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    膽囊結(jié)石藥物治療現(xiàn)狀

    2022-11-15 12:54:55萬(wàn)柳華李曉宇劉古月
    臨床軍醫(yī)雜志 2022年5期
    關(guān)鍵詞:膽汁膽固醇膽囊

    馮 矗, 羅 浩, 萬(wàn)柳華, 李曉宇, 劉古月, 陳 飛

    1.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院,湖南 衡陽(yáng) 421099;2.上海普陀區(qū)人民醫(yī)院 普外科,上海 200060

    膽囊結(jié)石是臨床上的一種常見(jiàn)病及多發(fā)病,多見(jiàn)于成年女性。流行病學(xué)研究顯示,我國(guó)膽囊結(jié)石患者占普外科住院患者的10%以上,且發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)[1-3]。目前,腹腔鏡下膽囊切除術(shù)是對(duì)膽囊結(jié)石患者創(chuàng)傷最小,最有效的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。但臨床上許多患者(如圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高的患者、兒童、孕婦等特定人群)并不適合手術(shù)[5],需要其他輔助治療(如藥物治療、物理治療等)作為外科手術(shù)切除的補(bǔ)充方法。筆者對(duì)治療膽囊結(jié)石藥物的研究進(jìn)展作一綜述,以期為膽囊結(jié)石患者制訂個(gè)體化治療策略提供理論依據(jù)?,F(xiàn)報(bào)道如下。

    1 膽囊結(jié)石的發(fā)生機(jī)制

    膽囊結(jié)石按成分主要分為膽固醇結(jié)石、黑色素結(jié)石和混合性結(jié)石,其中,膽固醇結(jié)石及膽固醇成分為主的混合性結(jié)石占所有結(jié)石的80%以上。有研究發(fā)現(xiàn),膽囊、膽總管、肝內(nèi)膽管等位置結(jié)石生成與人體中的膽固醇飽和度升高密切相關(guān)[6]。在膽汁飽和的情況下一旦出現(xiàn)膽固醇含量大于微膠粒溶解度上限,多余的膽固醇以單層磷脂泡溶解在膽汁中形成一種不穩(wěn)定的懸浮,易形成膽固醇結(jié)晶,逐漸形成膽固醇結(jié)石[7]。此外,膽囊功能性障礙、黏性蛋白質(zhì)大分子、腸道功能紊亂等因素為膽囊結(jié)石發(fā)生創(chuàng)造了有利條件。針對(duì)以上膽囊結(jié)石的發(fā)生機(jī)制,臨床可以通過(guò)不同類型的藥物干預(yù)改變膽囊結(jié)石發(fā)生的病理過(guò)程,以降低成石危險(xiǎn)。

    2 藥物治療分類

    2.1 溶石類藥物 溶石類藥物的主要作用原理是降低患者血液和膽汁中的膽固醇含量,繼而促進(jìn)人體膽囊內(nèi)的膽固醇結(jié)石及附著在膽囊壁上的膽固醇晶體消融。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是溶石類最具代表性的藥物之一,是一種多功能親水性膽汁酸,以膽酸、豬去氧膽酸、鵝去氧膽酸等起始用料化學(xué)合成[8]。UDCA的溶石效果受到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的肯定,經(jīng)過(guò)美國(guó)多中心、大病例數(shù)據(jù)的聯(lián)合研究后得到循證證據(jù)支持,在1997年被認(rèn)證為治療膽囊結(jié)石的臨床一線用藥。UDCA通過(guò)親水性特性膽汁中促進(jìn)形成特殊的液晶中間相來(lái)溶解膽固醇高結(jié)石,還可以通過(guò)抑制消化道吸收膽固醇進(jìn)一步減少人體膽固醇酯的飽和度,加快藥物溶解膽囊結(jié)石。國(guó)外研究報(bào)道,UDCA除以上功效外,還具有抗炎、抗凋亡的作用[9]。但是也有相關(guān)研究報(bào)道,使用UDCA溶石治療需要長(zhǎng)期使用,藥物適應(yīng)證范圍較窄,需慎重使用[10-11]。

    2.2 他汀類藥物 目前,臨床治療膽囊結(jié)石最常用的一線他汀類藥物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等,這些藥物均為 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí),他汀類藥物可以顯著降低人體膽汁中膽固醇的比例,有效地延長(zhǎng)附著在膽囊壁上的膽固醇結(jié)晶形成過(guò)程及成核時(shí)間,降低罹患膽囊結(jié)石的概率[11-12]。國(guó)外大型多中心回顧性流行病學(xué)研究顯示,他汀藥物通過(guò)提高人體血液中的高密度脂蛋白含量、抑制肝細(xì)胞合成膽固醇,從而長(zhǎng)久地減少中老年患者罹患膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。在這些研究中,Bodmer等[13]對(duì)五百萬(wàn)患者的疾病數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用他汀類藥物的中老年患者切除膽囊的概率較其他人群低約2%。與UDCA不同的是,他汀類藥物防治膽囊結(jié)石的相關(guān)研究均為回顧性研究,始終缺乏足夠的國(guó)內(nèi)外循證學(xué)證據(jù),仍需對(duì)其進(jìn)行深入探索。

    2.3 脂感應(yīng)核受體相關(guān)藥物 脂感應(yīng)核受體在人體維持脂質(zhì)代謝平衡方面起重要作用。通過(guò)藥物激活或抑制這些核受體可免于罹患膽囊結(jié)石[16]。這些受體中,以肝X受體(liver X receptor,LXR)和法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR)為重要代表,負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體。而三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體廣泛存在于人體肝細(xì)胞表面,參與介導(dǎo)人體內(nèi)膽固醇的合成和分泌。

    目前,全球進(jìn)入臨床研究階段的FXR激動(dòng)劑有6種(Obeticholic acid、EDP-305、Cilofexor、Tropifexor、LMB763、PXL007),可有效降低肝脂質(zhì)的累積,降低肝炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝細(xì)胞中的膽鹽、磷脂主要由ABCB4(多藥耐藥蛋白3)和ABCB11(膽鹽輸出泵蛋白)轉(zhuǎn)運(yùn),而FXR決定了維持膽固醇、甘油三酯和膽汁酸三者之間動(dòng)態(tài)平衡的基因表達(dá)水平[17]。FXR是參與膽紅素代謝在人體內(nèi)高度表達(dá)的核受體,而膽汁酸是FXR的自然配體,通過(guò)各種途徑激活FXR不僅可以減少肝細(xì)胞中的膽汁酸池量,降低膽汁酸合成,且可促進(jìn)其與甘氨酸或?;撬嵯嘟Y(jié)合。動(dòng)物研究證實(shí),F(xiàn)XR激動(dòng)劑可顯著降低小白鼠膽囊結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),避免膽囊內(nèi)膽汁淤積,甚至有降低膽囊癌和肝癌風(fēng)險(xiǎn)的作用[18]。

    LXR是脂感應(yīng)核受體家族的另一個(gè)主要成員,其作用原理主要是調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞水平。LXR受LXRα/β調(diào)控,通過(guò)影響泡沫細(xì)胞間接發(fā)揮抗炎及促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。有研究表明,LXR是參與脂質(zhì)代謝和膽固醇合成的重要“調(diào)控元件”,一旦LXR被激活,其通過(guò)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1、A1和cytochrome7A1等,促進(jìn)人體內(nèi)膽固醇的分泌[19]。因此,臨床可以將以LXR拮抗劑為主要成分的藥物應(yīng)用于高危人群,起到防治以膽固醇成分為主的膽囊結(jié)石效用。

    2.4 依澤替米貝 依澤替米貝可抑制小腸對(duì)食物中膽固醇的吸收,從而降低膽囊結(jié)石發(fā)生率。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),十二指腸和空腸對(duì)食物中膽固醇吸收效率與膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)生率呈顯著正相關(guān)[20]。依澤替米貝主要通過(guò)與十二指腸、空腸上膜蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,抑制其吸收食物中的膽固醇類物質(zhì),可有效控制特定高危人群血液和膽汁中的膽固醇指數(shù),從而降低罹患膽囊膽固醇結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái),多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),依澤替米貝可以降低膽囊結(jié)石直徑并減少其個(gè)數(shù),緩解膽石癥患者的癥狀和體征[21-22]。Lauridsen等[22]在丹麥追蹤長(zhǎng)期服用依澤替米貝的患者發(fā)現(xiàn),部分患者結(jié)石消失,結(jié)合病史及影像學(xué)檢查考慮與長(zhǎng)期服用依澤替米貝有關(guān),依澤替米貝有一定概率可溶解膽固醇結(jié)石;此外,保膽取石術(shù)后長(zhǎng)期服用依澤替米貝可以降低膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率;該研究還發(fā)現(xiàn),膽囊結(jié)石患者每天口服20 mg依澤替米貝,持續(xù)30 d以上復(fù)查血脂功能,大部分患者的膽固醇飽和指數(shù)及濃度均顯著降低,但并不改變現(xiàn)有膽汁中的膽鹽水平。依澤替米貝可抑制肝、十二指腸、空腸細(xì)胞中Niemann-Pick C1-like 1,其與囊泡上膜蛋白牢牢結(jié)合,使小腸減少對(duì)食物中脂類的吸收,降低人體內(nèi)膽固醇水平。

    2.5 灌注溶石療法 灌注溶石療法是指直接將藥物灌入膽囊內(nèi),常用的藥物有二甲基亞砜胺、1%依地酸鈉、白芨加甲基叔丁醚[23-24]。臨床常通過(guò)兩種途徑完成此操作,一種為在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮、經(jīng)肝穿刺將導(dǎo)管置入膽囊,另一種為通過(guò)纖維十二指腸鏡逆行放置鼻膽囊管后灌注藥物。此類治療方式操作花費(fèi)時(shí)間均較長(zhǎng),老年患者難以耐受,且步驟繁瑣,灌注藥物可能導(dǎo)致膽囊內(nèi)膜受損,繼而發(fā)生膽囊炎、胰腺炎、膽管炎、溶血等并發(fā)癥及不良反應(yīng),目前臨床已較少采用。

    2.6 中醫(yī)療法 中醫(yī)療法治療膽囊結(jié)石主要采用中藥內(nèi)服、中成藥內(nèi)服、針灸等方法,常用的中藥包括加味四逆三金湯、利膽化石方等。有研究表明,以陳皮、丹參為主的復(fù)合制劑和他汀類藥物類似,具有一定抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶作用,長(zhǎng)期服用該制劑可以減少膽汁和血液中膽固醇占比,降低膽固醇飽和指數(shù)[6]。但目前,中藥療法未經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床研究證實(shí),尚缺乏確切的循證學(xué)依據(jù)。

    3 結(jié)論

    UDCA作為防治親水性膽汁酸性膽囊結(jié)石的一線藥物,其溶石效果及在預(yù)防膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)方面受到廣泛關(guān)注。目前,有許多尚未研究的分子有可能成為藥物治療膽囊結(jié)石的靶點(diǎn),如同為脂感應(yīng)核受體亞家族的成員之一的PXR、HMGR和CYP7A1等,這些均為作用于肝細(xì)胞,調(diào)控膽汁中膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的酶。此外,肝組織B類清道夫受體等作用于肝細(xì)胞中調(diào)控膽固醇代謝的酶也是未來(lái)分子靶點(diǎn)研究的熱點(diǎn)。筆者認(rèn)為,隨著國(guó)內(nèi)外各類研究不斷深入,脂感應(yīng)核受體中的FXR 激動(dòng)劑/LXR 拮抗劑在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段后會(huì)在藥物預(yù)防和治療膽囊結(jié)石方面起到重要作用。

    綜上所述,臨床對(duì)膽道結(jié)石的治療選擇應(yīng)制定個(gè)體化的治療策略,將幾種治療方式結(jié)合,取長(zhǎng)補(bǔ)短,使患者臨床獲益。

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