非維生素K拮抗口服抗凝藥物在心房顫動導管消融圍術期應用安全性及有效性

丁明英， 王祖祿， 梁 明， 孫鳴宇， 楊桂棠， 金志清， 丁 建， 劉 婧， 張 萍， 韓雅玲

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 全軍心血管病研究所 心血管內科，遼寧 沈陽 110016

心房顫動(簡稱房顫)是臨床上常見的快速性心律失常，可導致充血性心力衰竭、栓塞(包括卒中)明顯增加，有較高的致殘、致死率。目前，導管消融已經(jīng)成為陣發(fā)性房顫的主要治療方法[1]。房顫導管消融術中有較高卒中風險，故房顫導管消融圍術期的抗凝治療十分重要。由于傳統(tǒng)的口服抗凝藥物華法林具有個體使用差異大、安全窗窄、起效慢、抗凝效果影響因素多，以及需經(jīng)常化驗凝血功能以確定藥物用量等局限性，近年來，非維生素K拮抗口服抗凝藥物(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)在國內外廣泛用于房顫患者導管消融圍術期抗凝治療[1-2]。本研究旨在探討NOACs達比加群酯和利伐沙班在房顫患者導管消融圍術期應用的安全性及有效性?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2012年1月至2017年12月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院行房顫導管消融術后應用NOACs的1 570例患者為研究對象。其中，男性989例，女性581例；平均年齡(58.7±9.9)歲；陣發(fā)性房顫1 187例(75.61%)，持續(xù)性房顫383例(24.4%)；應用達比加群酯者1 009例，其中，應用達比加群酯150 mg、每日2次者602例(38.34%)，應用達比加群酯110 mg、每日2次者407例(25.92%)；應用利伐沙班20 mg、每日1次或10 mg、每日2次者561例；CHA2DS2-VASc積分(1.30±1.34)分；術式：射頻導管消融術891例(56.75%)，單純冷凍球囊消融術663例(42.22%)，冷凍球囊消融+左心耳封堵16例(1.02%)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 導管消融 所有入選患者經(jīng)完善心臟超聲、經(jīng)食管心臟超聲、肺靜脈增強CT等檢查后，于靜脈深度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛/局部麻醉下行電生理檢查及射頻導管/冷凍球囊消融術，術式主要為環(huán)肺靜脈電隔離。所有患者術前1～2 d均經(jīng)食管心臟超聲檢查排除左心房血栓。

1.2.2 圍術期抗凝治療方案 對于入院前未應用抗凝藥物者入院后給予依諾肝素(1 mg/kg體質量，每天2次)皮下注射或達比加群酯、利伐沙班口服至行導管消融術；部分入院前已經(jīng)規(guī)律服用華法林的患者，如入院時國際標準化比值(international normalized ratio，INR)在2.0～3.0，則術前繼續(xù)應用華法林，并調整華法林劑量控制INR在2.0～2.5，服用華法林INR值不達標者改用依諾肝素皮下注射或NOACs；術前已服用達比加群酯或利伐沙班的患者繼續(xù)應用至行導管消融。對于年齡≥75歲、體質量≤60 kg、肌酐清除率30～50 ml/min的患者給予調整劑量的達比加群酯110 mg，每日2次；其余非高齡、正常體質量、正常腎功能的患者給予達比加群酯150 mg、每日2次或利伐沙班20 mg、每日1次。術前6～8 h內禁食水，手術當日晨停用達比加群酯1次或利伐沙班1次(服用利伐沙班10 mg、每日2次的患者停用1次；而利伐沙班20 mg、每晚1次的患者不停用)。所有患者術后4～6 h如無禁忌(排除手術導致心包積液、外周血管并發(fā)癥等)開始口服達比加群酯或利伐沙班。抗凝2～3個月后根據(jù)患者的CHA2DS2-VASc評分以及房顫發(fā)作頻繁程度，結合患者意愿決定是否繼續(xù)口服抗凝藥物。

1.3 觀察指標 (1)有效性指標：包括死亡，腦卒中，體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞發(fā)生。(2)安全性指標：出血事件。采用國際血栓與止血學會(international society of thrombosis and haemostasis，ISTH)出血分級標準：大出血定義為致死性出血、特殊部位出血如顱內出血、硬膜下出血、眼出血、腹膜后出血、關節(jié)腔內出血、心包出血或肌間內出血伴骨筋膜室綜合征或出血導致血紅蛋白下降≥2 g/dl或需要輸全血或紅細胞2個單位以上；其他類型的出血歸類為小出血。

1.4 門診定期復查或電話隨訪 出院后門診和電話隨訪至少3個月，觀察患者是否發(fā)生血栓栓塞事件、出血事件及其他不良事件。

2 結果

2.1 臨床事件發(fā)生情況 所有患者術后3個月內均無癥狀性腦梗死發(fā)生，無體循環(huán)栓塞及死亡。NOACs在房顫導管消融圍術期應用的有效性為100.0%。55例(3.50%)患者出現(xiàn)出血事件，平均年齡(59.27±10.01)歲，男性33例，HAS-BLED評分(1.12±1.01)分。

5例(0.32%)出現(xiàn)ISTH大出血，其中，1例出現(xiàn)腦出血(女性，69歲，高血壓病3級，HAS-BLED評分3分，術后應用利伐沙班20 mg/晚，70 d左右發(fā)生腦出血)，經(jīng)神經(jīng)內科住院治療后出院，未繼續(xù)口服抗凝藥；3例患者出現(xiàn)消化道出血并接受輸血治療，其中，2例服用達比加群酯1個月后出現(xiàn)，另1例為直腸癌術后，消融術后服用利伐沙班5周出現(xiàn)嚴重便血；另1例術前應用達比加群酯，因術中房間隔穿刺時發(fā)生心包填塞行外科手術，未行導管消融，術后未應用抗凝藥物。50例(3.18%)出現(xiàn)ISTH小出血，其中，6例出現(xiàn)便血(4例服用達比加群酯，2例服用利伐沙班)，既往均有潰瘍病史；3例出現(xiàn)血尿(1例服用達比加群酯150 mg，2例服用利伐沙班20 mg)；30例出現(xiàn)牙齦出血(18例服用達比加群酯，12例服用利伐沙班)；鼻出血4例(服用達比加群酯和利伐沙班各2例)；眼結膜出血2例(服用達比加群酯和利伐沙班各1例)；皮膚瘀斑瘀點3例(均為服用達比加群酯者)；咳痰帶血2例(均為服用利伐沙班者)。此外，1例患者因左心房食管瘺并發(fā)癥導致死亡(術前應用達肝素，術后應用利伐沙班10 mg、每日2次)；1例于術后5 d自行停用抗凝藥，停藥3 d后出現(xiàn)右下肢深靜脈血栓形成，繼續(xù)抗凝治療深靜脈血栓消失。

服用達比加群酯150 mg的總出血事件發(fā)生率為3.82%(23/602)，ISTH大出血事件發(fā)生率為0.33%(2/602)，ISTH小出血事件發(fā)生率為3.49%(21/602)；服用達比加群酯110 mg的總出血事件發(fā)生率為2.21%(9/407)，ISTH大出血事件發(fā)生率為0.25%(1/407)，ISTH小出血事件發(fā)生率為1.97%(8/407)；服用利伐沙班20 mg的總出血事件發(fā)生率為4.10%(23/561)，ISTH大出血事件發(fā)生率為0.36%(2/561)，ISTH小出血事件發(fā)生率為3.74%(21/561)。

2.2 達比加群酯與利伐沙班用藥安全性比較 因兩種劑量達比加群酯的樣本數(shù)量均較大，事件率較低，故將兩種劑量達比加群酯合并后與利伐沙班進行傾向性評分匹配法分析。傾向性評分匹配后，達比加群酯組與利伐沙班組的用藥安全性比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 達比加群酯與利伐沙班用藥安全性比較/例(百分率/%)

3 討論

有研究報道，房顫導管消融術在轉復并維持竇性心律、減少心腦血管事件以及改善生活質量等方面要優(yōu)于藥物治療，是有臨床癥狀的陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者的一線治療方案[2]。在導管消融術圍術期，術中導管放置或手術時間過長可激活凝血系統(tǒng)；消融時局部組織過熱可激活凝血過程；環(huán)肺靜脈消融時產生的左心房和肺靜脈口部的多處內膜損傷也易激活凝血系統(tǒng)；術后由房顫轉為竇性心律時會發(fā)生心房頓抑現(xiàn)象，且消融損傷會在一定程度上導致左心房功能降低；損傷的心房內膜及炎癥反應需要一定時間的恢復。綜合上述原因，房顫消融術后早期是左心房血栓形成的高危階段，因此，不論術后房顫復律與否，均應盡早行抗凝治療。目前，根據(jù)國內外指南推薦，在房顫消融術后當天或第2天應繼續(xù)口服抗凝藥物，持續(xù)時間至少8周[2]。

近年來，NOACs用于房顫缺血性卒中的預防取得了重大進展，其可以固定劑量使用，通常無需嚴格監(jiān)測凝血指標，與藥物、食物相互作用少，具有良好的安全性，是近年來的研究熱點。目前包括Ⅱa凝血因子抑制劑(達比加群酯膠囊)、Ⅹa凝血因子抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班)等NOACs在房顫卒中預防領域均已完成Ⅲ期臨床研究[3-9]，結果顯示，NOACs在預防缺血性卒中的療效上不劣于或優(yōu)于華法林，而在安全性上(致死性出血，尤其腦出血)明顯優(yōu)于華法林。2019版的美國房顫患者管理指南[10]提出，對于符合NOACs條件的非瓣膜性房顫患者，推薦NOACs應優(yōu)先于華法林。NOACs已逐漸取代華法林，成為房顫患者首選的抗凝治療藥物。

為明確NOACs用于導管射頻消融術圍術期與華法林相比的療效和安全性，近年來國內外完成了多項NOACs與華法林頭對頭比較的大型隨機對照研究[11-15]。RE-CIRCUIT研究顯示，在陣發(fā)性或持續(xù)性房顫接受導管消融的患者中，與不間斷華法林相比，不間斷達比加群抗凝策略的出血并發(fā)癥更少，血栓栓塞時間發(fā)生率相似，是更好的房顫消融期間的抗凝策略[13]。VENTURE-AF研究結果顯示，不中斷利伐沙班與不中斷維生素K拮抗劑治療的血栓栓塞和出血事件發(fā)生率均相似[14]。此外，RE-LY研究顯示，在年齡<75歲年齡組中，達比加群150 mg(每日2次)與華法林相比的大出血相對風險降低30%，卒中相對風險降低37%，且不增加胃腸道出血發(fā)生率[15]。本研究中，應用不同劑量達比加群酯及應用利伐沙班患者的出血事件，尤其是達比加群酯組的大出血發(fā)生率(150 mg組0.33%，110 mg組0.25%)均明顯低于RE-CIRCUIT研究(1.6%)及RE-LY研究(150 mg組3.11%，110 mg組2.71%)中的數(shù)據(jù)；利伐沙班組的總出血事件發(fā)生率(4.10%)也低于VENTURE-AF中的總出血事件發(fā)生率(17%)。國內目前關于NOACs在房顫導管消融圍術期應用的研究多數(shù)樣本較小。本研究通過大樣本(1 570例)、2種NOACs(利伐沙班和達比加群酯)、多種劑量(利伐沙班10 mg、每日2次或20 mg、每晚1次，達比加群酯110 mg或150 mg、每日2次)得出國人房顫導管消融圍術期NOACs抗凝治療的療效和安全性的數(shù)據(jù)，尤其本研究所采用的NOACs抗凝方案與目前指南/共識相近，對國內房顫導管消融圍術期抗凝治療有一定的借鑒意義。此外，目前國內大多數(shù)中心應用達比加群酯采用比較保守的劑量(110 mg、每日2次)，本中心根據(jù)患者年齡、體質量、腎功能情況，多數(shù)采用150 mg、每日2次服用方法，與110 mg、每日2次組比較，未出現(xiàn)出血事件明顯增加的情況，也證實了達比加群酯150 mg的安全性。另外，本中心由于建立了嚴格的管理流程和培訓制度，導管消融術后術區(qū)穿刺部位血腫的發(fā)生率極低，也是本研究中的出血事件發(fā)生率明顯低于其他國際研究的重要原因。

本研究尚存在不足之處。第一，由于受達比加群酯及利伐沙班藥品價格和社會醫(yī)療保險報銷范圍等因素的限制，此臨床研究設計為非隨機性，故其結果有一定局限性；第二，本研究僅觀察了有癥狀的血栓栓塞事件，對于無癥狀患者未常規(guī)進行頭部CT和/或MRI，經(jīng)食道心臟超聲等檢查，所以，患者是否存在亞臨床腦卒中或有新發(fā)左心房血栓尚不能明確；第三，本研究中患者多為血栓栓塞風險低、中?；颊?，抗凝出血風險評估HAS-BLED評分也較低，故其結果在高危人群中是否適用尚不能確定；第四，缺少術后3個月以上的系統(tǒng)抗凝治療隨訪結果。

綜上所述，達比加群酯及利伐沙班在房顫導管消融術后抗凝治療過程中均有確切的有效性和安全性。