藍(lán)芩口服液聯(lián)合西藥治療小兒手足口病的Meta分析

王詩恒 秦培潔 高 博

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院中國醫(yī)史文獻(xiàn)研究所,北京,100700; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所,北京,100700)

手足口病是一種由腸道病毒(以EV71型和柯薩奇病毒A16型最常見)感染引起的常見兒童傳染病,多發(fā)于5歲以下兒童,主要臨床表現(xiàn)為口腔、手、足等部位的皰疹、皮疹,伴高燒、咳嗽等,嚴(yán)重可導(dǎo)致心肌炎、腦膜炎、心肺功能衰竭,病死率極高,手足口病是一種廣泛流行的全球性疾病,居于我國丙類傳染病中的首位,已經(jīng)成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題[1]。目前西藥還是進(jìn)行臟器功能支持和對癥處理,還未有治療手足口病的特效西藥[2]。藍(lán)芩口服液目前是臨床常見的治療手足口病的中藥制劑,由藍(lán)芩、梔子、胖大海、板藍(lán)根、黃柏等組成,具有清熱,瀉火,涼血,解毒之功,且味甘甜,小兒易服用,易吸收,見效快,具有良好的療效[3],常與西藥聯(lián)合使用。現(xiàn)代藥理實驗證明藍(lán)芩口服液具有抗菌、抗病毒、退熱、止咳、化痰的作用。目前已有藍(lán)芩口服液或聯(lián)合西藥小兒手足口病的臨床研究發(fā)表[4]。本研究通過篩選臨床試驗,使用Meta分析對藍(lán)芩口服液或聯(lián)合西藥治療小兒手足口病的臨床療效和安全性進(jìn)行研究,以期為指導(dǎo)臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 使用中文關(guān)鍵詞“藍(lán)芩口服液”“手足口病”和英文關(guān)鍵詞“Lanqin Oral Liquid”“l(fā)anqinkoufuye”“Hand-foot-mouth disease”等在國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)、SinMed、PubMed、Web of science、EMbase、Cochrane Library)進(jìn)行檢索,檢索時間從建庫時間到2023年3月9日。使用主題詞和自由詞結(jié)合的方式檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 藍(lán)芩口服液或聯(lián)合西藥治療手足口病的隨機對照試驗。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組使用藍(lán)芩口服液或藍(lán)芩口服液聯(lián)合西藥,對照組使用西藥(與觀察組一致)。由于西藥種類眾多,為減少異質(zhì)性,選用頻次最多的利巴韋林。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 使用Cochrane Reviewers Handbook5.1的文獻(xiàn)評價工具評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[5],包括6個方面:隨機序列的產(chǎn)生和應(yīng)用、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告和是否有其他偏倚來源,最終將文獻(xiàn)質(zhì)量分成高、中、低3個等級。如無高風(fēng)險,未知風(fēng)險數(shù)量在3個以內(nèi),判斷為低風(fēng)險,則文獻(xiàn)質(zhì)量為高級;如無高風(fēng)險,未知風(fēng)險數(shù)量超過3個,或有1個高風(fēng)險,則文獻(xiàn)質(zhì)量為中級;如高風(fēng)險超過1個,則文獻(xiàn)質(zhì)量為低級。使用GRADE系統(tǒng)對結(jié)果證據(jù)的質(zhì)量等級進(jìn)行評價[6]。GRADE系統(tǒng)包括5個方面:發(fā)表偏倚、不精確性、局限性、不一致性、間接性,根據(jù)各方面的降級數(shù)量將研究證據(jù)分成高級、中級、低級和極低級4個等級。劃分標(biāo)準(zhǔn):高級(無證據(jù)不精確性)、中級(1個證據(jù)降級)、低(2個證據(jù)降級)、極低(3個及以上證據(jù)降級)。兩名研究者分別完成,如遇爭議由第三方裁決。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機對照試驗(綜述、基礎(chǔ)試驗等);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)不全或無法獲取的文獻(xiàn);干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 2名研究人員將檢索到的文獻(xiàn)通過Endnote X9進(jìn)行篩選處理,步驟依次為查重,通過閱讀標(biāo)題、摘要篩選,最后下載全文進(jìn)行篩選,納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),若篩選過程中出現(xiàn)問題,再咨詢第3個研究員,最終決定是否納入。在篩選過程中記錄排除文獻(xiàn)的原因,并制作納入文獻(xiàn)的資料提取表,內(nèi)容包括研究者姓名、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評價信息等。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Stata16軟件進(jìn)行Meta分析,二分類變量使用相對危險度(Relative Risk,RR),連續(xù)性變量使用均方差(Mean Different,MD),使用95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示結(jié)果。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗,若檢驗結(jié)果為P>0.1,I2≤50%,說明異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,若檢驗結(jié)果為P≥0.1,I2>50%,說明異質(zhì)性大,采用隨機效應(yīng)模型。并進(jìn)行亞組分析和敏感性分析等,探討異質(zhì)性來源。若不適合做Meta分析,進(jìn)行描述性分析。若結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)大于等于10篇,進(jìn)行Egger檢驗,研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)245篇,經(jīng)查重后得到85篇;再通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后得62篇;再閱讀全文排除13篇,最終納入45篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究表 總樣本量為5 374例,其中觀察組有2 772例,對照組有2 602例,單組最大樣本量為144例,最小樣本量為21例;使用最多的診斷標(biāo)準(zhǔn)是《衛(wèi)生部手足口病診療指南(2010版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn),使用最多的療效標(biāo)準(zhǔn)是《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》;主要包括2種干預(yù)措施,藍(lán)芩口服液對比利巴韋林,藍(lán)芩口服液+利巴韋林對比利巴韋林,療程3～14 d,結(jié)局指標(biāo)包括總有效率,主要癥狀消退時間,不良反應(yīng)發(fā)生率?；拘畔⒁姳?。

顆粒復(fù)合肥按國標(biāo)生產(chǎn)，一般只含氮磷鉀，養(yǎng)分不平衡。在生產(chǎn)方面，液體肥同樣具有優(yōu)勢，液體復(fù)混肥生產(chǎn)過程無污染，無排放，更加環(huán)保和節(jié)能；顆粒復(fù)合肥生產(chǎn)過程是能耗過程，存在污染和排放。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 質(zhì)量評價結(jié)果 8個研究使用了正確的隨機方法[17,33,35-37,41,43,51],2個使用了不正確的隨機方法[18,40],19個研究無法判斷是否使用隨機[9-10,13-14,16-17,21,23-24,27-31,43,45,47,51-52]。有5個研究的患者例數(shù)不平衡[11,20,25,27,35],1個研究為小樣本可能是未實施分配隱藏和盲法[40],存在發(fā)表偏倚的可能性很大。3個研究未說明療程[21,33,35],數(shù)據(jù)不完整。

結(jié)果顯示高質(zhì)量的有研究有10個(22.2%)[15,18,34,36-38,40.42.44,53],中等質(zhì)量的有研究有28個(62.2%)[7-10,13-14,16-17,21-24,26,28-33,39,41,43,45-47,49-52],低質(zhì)量的有研究有7個(15.6%)[11,19-20,25,27,35,48],整體質(zhì)量不高。見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.4 總有效率的Meta分析

2.4.1 藍(lán)芩口服液+利巴韋林比利巴韋林 納入32個研究[7-8,10-20,22-28,30,32-44],異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示同質(zhì)性好(P=0.210,I2=16.5%),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林的總有效率優(yōu)于利巴韋林(RR=1.22,95%CI為1.19～1.26,P<0.05)。見圖3。

圖3 藍(lán)芩口服液+利巴韋林對比利巴韋林總有效率森林圖

2.4.2 藍(lán)芩口服液比利巴韋林 納入8個研究[47-53],異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=81.8%),采用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液總有效率優(yōu)于利巴韋林RR=1.15,95%CI為1.05～1.26,P<0.05)。見圖4。

圖4 藍(lán)芩口服液對比利巴韋林總有效率森林圖

2.5 治愈時間比較

2.5.1 皰疹消退時間 納入12個研究[9,37-38,41-45,47-48,52-53],包括2組干預(yù)措施:藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對比利巴韋林。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=96.8%),使用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,觀察組的結(jié)果優(yōu)于對照組(MD=-1.68,95%CI為-2.36～-1.00,P<0.05)。其中,藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林的效果優(yōu)于利巴韋林(MD=-1.94,95%CI為-2.39～-1.50,P<0.05),藍(lán)芩口服液對比利巴韋林的效果不明顯(MD=-1.26,95%CI為-2.64～0.13,P>0.05)。見圖5。

圖5 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對比利巴韋林的皰疹消退時間森林圖

2.5.2 退熱時間 納入12個研究[37-38,41-45,47,49-50,52-53],包括2組干預(yù)措施:藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對比利巴韋林。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=84.5%),使用隨機效應(yīng)模型,結(jié)果顯示觀察組的結(jié)果優(yōu)于對照組(MD=-1.19,95%CI為-1.38～-0.99,P<0.05)。見圖6。

圖6 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林,藍(lán)芩口服液對比利巴韋林的退熱時間森林圖

2.5.3 住院時間 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林納入10個研究[7,13-14,17,21,35-38,44],異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性大(P<0.001,I2=83%),使用隨機效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林優(yōu)于單用利巴韋林(MD=-2.24,95%CI為2.62～-1.86,P<0.05)。見圖7。

圖7 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林的住院時間森林圖

2.5.4 開始進(jìn)食時間 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林納入6個研究[7,19,26,34,38,41],異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較大(P<0.001,I2=83.3%),使用隨機效應(yīng)模型,Meta分析結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林優(yōu)于單用利巴韋林(MD=-1.21,95%CI為-1.46～-0.96,P<0.05)。見圖8。

圖8 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林開始進(jìn)食時間森林圖

2.6 不良反應(yīng) 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林納入13個研究[9,11,14-15,23-24,28,31,34-35,38,40-41],異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示異質(zhì)性較小(P=0.354,I2=9.2%),使用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林的安全性和利巴韋林相比差異不明顯(RR=1.20,95%CI為0.84～1.70,P>0.05)。見圖9。

圖9 藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林對比利巴韋林不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

觀察組發(fā)生64例,對照組發(fā)生69例,不良反應(yīng)多為胃腸道癥狀,其對胃腸道功能的影響需要引起重視。見表2。

表2 不良反應(yīng)情況

2.7 異質(zhì)性處理和發(fā)表偏倚 對異質(zhì)性較大的研究進(jìn)行敏感性分析和Meta回歸,結(jié)果顯示結(jié)果穩(wěn)定,有效率存在發(fā)表偏倚的可能性大。見表3。

2.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果顯示,證據(jù)質(zhì)量低,主要降級因素是不精確性(置信區(qū)間越過無效線),局限性(大多數(shù)信息來自中等偏倚),不一致性(異質(zhì)性大)。見表4。

表4 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價結(jié)果

3 討論

3.1 研究結(jié)果 本研究納入48個研究,結(jié)果顯示在有效率、癥狀消退時間方面,藍(lán)芩口服液或者聯(lián)合西藥的效果優(yōu)于西藥。手足口病是兒科常見的傳染性疾病,是具有廣泛流行的全球性疾病,目前尚無特效抗腸道病毒藥物,利巴韋林、α干擾素噴霧對早期手足口病一定療效,但易發(fā)生不良反應(yīng)和生殖毒性[1]。中醫(yī)認(rèn)為手足口病屬于“時疫”“濕溫”等范疇,多因外感時疫邪毒,侵襲肺脾二經(jīng)所致,以清熱解毒、利咽消腫之法治療[52]。藍(lán)芩口服液由板藍(lán)根、黃芩、梔子、胖大海、黃柏等中藥組成,其中板藍(lán)根具有清熱解毒,消腫利咽,預(yù)防疾病的作用[53],黃芩、黃柏清熱燥濕,瀉火解毒,消炎、抗病毒、抗菌,梔子涼血解毒,胖大?？汕鍩釣a火、宣發(fā)肺氣,利咽解毒。諸藥聯(lián)用,共奏利咽、清瀉內(nèi)火、消腫解毒之功。具有抵抗病原微生物的功效[54],聯(lián)合西藥治療可以直達(dá)病灶,加強療效,同時可以降低西藥的不良反應(yīng)[55]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),藍(lán)芩口服液能夠調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞動態(tài)平衡,降低機體炎癥介質(zhì)水平,抑制EV71病毒的復(fù)制和繁殖,改善機體免疫功能狀態(tài),改善患兒預(yù)后水平,對手足口病能起到很好的防治作用,且口服液劑型更加方便小兒服用,且直接作用于感染部位,療效更明顯[56]。在皰疹消退時間上,與單用藍(lán)芩口服液比較,藍(lán)芩口服液聯(lián)合西藥的效果更好。在安全性方面,與利巴韋林比較,藍(lán)芩口服液聯(lián)合西藥的效果不顯著,不良反應(yīng)表現(xiàn)為胃腸道癥狀、頭暈、乏力等,這與利巴韋林說明書一致,不良反應(yīng)可能主要由西藥引起。藍(lán)芩口服液說明書上顯示偶出現(xiàn)輕度腹瀉,可自行緩解。因此,臨床使用時需要規(guī)范合用藥,注意觀察不良反應(yīng)。由于納入研究數(shù)量少,其安全性尚需更多的高質(zhì)量臨床研究去進(jìn)一步驗證。

3.2 局限性 納入研究均為中文,缺乏外文文獻(xiàn)研究,存在檢索不全面的風(fēng)險;納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低,在隨機方法、分配隱藏和盲法等方面存在缺陷,很難對其否實施隨機化和發(fā)表偏倚作出判斷;無法獲取尚未發(fā)表的研究;納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、樣本基線特征、療程等方面缺乏統(tǒng)一性,異質(zhì)性大,證據(jù)質(zhì)量低,影響對藍(lán)芩口服液療效的真實性分析;存在全陽性結(jié)果的現(xiàn)象,存在夸大效果的可能性;納入研究樣本量差異較大,可能導(dǎo)致檢驗效能的降低,影響結(jié)果的可靠性;納入研究未對疾病進(jìn)行分型,局限于普通的手足口病。納入研究均未報道隨訪情況,未對遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評價;納入研究存在數(shù)據(jù)不完整的情況。

3.3 啟示 本研究納入的研究普遍質(zhì)量較低,這降低了結(jié)果的真實性,因此應(yīng)繼續(xù)開展高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗去進(jìn)一步驗證。應(yīng)對臨床試驗方案進(jìn)行科學(xué)合理的方法學(xué)設(shè)計;試驗前進(jìn)行注冊和樣本量計算;應(yīng)嚴(yán)格實施隨機分配序列、分配隱藏和盲法;對脫落病例進(jìn)行報告和分析,盡量保證結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;試驗結(jié)束進(jìn)行隨訪,對藍(lán)芩口服液的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行調(diào)查;嚴(yán)格按照CONSORT的要求進(jìn)行研究結(jié)果的報告,以提高結(jié)果的級別和臨床價值。

基于本研究證據(jù),藍(lán)芩口服液或者聯(lián)合西藥治療小兒手足口病的臨床療效優(yōu)于西藥,但由于證據(jù)質(zhì)量低,故臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況,謹(jǐn)慎考慮本研究結(jié)果。今后還需要多做高質(zhì)量的臨床試驗進(jìn)行驗證。