)節(jié)依賴于一系列細(xì)胞及細(xì)胞因子構(gòu)成的免疫網(wǎng)絡(luò),針灸可能多靶點(diǎn)作用于復(fù)雜免疫網(wǎng)絡(luò),改善局部皮損以及機(jī)體免疫異常狀態(tài),而針灸在免疫調(diào)控方面的多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)效應(yīng)是目前抗組胺藥物、奧馬珠單抗、環(huán)孢霉素、白細(xì)胞介素、免疫球蛋白等免疫生物制劑無(wú)法比擬的,應(yīng)當(dāng)受到當(dāng)今國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。目前,國(guó)內(nèi)大部分針灸調(diào)控CU相關(guān)研究主要集中對(duì)治療效應(yīng)、局部皮損細(xì)胞功能狀態(tài)的觀察,但對(duì)影響細(xì)胞功能狀態(tài)的分子機(jī)制缺乏了解,針灸影響CU患者免疫細(xì)胞間、免疫細(xì)胞與非免疫細(xì)胞間、細(xì)胞因子間交互作用機(jī)制尚不清楚,同時(shí)對(duì)CU患者精神心理因素關(guān)注較少,忽略各系統(tǒng)間的相互聯(lián)系,是否有皮-腦軸存在,針灸局部皮膚效應(yīng)是否介導(dǎo)皮-腦軸,現(xiàn)臨床試驗(yàn)研究關(guān)于CU針灸穴位、刺激手段、強(qiáng)度以及深度可產(chǎn)生的效應(yīng)機(jī)制差異化尚留空白,高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)臨床研究較少,隨著組學(xué)分析技術(shù)的出現(xiàn)、雙光子技術(shù)、示蹤技術(shù)、冷凍電鏡技術(shù)等新興技術(shù)的發(fā)展,關(guān)于針灸調(diào)控CU的免疫效應(yīng)相關(guān)研究,值得深入挖掘,針灸干預(yù)后機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞、免疫分子的循環(huán)路線以及細(xì)胞間的交互通路有待進(jìn)一步地闡述,以期為針灸診療CU提供更為全面、科學(xué)和權(quán)威的參考依據(jù)。

利益沖突聲明:無(wú)。