微小RNA-21-5p、性激素結(jié)合球蛋白對(duì)多囊卵巢綜合征患者促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑長(zhǎng)方案助孕結(jié)局預(yù)測(cè)價(jià)值分析

黃 琦， 葉明珠， 杜 瑜， 崔彬彬， 劉秀鳳

廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.藥學(xué)部，福建 廈門(mén) 361004；3.廈門(mén)安寶醫(yī)院 生殖科，福建 廈門(mén) 361004

多囊卵巢綜合征是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，也是造成女性不孕的重要原因，隨著社會(huì)環(huán)境變化及生活壓力增大，多囊卵巢綜合征患者不斷增加[1]。有研究表明，對(duì)于促排卵治療6個(gè)月無(wú)效者，可采用促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone analogue-a，GnRH-a)長(zhǎng)方案治療[2]。微小RNA(microRNA，miRNA)是一類非編碼小分子RNA，能夠在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)卵巢功能、子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)控[3]。性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)能夠與游離狀態(tài)的雄激素結(jié)合運(yùn)輸，阻止雄激素發(fā)揮生物活性，因此，SHBG水平與多囊卵巢綜合征密切相關(guān)[4-5]。本研究旨在探討微小RNA-21-5p(microRNA-21-5p，miR-21-5p)、SHBG對(duì)多囊卵巢綜合征患者GnRH-a長(zhǎng)方案助孕結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院自2019年3月至2021年3月收治的120例行GnRH-a長(zhǎng)方案的多囊卵巢綜合征患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識(shí)》[6]中多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；未避孕性生活1年以上不孕者；女方輸卵管造影及超聲證實(shí)至少1側(cè)輸卵管通暢；無(wú)GnRH-a長(zhǎng)方案禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；具有重度子宮內(nèi)膜異位癥、子宮畸形以及宮腔重度粘連者；合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者。根據(jù)臨床是否妊娠將其分為臨床未妊娠組與臨床妊娠組，每組各60例。臨床未妊娠組：年齡22～32歲，平均年齡(27.85±5.22)歲；不孕時(shí)間1～6年，平均(3.50±2.34)年。臨床妊娠組：年齡23～33歲，平均年齡(27.74±5.31)歲；不孕時(shí)間2～5年，平均(3.57±2.28)年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 所有患者均實(shí)施GnRH-a長(zhǎng)方案。自患者自發(fā)/人工月經(jīng)前1個(gè)周期的黃體期(第21天)，每日注射0.1 mg達(dá)必佳(輝凌制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)H20090256)。自患者自發(fā)/人工月經(jīng)周期的第2～3天，進(jìn)行促排卵，按照患者雌激素水平和卵巢反應(yīng)調(diào)整促性腺激素(gonadotropins，Gn)劑量，并在至少3個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑>18 mm時(shí)扳機(jī)，誘導(dǎo)卵母細(xì)胞成熟，在扳機(jī)后(36.0±0.5)h，超聲引導(dǎo)下穿刺取卵。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較兩組患者的miR-21-5p及SHBG水平、Gn啟動(dòng)量、卵裂數(shù)、囊胚數(shù)、竇卵泡數(shù)、Gn總天數(shù)、Gn總量及獲卵數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清miR-21-5p、SHBG水平及助孕結(jié)局比較 臨床未妊娠組患者的miR-21-5p水平、Gn啟動(dòng)量、卵裂數(shù)以及囊胚數(shù)均高于臨床妊娠組，SHBG水平、竇卵泡數(shù)、Gn總天數(shù)以及Gn總量均低于臨床妊娠組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者獲卵數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清miR-21-5p、SHBG水平及助孕結(jié)局比較

2.2 影響助孕結(jié)局的多因素Logistic回歸分析 miR-21-5p、SHBG、竇卵泡數(shù)、Gn啟動(dòng)量、Gn總天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、囊胚數(shù)均為影響多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.3 miR-21-5p聯(lián)合SHBG預(yù)測(cè)多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局效能分析 miR-21-5p、SHBG單獨(dú)預(yù)測(cè)多囊卵巢綜合征患者的AUC低于兩項(xiàng)聯(lián)合(P<0.05)。miR-21-5p聯(lián)合SHBG檢測(cè)的靈敏度高于miR-21-5p、SHBG單一檢測(cè)，特異度低于miR-21-5p、SHBG單一檢測(cè)(P<0.05)。見(jiàn)表3、圖1。

表3 miR-21-5p聯(lián)合SHBG預(yù)測(cè)助孕結(jié)局效能分析

3 討論

多囊卵巢綜合征是由內(nèi)分泌系統(tǒng)引起的婦科疾病，一般發(fā)生在青春期和孕齡期，是導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、子宮內(nèi)膜癌和不孕癥發(fā)生的重要原因[7-8]。不孕癥是指1～2年未采取避孕措施卻未受孕或未生育者，其發(fā)病率逐年上升[9-10]。有研究報(bào)道，不孕患者引發(fā)抑郁、焦慮的概率比正常人群高2～3倍，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[11-13]。有研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征發(fā)病過(guò)程中顆粒細(xì)胞的過(guò)度凋亡會(huì)使卵泡發(fā)育停滯在次級(jí)卵泡階段，進(jìn)而出現(xiàn)卵巢多囊改變[14-15]。miRNA為顆粒細(xì)胞增殖及凋亡重要的上游調(diào)控分子，過(guò)表達(dá)miR-21-5p對(duì)卵巢顆粒細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用，但miR-21-5p在多囊卵巢綜合征患者中的作用及其與妊娠結(jié)局的相關(guān)性尚不清楚[16]。

本研究結(jié)果顯示，臨床未妊娠組miR-21-5p水平高于臨床妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。這表明，miR-21-5p可作為行GnRH-a長(zhǎng)方案的多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局的早期診斷輔助標(biāo)志物。多囊卵巢綜合征病因尚不清楚，高雄激素血癥和(或)高雄激素臨床表現(xiàn)為其顯著特征[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)雄激素在外周脂肪細(xì)胞作用下轉(zhuǎn)化為雌酮，雌酮和多個(gè)小卵泡分泌的雌二醇作用于下丘腦和垂體，影響了正負(fù)反饋機(jī)制，促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)持續(xù)高水平，造成內(nèi)分泌紊亂[19-21]。SHBG能特異性結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)性激素，雄激素與SHBG結(jié)合得到保護(hù)，避免了血管吸附、生物和化學(xué)破壞以及快速降解[22-23]。本研究結(jié)果顯示，臨床未妊娠組SHBG水平低于臨床妊娠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。這提示，SHBG低表達(dá)可能影響行GnRH-a長(zhǎng)方案后多囊卵巢綜合征患者助孕的成敗。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，miR-21-5p、SHBG、竇卵泡數(shù)、Gn啟動(dòng)量、Gn總天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、卵裂數(shù)、囊胚數(shù)均為影響多囊卵巢綜合征患者助孕結(jié)局的危險(xiǎn)因素；miR-21-5p聯(lián)合SHBG檢測(cè)的靈敏度高于miR-21-5p、SHBG單一檢測(cè)。以上結(jié)果表明，兩項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)在多囊卵巢綜合征的診斷中應(yīng)用價(jià)值更高，能有效提高診斷的靈敏度，對(duì)多囊卵巢綜合征患者的治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

綜上所述，多囊卵巢綜合征患者行GnRH-a長(zhǎng)方案治療后，SHBG水平越高，miR-21-5p水平越低，臨床助孕結(jié)局越好，miR-21-5p聯(lián)合SHBG能顯著提高助孕結(jié)局預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，為臨床助孕結(jié)局的預(yù)測(cè)提供了新方法。