OXCT1基因缺陷致琥珀酰輔酶A:3-酮酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶缺乏癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳俊龍, 王小麗, 李俊利, 張曉梅

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院, 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017)

琥珀酰輔酶A:3-酮酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶(Succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase,SCOT),基因位點(diǎn)標(biāo)記OXCT1,EC 2.8.3.5,存在于多個(gè)組織的線(xiàn)粒體內(nèi),能將乙酰乙酸轉(zhuǎn)化為乙酰乙酰輔酶A,乙酰乙酰輔酶A在乙酰乙酰輔酶A硫解酶(T2)的作用下分解為乙酰輔酶A后進(jìn)入三羧酸循環(huán)。該酶是酮體代謝過(guò)程中的關(guān)鍵限速酶。先天性SCOT缺乏為常染色體隱性遺傳病,1972年J.T.Tildon等首次進(jìn)行了報(bào)道[1]?，F(xiàn)對(duì)1例確診的OXCT1基因突變導(dǎo)致的先天性SCOT缺乏病例進(jìn)行分析總結(jié),并通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)歸納總結(jié)其特征,以便提高臨床工作中對(duì)該病的認(rèn)識(shí),達(dá)到及時(shí)確診、早期治療的目的。

1 病例資料

患兒女,5月齡,因“呼吸困難1小時(shí)”就診,起病急,入院前1h無(wú)明顯誘因出現(xiàn)喘憋,面色發(fā)灰,伴有呻吟、煩躁不安,并呈進(jìn)行性加重。患兒系第2胎第2產(chǎn),胎齡39周選擇性剖宮產(chǎn)分娩,母孕期健康,無(wú)窒息史,出生體重3.1kg,出生身長(zhǎng)51cm,分別為同年齡、同性別兒童的第48百分位(48th percentile,P48)、P58。純母乳喂養(yǎng),3月齡體檢時(shí)體重6.1kg,身長(zhǎng)60cm,分別為同年齡、同性別兒童的P52、P51,0～6歲兒童神經(jīng)心理發(fā)育量表評(píng)估智齡為3月齡,父親患有慢性乙肝病毒感染,未規(guī)范治療,母親身體健康,非近親結(jié)婚,有一姐姐,6歲,健康,否認(rèn)家族性遺傳病及傳染病史。

體格檢查:體重7.4kg,身長(zhǎng)66cm,頭圍42cm,分別為同年齡、同性別兒童的P50、P60、P54,反應(yīng)差,急性病面容,前囟未閉,大小3.0cm×3.0cm,頸抵抗(-),呼吸困難明顯,三凹征(+),雙肺呼吸音粗,未聞及濕羅音,心腹未見(jiàn)異常,四肢肌力、肌張力均正常,雙側(cè)膝腱反射、巴賓斯基征對(duì)稱(chēng)引出。

輔助檢查及診療經(jīng)過(guò):入院時(shí)血?dú)夥治鯬H7.04、BE-24.5mmoL/L、AG 33mmoL/L、Lac1.8mmoL/L,給予CPAP無(wú)創(chuàng)通氣、碳酸氫鈉糾酸等對(duì)癥治療后呼吸困難明顯緩解,撤無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)繼續(xù)抗感染、營(yíng)養(yǎng)心肌鞏固治療,入院第4天再次出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難,復(fù)查血?dú)夥治鎏崾?PH7.13、BE -24.2mmoL/L、AG 27mmoL/L、Lac1.1mmoL/L,再次予以糾酸治療后呼吸困難緩解,繼續(xù)鞏固對(duì)癥治療;期間完善輔助檢查提示血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶均輕度升高,血糖5.02mmoL/L,肝腎功、胰島素、電解質(zhì)均正常,心彩超及全腹彩超均未見(jiàn)明顯異常,血氨109mmoL/L(參考范圍9～33mmoL/L),糾酸治療中多次復(fù)查血?dú)夥治鼍崾靖逜G代謝性酸中毒,多次尿常規(guī)均提示酮體2+～4+,經(jīng)積極治療出院前復(fù)查尿酮體3+,考慮患兒不明原因嚴(yán)重酮癥酸中毒,建議其完善血尿代謝及染色體檢查明確,家屬拒絕,臨床癥狀好轉(zhuǎn)出院;

患兒出院回家后5d再次出現(xiàn)呼吸困難發(fā)作,急診入院,入院血?dú)夥治鎏崾綪H7.18、BE-22.1mmoL/L、AG30mmoL/L、Lac1.1mmoL/L,血氨46mmoL/L,胸片提示肺炎,再次予以CPAP無(wú)創(chuàng)通氣、反復(fù)糾酸等對(duì)癥治療后呼吸困難很快緩解,期間完善輔助檢查生化提示肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶正常,血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、C肽水平正常,血氨、PCT、CRP、TORCH、免疫球蛋白、肺炎鏈球菌抗原、呼吸道病毒抗體譜、血培養(yǎng)均未見(jiàn)異常。心電圖竇性心律,PR間期延長(zhǎng)。頭顱CT腦外腔隙增寬,符合左額顳頂部皮下積液表現(xiàn)。完善血串聯(lián)質(zhì)譜代謝檢測(cè)回報(bào):C3DC/C4CH(丙二?；鈮A/3-羥基丁?；鈮A)增高;尿液有機(jī)酸檢測(cè):2-羥基丁酸2增高、3-羥基丙酸-2增高、3-羥基丁酸-2、2-甲基-3-羥基丁酸-2、3-羥基異戊酸-2、乙基羥基丙酸-2、3-羥基戊酸-2,均提示酮癥,家長(zhǎng)同意完善全外顯子基因檢測(cè),但結(jié)果未回報(bào)。經(jīng)積極治療后呼吸平穩(wěn)恢復(fù)正常,完善頭顱MRI檢查提示雙側(cè)顳葉皮層下脫髓鞘改變,余未見(jiàn)異常。病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)出院,回家后氨基酸配方奶粉喂養(yǎng),口服左卡尼汀、賴(lài)氨基醇口服液、維生素B族、益生菌等藥物,期間由于家庭條件隨訪依從性差,每月自行縣級(jí)醫(yī)院門(mén)診復(fù)查尿常規(guī)監(jiān)測(cè)尿酮體變化,未再出現(xiàn)酸中毒復(fù)發(fā),直至3月后(患兒8月齡)我院門(mén)診復(fù)查,完善兒心量表評(píng)估提示智齡為7月齡,動(dòng)態(tài)腦電圖監(jiān)測(cè)正常,腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位雙耳通過(guò),精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。

2 基因檢測(cè)

征得家長(zhǎng)同意并簽署知情同意書(shū),患兒及父母親完善了家族全外顯子基因檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)患兒OXCT1基因(NM_000436)5號(hào)外顯子41870386位點(diǎn)存在c.75C>A(p.Tyr25Ter)雜合無(wú)義變異,該變異來(lái)源于父親;5號(hào)外顯子41762248位點(diǎn)存在c.1303A>C(p.Thr435Pro)雜合錯(cuò)義變異,該變異來(lái)源于母親,見(jiàn)圖1。

圖1 患兒及其父母OXCT1基因Sanger測(cè)序結(jié)果

兩種變異在外顯子組整合數(shù)據(jù)庫(kù)(The Exome Aggregation Consortium,EXAC)、外顯子組測(cè)序計(jì)劃(Exome Sequencing Project,ESP6500)、千人基因組(1000Genomes)均未收錄。檢索人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(The Human Gene Mutation Database,HGMD)、PubMed、ClinVAr數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn),c.75C>A和c.1303A>C變異的致病性均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,該變異可能為國(guó)際上未報(bào)道的新變異。

根據(jù)2015年美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(AmericAn College of MedicAl Genetics And Genomics,ACMG)標(biāo)準(zhǔn)和指南[2],本例患兒OXCT1基因變異c.75C>A(p.Tyr25Ter)為致病性變異(PVS1+PM2+PP3),c.1303A>C(p.Thr435Pro)為疑似致病性變異(PM1+PM2+PP2+PP3)。

3 文獻(xiàn)檢索

以“琥珀酰輔酶A:3-酮酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶缺乏”、“SCOT”、“OXCT1”、“Succinyl-CoA:3-ketoacid CoA Transferase Deficiency ”為檢索詞,檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2022年10月31日的相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行復(fù)習(xí)。檢索到符合條件的英文文獻(xiàn)34篇,相關(guān)中文文獻(xiàn)2篇。剔除資料不完整病例,經(jīng)整理發(fā)現(xiàn)通過(guò)遺傳學(xué)分析確診的SCOT缺乏癥患兒共52例,國(guó)內(nèi)報(bào)道4例,國(guó)外報(bào)道48例,現(xiàn)對(duì)已報(bào)道的52例OXCT1基因變異以及本組1例,共53例SCOT缺乏癥進(jìn)行總結(jié)分析。

國(guó)內(nèi)4例病例中,男3例,女1例,發(fā)病時(shí)最小年齡1月,最大年齡8月,其中1例為c.1057T>G(p.Y353D)/c.1059DupT/c.1059delG復(fù)合雜合變異,另外1例為12外顯子的跳躍(c.1147G>A),剩余2例均符合SCOT缺乏的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),即:反復(fù)發(fā)作的酮癥酸中毒,無(wú)低血糖發(fā)作情況下尿酮體強(qiáng)陽(yáng)性,尿GC-MS分析示尿中出現(xiàn)乙酰乙酰和3-羥基丁酸,其他實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)異常,但未檢測(cè)到致病突變,作者解釋了這種陰性結(jié)果的出現(xiàn)可能與其實(shí)驗(yàn)用的RT-PCR克隆測(cè)序法、其他基因或非解酮障礙疾病有關(guān)[3-5]。

國(guó)外48例病例中,男25例,女23例,發(fā)病時(shí)最小年齡生后36h,最大年齡21歲。10例(10/48,20.8%)在新生兒期發(fā)病,26例(26/48,54.2%)在嬰兒期發(fā)病,剩余12例(12/48,25.0%)1歲后發(fā)病。其中3例伴有新生兒低血糖的發(fā)生,3例因發(fā)病時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的酮癥酸中毒伴有電解質(zhì)紊亂進(jìn)行了持續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)后好轉(zhuǎn);1例患兒為在新生兒時(shí)期篩查確診為苯丙酮尿癥(Phenylketonuria,PKU),持續(xù)接受低苯丙氨酸飲食和氨基酸補(bǔ)充劑的治療,但在9月齡時(shí)因反復(fù)呼吸困難合并酸中毒完善基因檢測(cè)確診;21例患兒因呼吸困難給予機(jī)械通氣治療后好轉(zhuǎn)。48例確診病例中所有患兒均以酮癥酸中毒為首發(fā)癥狀,無(wú)無(wú)癥狀患者。臨床表現(xiàn)均為急性失代償性代謝性酸中毒(pH<7.2,BE>-20mmoL/L)、酮癥(尿酮體3～4+)[6],這些臨床特點(diǎn)均與本文報(bào)道的病例具有一致性。首次代謝性酸中毒失代償期間報(bào)告的血糖濃度范圍從無(wú)法檢測(cè)到的低到明顯升高(26.5mmoL/L),血乳酸和血氨濃度通常在其參考區(qū)間內(nèi)[7],本文病例的血乳酸和血糖為正常,但血氨濃度明顯增高。關(guān)于SCOT缺乏癥的發(fā)病率在文獻(xiàn)中卻均未見(jiàn)報(bào)道,但Grünert等[8]人概括了自1972年SCOT缺乏被首次描述至2020年期間,世界范圍內(nèi)大約有44例患有SCOT缺乏癥的患兒,它們均存在不同類(lèi)別的基因突變。所報(bào)道的48例病例共有OXCT1基因變異位點(diǎn)43個(gè),以錯(cuò)義變異(29/43,67.4%)為主,插入、缺失和無(wú)義變異8例(8/43,18.6%),內(nèi)含子變異導(dǎo)致的外顯子跳躍3例(3/43,7.0%),其他變異3例(3/43,7.0%)。

4 討 論

酮體是脂肪分解的代謝產(chǎn)物,主要產(chǎn)生于肝臟,當(dāng)機(jī)體葡萄糖供應(yīng)有限時(shí)成為肝外器官提供能量的主要源泉。酮體利用(酮分解)中的任何酶異常(如SCOT缺乏或乙酰乙酰輔酶A硫解酶T2缺陷)都可能導(dǎo)致未使用的酮體堆積而發(fā)生酮癥[8]。SCOT缺乏就是一種罕見(jiàn)的先天性酮體利用障礙性疾病,當(dāng)體內(nèi)酮濃度增加時(shí)進(jìn)一步導(dǎo)致酮癥酸中毒的發(fā)生[9]。

人類(lèi)先天性SCOT缺乏編碼的OXCT1基因定位于5p13,由17個(gè)外顯子組成[1]。SCOT缺乏癥患兒通常在新生兒期或嬰兒期發(fā)病居多,可出現(xiàn)反復(fù)酮癥酸中毒發(fā)作,嚴(yán)重時(shí)可能危及生命,但發(fā)作間歇期無(wú)癥狀[6]。在所有確診的53例SCOT缺乏癥患兒中,除最早的兩例患兒死亡外,其余的病例在報(bào)告時(shí)仍然健康存活,而且?guī)缀跛写婊畹幕純壕憩F(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。目前該病報(bào)告的病例數(shù)量較少,個(gè)體癥狀可能也有所不同,包括嘔吐、嗜睡、呼吸急促、以及嚴(yán)重酮癥酸中毒引起的昏迷等[10]。本文病例中該患兒出生史及生長(zhǎng)發(fā)育均正常,3次發(fā)病均以呼吸困難為主,經(jīng)積極糾酸、抗感染、氧療等對(duì)癥治療癥狀很快改善,臨床表現(xiàn)為陰離子間隙增高的嚴(yán)重代謝性酸中毒,血乳酸正常但血氨增高,尿酮體增高及尿液有機(jī)酸檢出大量酮體成分,初次診療考慮其可能為解酮障礙相關(guān)疾病,最終通過(guò)全外顯子基因測(cè)序明確診斷[2]。且發(fā)現(xiàn)的OXCT1基因變異在國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,豐富了SCOT缺乏的基因數(shù)據(jù)庫(kù)。

在確診的SCOT缺乏患兒中,不論出現(xiàn)何種基因突變,其臨床表現(xiàn)均以反復(fù)發(fā)作的酮癥酸中毒為主,個(gè)別癥狀因突變的靶點(diǎn)不一致而表象不一[11]。值得注意的是,除了酮體,在SCOT缺陷患兒的血液和尿液樣本中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他診斷性代謝產(chǎn)物[7-8]。因此,與大多數(shù)有機(jī)酸血癥相比,單純通過(guò)有機(jī)酸分析不可能進(jìn)行SCOT缺陷的實(shí)驗(yàn)室診斷。盡管SCOT缺乏癥是一種良性疾病,臨床結(jié)局及預(yù)后往往較好,但酮體代謝危機(jī)也可能危及生命,甚至致命[4]。由于診斷只能通過(guò)酶學(xué)研究或基因突變分析,而酶活性的測(cè)定是繁瑣的,突變分析是昂貴的,因此可能容易漏診。目前SCOT缺乏癥尚沒(méi)有特異而有效的治療方案,臨床治療以對(duì)癥支持措施為主,如給予糾酸、呼吸支持、低蛋白低脂飲食、長(zhǎng)期隨訪等來(lái)改善癥狀,延緩病情發(fā)展,對(duì)于確診患兒建議定期檢查尿液中的酮體,以便在重度酮尿的情況下啟動(dòng)早期治療。另外可通過(guò)避免禁食和服用碳水化合物來(lái)抑制酮生成,口服碳酸氫鈉、蛋白質(zhì)限制性飲食和肉堿補(bǔ)充被建議作為輔助治療。由于SCOT導(dǎo)致酮體分解障礙,基于目前已知的SCOT晶體結(jié)構(gòu)入手,開(kāi)發(fā)抗人SCOT抗體將其用于精確評(píng)估殘余活性有望成為將來(lái)治療本病的研究方向[7]。同時(shí)根據(jù)遺傳學(xué)分析結(jié)果,在受累家庭中開(kāi)展遺傳咨詢(xún)并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷,是避免本病患兒出生的有效手段。

綜上所述,本研究確診的SCOT缺乏癥患兒OXCT1基因變異c.75C>A(p.Tyr25Ter)及c.1303A>C(p.Thr435Pro)為新發(fā)變異,通過(guò)患兒臨床、實(shí)驗(yàn)室及遺傳學(xué)特征分析與已知世界范圍內(nèi)報(bào)道的SCOT缺乏確診病例對(duì)比,對(duì)提高本病患兒的早期診斷和臨床管理水平具有一定的參考價(jià)值。當(dāng)生長(zhǎng)發(fā)育正常的嬰幼兒反復(fù)出現(xiàn)難以解釋的酮癥酸中毒,而臨床檢查無(wú)顯著異常時(shí)應(yīng)該考慮酮體分解障礙相關(guān)性疾病,同時(shí)也應(yīng)將SCOT缺乏癥納入復(fù)發(fā)性代謝性酸中毒發(fā)作患兒的鑒別診斷中。