索磷布韋/達拉他韋治療的慢性丙型肝炎患者血尿酸水平變化研究*

唐智權(quán),楊 婷,李開鈴

慢性丙型肝炎(CHC)是由感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)引起的慢性肝臟疾病。大部分人感染HCV后早期癥狀十分隱匿,常常在體檢或若干年后出現(xiàn)不適癥狀時才被發(fā)現(xiàn),僅少部分人可自行清除病毒而獲得痊愈,85%人群在感染HCV后逐漸發(fā)展成慢性肝炎。當(dāng)病毒侵犯肝臟時,會引發(fā)體內(nèi)一系列的免疫反應(yīng),以抵抗感染。若不予以有效的治療則病情會發(fā)展為肝硬化,少部分患者甚至發(fā)展至肝細胞癌[1,2]。除肝臟受累外,HCV感染還可導(dǎo)致代謝紊亂、免疫功能失調(diào)、腎損傷和心血管疾病風(fēng)險增加等。高尿酸血癥或者血尿酸(serum uric acid,SUA)水平升高是常見的代謝異常。相關(guān)研究報道顯示,CHC患者SUA水平顯著高于普通人群。未經(jīng)治療的CHC患者SUA水平更高[3]。目前,治療CHC患者的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇化干擾素-α聯(lián)合利巴韋林,但其治療效果因HCV基因型不同而有所差異。近年來,基于索磷布韋的直接抗病毒藥物(direct acting agents,DAA)治療逐漸成為治療CHC患者的主要方案,但SUA水平與抗病毒療效的關(guān)系仍有待研究。有些報道顯示,CHC患者SUA水平在接受索磷布韋治療結(jié)束時顯著高于治療前,也有些報道顯示,應(yīng)用DAA藥物方案治療結(jié)束后,CHC患者SUA水平較治療前顯著下降,高SUA血癥發(fā)病率也明顯下降[4]。本研究分析了索磷布韋/達拉他韋治療CHC患者SUA水平的變化,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2023年6月我院收治的CHC患者200例,男性78例,女性122例;年齡為30～70歲,平均年齡為(58.2±5.6)歲;診斷符合《丙型肝炎防治指南》[5]的標(biāo)準(zhǔn),其中肝硬化67例(33.5%);治療前存在高SUA血癥(男性SUA>420 μmol/L,女性SUA>360 μmol/L)患者38例。納入標(biāo)準(zhǔn)：血清抗-HCV陽性,且持續(xù)6個月以上,血清ALT升高,HCV RNA陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：失代償期肝硬化;合并自身免疫性肝病或遺傳代謝性肝病;酗酒、吸毒。

1.2 檢測與檢查 使用天津冠嘉醫(yī)療設(shè)備有限公司提供的LWC-360 型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo),并計算天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index,APRI);使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的COBAS TaqMan48 PCR 分析儀檢測血清HCV RNA(檢測下限為15 U/mL);使用上海英駿生物技術(shù)有限公司提供的3730測序儀采用基因序列測定法測定HCV基因型;使用海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的Fibrotouch-B型診斷儀行肝臟硬度檢測(liver stiffness measurement,LSM)和肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)檢測。

1.3 治療方法 給予所有患者索磷布韋片(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20223435)400 mg口服,1次/d;鹽酸達拉他韋片(南京圣和藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20223191)60 mg口服,1次/d。治療24 w,停藥后隨訪24 w。

1.4 療效評價[6]快速病毒學(xué)應(yīng)答 (rapid virologic response,RVR)： 治療第 4 周時血清HCV RNA 定量低于檢測下線;早期病毒學(xué)應(yīng)答(early virologic response,EVR)：治療第 12 周時 HCV RNA 定量低于檢測下線;治療結(jié)束病毒學(xué)應(yīng)答(end treatment virologic response,ETVR)：治療第 24 周結(jié)束時 HCV RNA定量低于檢測下線;持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response,SVR)：停藥隨訪24周時血清 HCV RNA定量低于檢測下線。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 高SUA組體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)顯著大于正常SUA組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),兩組其他臨床資料比較無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05,表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組血生化和其他指標(biāo)比較 高SUA組血清TG和CAP顯著高于正常SUA組(P<0.05,表2)。

2.3 兩組療效比較 高SUA組RVR和EVR顯著低于正常SUA組(P<0.05),而兩組ETVR和SVR比較無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05,表3)。

2.4 兩組不同性別人群SUA水平變化比較 無論男性還是女性,治療后高尿酸組SUA水平均顯著下降(P<0.05,表4)。

表2 兩組臨床指標(biāo)比較

表3 兩組療效(%)比較

表4 不同性別高與正常尿酸組SUA水平變化比較

3 討論

CHC不僅會對肝臟造成慢性損傷,還會引起多種肝外表現(xiàn),代謝紊亂即為其中之一。CHC患者易合并代謝綜合征,HCV感染者更易并發(fā)糖尿病、胰島素抵抗和脂代謝異常等。SUA代謝異常與肝細胞脂肪變?yōu)檠趸瘧?yīng)激產(chǎn)物的不同表現(xiàn),均屬于代謝綜合征的常見臨床表現(xiàn)[7]。研究顯示,SUA水平變化與多種代謝改變有關(guān),其水平受到嘌呤代謝速率、某些疾病、飲食、藥物的影響,CHC與SUA代謝異常之間聯(lián)系密切[8]。同時,SUA通過肝內(nèi)脂肪蓄積為HCV持續(xù)存在和復(fù)制創(chuàng)造有利環(huán)境,加速肝纖維化和壞死性炎癥進程,從而促進肝臟疾病進展,具體體現(xiàn)為：高SUA水平可通過高胰島素血癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的SREBP-1c激活、NLRP3炎癥小體等多種機制引發(fā)脂質(zhì)代謝障礙,也可通過線粒體氧化應(yīng)激,阻斷氧化磷酸化,促使更多果糖進入三酰甘油合成途徑,導(dǎo)致肝細胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積。此外,高SUA血癥是痛風(fēng)發(fā)生的生物化學(xué)基礎(chǔ),SUA水平降低可以降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險。SUA水平升高與心血管疾病及脂肪肝的發(fā)生密切相關(guān)。

有研究表明,有效清除HCV可以減少肝臟相關(guān)并發(fā)癥。目前,CHC的藥物治療主要包括α-干擾素治療方案和DAA治療方案,其中高SUA血癥可能影響聚乙二醇化干擾素-α聯(lián)合利巴韋林抗HCV治療的療效。利巴韋林可導(dǎo)致劑量依賴的溶血性貧血和SUA生成增加,磷酸化利巴韋林在紅細胞中積累,抑制肌苷-5＇-單磷酸脫氫酶和三磷酸腺苷,導(dǎo)致SUA水平升高,而DAA可作用于HCV非結(jié)構(gòu)蛋白,通過阻斷HCV復(fù)制清除HCV,應(yīng)用于治療CHC患者取得了良好的效果,但關(guān)于DAA治療后患者SUA水平是否降低并無統(tǒng)一的結(jié)論[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn),CHC患者接受DAA治療后SUA水平反而高于治療前,且數(shù)周后仍未降至治療前水平[11],但也有研究顯示,CHC患者接受DAA治療后SUA水平明顯低于治療前,高SUA血癥發(fā)生率也有所下降[12,13]。

SUA是人體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,從在核酸代謝中產(chǎn)生的腺嘌呤和鳥嘌呤開始,由腺嘌呤和鳥嘌呤生成次黃嘌呤,隨后經(jīng)由黃嘌呤氧化酶形成黃嘌呤,在黃嘌呤氧化酶作用下分解為SUA,大約30%SUA通過膽汁和胃腸道從體內(nèi)消除,剩余的70%由腎臟排出。受腎血流量、腎小球濾過和近端腎小管交換的影響,在通常情況下,人體內(nèi)SUA水平升高是由于腎臟損傷,導(dǎo)致其對SUA的處理能力減弱,以及尿液排出SUA減少[14-15]。HCV可通過代謝紊亂、肝腎損傷等誘導(dǎo)SUA合成增加、排泄減少。肝臟是HCV感染的主要受損器官,也是SUA合成的場所之一。CHC患者因肝功能受損,SUA水平通常高于一般人群[16-17]。因此,CHC患者接受抗病毒治療后肝腎功能的改變可影響SUA水平。基于索磷布韋的DAA作用于HCV后,對人體內(nèi)SUA代謝的影響是不同的,但其干預(yù)SUA代謝的具體機制目前尚不清楚,有待進一步深入研究。肥胖是攝入的熱量大于消耗,因攝入能量增加,嘌呤合成亢進,SUA生成增加,而消耗少使得過多脂肪沉積于皮下、腹部和內(nèi)臟器官,脂肪分解的酸性代謝產(chǎn)物會抑制SUA排泄,間接引起SUA水平增高。GFR是臨床常用的腎功能評估指標(biāo),其水平降低意味著患者可能患有急性腎損傷。HCV可直接入侵腎實質(zhì),而腎臟是SUA的主要清除器官。DAA治療可通過影響腎功能進而影響SUA排泄[18-20]。

綜上所述,CHC患者應(yīng)用索磷布韋/達拉他韋治療期間原伴有高SUA血癥的CHC患者SUA水平大多降低,而繼續(xù)升高的例數(shù)較少。應(yīng)用DAA類藥物治療CHC患者應(yīng)注意觀察SUA水平變化。本組資料顯示高SUA水平可能影響早期病毒學(xué)應(yīng)答,但對整個治療的影響較小。CHC患者合并高SUA水平的原因比較復(fù)雜,可能與基礎(chǔ)肥胖、高血壓和高脂血癥的存在有關(guān)。針對這類患者是否需要特別應(yīng)對以提高治療療效,還需要進一步觀察。