“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代從乳腺癌分子分型探討抗體-藥物偶聯(lián)物的臨床價(jià)值及最新研究進(jìn)展

王雪兒，王永勝

1. 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；

2. 山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院）乳腺病中心，山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 濟(jì)南 250117

乳腺癌的發(fā)病率位列女性惡性腫瘤之首，2020年GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示，全球約有226.14萬(wàn)乳腺癌患者，發(fā)病率為47.8/10萬(wàn)人，其中中國(guó)乳腺癌發(fā)病例數(shù)約41.6萬(wàn)人，占全球乳腺癌新發(fā)病例的18.4%［1-2］。乳腺癌是一類(lèi)在分子水平上具有高度異質(zhì)性的腫瘤，超過(guò)50%的乳腺癌處于人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）低表達(dá)狀態(tài)［3］；而在既往傳統(tǒng)分子分型定義中這部分患者被判定為HER2陰性，被排除在HER2靶向治療之外，主要以激素受體（hormone receptor，HR）狀態(tài)為指導(dǎo)接受內(nèi)分泌治療或化療，且在治療失敗后的后線治療選擇十分有限［4-5］。此外，目前的免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）檢測(cè)技術(shù)也并不能準(zhǔn)確識(shí)別出HER2低表達(dá)檢測(cè)的結(jié)果［6］。在當(dāng)前“精準(zhǔn)醫(yī)療”的需求下，分子分型標(biāo)準(zhǔn)是否充分滿足乳腺癌診療及預(yù)后預(yù)測(cè)的需求，值得深入思考。

基于IHC和原位雜交（insituhybridization，ISH）技術(shù)檢測(cè)，《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》將乳腺癌分為luminal A（HER2陰性且HR陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)低）、luminal B（HER2陰性且HR陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)高）、HER2過(guò)表達(dá)（HER2陽(yáng)性）及三陰性型（HER2及HR均為陰性）［7］。此外，該版指南對(duì)HER2的表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行了更精細(xì)的區(qū)分，由既往的HER2陽(yáng)性/HER2陰性兩種表達(dá)狀態(tài)調(diào)整為HER2陽(yáng)性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）、HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）以及HER2陰性（IHC 0）3種狀態(tài)［7］。這種調(diào)整主要基于近年來(lái)抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）在乳腺癌中的突破性進(jìn)展--大量既往被判定為HER2陰性的乳腺癌患者能夠從靶向HER2的ADC藥物治療中顯著獲益。有鑒于此，本文針對(duì)ADC藥物治療不同分子分型乳腺癌患者的研究進(jìn)展予以介紹，并探討乳腺癌HER2不同表達(dá)狀態(tài)下ADC藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 ADC藥物在乳腺癌中的應(yīng)用概況

ADC是一種由連接子將單克隆抗體與細(xì)胞毒性物質(zhì)（也稱“有效載荷”或“彈頭”）偶聯(lián)而成的免疫偶聯(lián)物，其中單克隆抗體和細(xì)胞毒性物質(zhì)是發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分，而連接子的特性可直接影響ADC藥物的藥效發(fā)揮。ADC的研發(fā)經(jīng)歷了數(shù)個(gè)階段［8-9］：第一代ADC藥物靶向性不強(qiáng)，免疫原性較強(qiáng)，且連接子的不穩(wěn)定性可能導(dǎo)致細(xì)胞毒性物質(zhì)過(guò)早釋放而帶來(lái)毒性反應(yīng)；第二代ADC藥物采用不可切割的連接子，從而避免了細(xì)胞毒性物質(zhì)在進(jìn)入靶細(xì)胞前過(guò)早釋放的問(wèn)題；第三代ADC藥物在載藥數(shù)量、連接子設(shè)計(jì)、細(xì)胞毒性物質(zhì)的選擇上有了進(jìn)一步的改進(jìn)，具有更出色的臨床療效和安全性。

在乳腺癌的治療中，已上市的以HER2為靶點(diǎn)的ADC包括第二代ADC藥物恩美曲妥珠單抗（T-DM1）及第三代ADC藥物德曲妥珠單抗（T-DXd）。2019-2022年，T-DXd被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）等多個(gè)國(guó)家/機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)的乳腺癌患者。2020年，以滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）為靶點(diǎn)的ADC藥物戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）也被FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受二線及以上治療后的不可切除或轉(zhuǎn)移性的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）。此外，以HER2為靶點(diǎn)的首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC藥物緯迪西妥單抗（RC48）在HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)乳腺癌中也開(kāi)展了臨床研究［10］。目前，上述ADC藥物已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市或即將獲批，多種其他分子靶點(diǎn)的ADC藥物也正在積極開(kāi)發(fā)中。

2 ADC藥物在HER2陽(yáng)性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）乳腺癌中研究進(jìn)展

乳腺癌患者中有20% ～ 30%表現(xiàn)為HER2陽(yáng)性［11］，此類(lèi)患者的治療選擇相對(duì)更多。目前，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶向治療聯(lián)合紫杉類(lèi)藥物化療仍然是HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的首選一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。而在曲妥珠單抗治療失敗后，針對(duì)晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，還可選擇酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）或ADC藥物等方 案［7］。

在臨床可選擇的ADC藥物中，T-DM1是由曲妥珠單抗、細(xì)胞毒藥物DM1（微管蛋白抑制劑）以及不可裂解的硫醚連接子組成。T-DXd則由曲妥珠單抗通過(guò)可切割的四肽連接體與依沙替康衍生物（DXd）偶聯(lián)而成。兩款A(yù)DC藥物均具有雙重治療作用機(jī)制，不僅可將細(xì)胞毒性藥物選擇性遞送到表達(dá)HER2蛋白的腫瘤細(xì)胞從而發(fā)揮殺傷作用，也可通過(guò)曲妥珠單抗激活抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，或抑制HER2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［12］。其中，T-DXd具有比T-DM1更高的抗體藥物比（8vs3 ～ 4），其所含的可裂解連接子結(jié)構(gòu)可促進(jìn)DXd在裂解后穿透靶細(xì)胞或鄰近細(xì)胞的細(xì)胞膜，具有殺傷除HER2陽(yáng)性細(xì)胞外的其他異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的“旁觀者效應(yīng)”［13］，這可能是T-DXd相比T-DM1抗腫瘤活性更高的重要原因之 一。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)EMILIA研究［14］在既往接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療并發(fā)生疾病進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中證實(shí)，T-DM1相比卡培他濱+拉帕替尼方案可改善此類(lèi)患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS；P＜0.001）和中位總生存期（overall survival，OS；P＜0.001）。該研究成功奠定了T-DM1在HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療中的地位。而近年來(lái)Ⅲ期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast03研究［15-16］的結(jié)果顯示，T-DXd在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者（包括既往接受過(guò)帕妥珠單抗治療、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移等預(yù)后較差的多個(gè)亞組人群）的治療中具有優(yōu)于T-DM1的臨床獲益：T-DXd相較T-DM1進(jìn)一步提高了療效，客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著提高（79.7%vs34.2%），同時(shí)也超越了既往臨床試驗(yàn)所報(bào)告的T-DM1在一線（64.0%）、二線（43.0% ～ 44.0%）、三線治療（31.0%）中的ORR值［14，17-19］，且T-DXd組患者的完全緩解率（21.1%）幾乎是T-DM1組（8.7%）的兩倍［15］，中位PFS（28.8個(gè)月）約為T(mén)-DM1組（6.8個(gè)月）的4倍，中位OS相比T-DM1也顯著延長(zhǎng)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.64，95% CI：0.47 ～ 0.87）［16］。

DESTINY-Breast03研究的突破性結(jié)果成功改變了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的二線治療格局，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）等多個(gè)機(jī)構(gòu)發(fā)布的乳腺癌指南均更新了T-DXd替代T-DM1作為HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療的唯一推薦藥物，以及腦轉(zhuǎn)移局部治療后的二線治療選擇，且該藥在帕妥珠單抗經(jīng)治人群中的獲益顯著優(yōu)于T-DM1［20-22］。相較既往TKI及T-DM1的相關(guān)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，DESTINY-Breast03研究［15］入組的既往接受過(guò)一線治療的患者比例約為48%，其中包含了臨床實(shí)際中可能會(huì)出現(xiàn)的于一線治療后快速進(jìn)展的患者，此類(lèi)患者需要及時(shí)、有效的治療，因此該研究為這部分人群的治療選擇也提供了一定參考依據(jù)。

盡管并非一線治療，但T-DXd在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者中觀察到的PFS（28.8個(gè)月）比既往一線治療方案顯著延長(zhǎng)（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽治療為18.5個(gè)月，T-DM1治療為14.1個(gè)月）［23-24］。同時(shí)，DESTINY-Breast03研究［25］中T-DXd治療組的PFS2為40.5個(gè)月，顯著長(zhǎng)于T-DM1組的25.7個(gè)月，這意味著在延長(zhǎng)從患者隨機(jī)到二線治療后進(jìn)展/死亡的時(shí)間方面，T-DXd更具優(yōu)勢(shì)，提示更早地使用該藥可能使患者獲益更大。該藥或有望向乳腺癌前線治療邁進(jìn)，未來(lái)也期待將T-DXd作為一線、輔助或新輔助治療而設(shè)計(jì)的DESTINY-Breast05、09和11等臨床研究結(jié)果的公布。

抗HER2治療失敗后的三線治療選擇相對(duì)有限，在沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移的情況下，TKI藥物奈拉替尼+卡培他濱可能是HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌三線治療的選擇［26］。而在有腦轉(zhuǎn)移的情況下，根據(jù)HER2CLIMB研究［27］結(jié)果，2021年版NCCN指南即開(kāi)始推薦使用含圖卡替尼的方案。在DESTINY-Breast03研究［28］的腦轉(zhuǎn)移亞組人群中，T-DXd相比T-DM1，可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低75%，ORR分別為67.4%和20.5%，并提高了12個(gè)月的PFS率（72.0%vs20.9%）；同時(shí)，接受T-DXd治療的腦轉(zhuǎn)移HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的總體顱內(nèi)緩解率和完全顱內(nèi)緩解率分別為63.8%和27.8%，而T-DM1組只有33.3%和2.8%［28］。此外，TUXEDO-1研究［29］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于新診斷為未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移/經(jīng)局部治療后進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性乳腺癌成人患者，在標(biāo)準(zhǔn)劑量為5.4 mg/kg的T-DXd治療下，總體顱內(nèi)緩解率達(dá)到73.3%。DEBBRAH研究［30］也報(bào)告了伴有無(wú)癥狀未經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移和進(jìn)展期腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者，在接受T-DXd治療后顱內(nèi)緩解率分別為50.0%和44.4%。ROSET-BMT-DXd研究［31］結(jié)果表明，T-DXd治療處于穩(wěn)定性、活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或者出現(xiàn)軟腦膜癌的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者均具有良好獲益，在具有上述腦部病變的患者中總體顱內(nèi)緩解率為62.7%。這些腦轉(zhuǎn)移人群的數(shù)據(jù)無(wú)疑支持了T-DXd作為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的新的治療選擇。同時(shí)，T-DXd聯(lián)合圖卡替尼治療既往接受過(guò)多線治療的、伴/不伴腦轉(zhuǎn)移的HER2陽(yáng)性不可切除局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的HER2CLIMB-04試驗(yàn)（NCT04539938）目前也正在入組中，期待其結(jié)果可為HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌尤其是伴腦轉(zhuǎn)移患者的治療方案提供證據(jù)。

在晚期乳腺癌的后線治療中，對(duì)T-DXd產(chǎn)生耐藥的患者，可以繼續(xù)使用既往未使用過(guò)的TKI或單克隆抗體的聯(lián)合方案［32］。根據(jù)DESTINYBreast03研究［25］的PFS2結(jié)果，T-DM1治療仍然可以在一定程度上延緩?fù)砥贖ER2陽(yáng)性乳腺癌的疾病進(jìn)展，因此，對(duì)于T-DXd耐藥患者也可選擇T-DM1。未來(lái)基于新型抗HER2 TKI（如奈拉替尼/圖卡替尼）聯(lián)合新型抗HER2單抗（如margetuximab等）的雙重HER2阻斷療法，以及其他靶向HER2的ADC藥物（如SYD985等）也具有一定潛力［32］。

綜上可見(jiàn)，ADC藥物已經(jīng)在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療中占據(jù)重要地位，基于HER2分子分型的診斷對(duì)于ADC藥物的臨床使用具有至關(guān)重要的指導(dǎo)價(jià)值。

3 ADC在HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌中的研究進(jìn)展

基于現(xiàn)有的分子分型標(biāo)準(zhǔn)，有研究［33］發(fā)現(xiàn)，在HR陽(yáng)性乳腺癌患者中可能約有64%屬于HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），也有研究［34］表明，在既往判定的HER2陰性的患者中，約有45%的患者實(shí)際為HER2低表達(dá)，這部分患者也可能錯(cuò)失了靶向治療機(jī)會(huì)。研究［35］顯示，美國(guó)2010-2019年診斷的乳腺癌患者中HER2低表達(dá)患者已過(guò)半，約占65.5%，因此針對(duì)這部分患者的“精準(zhǔn)治療”具有重要臨床意義。

DESTINY-Breast04研究［13］是首個(gè)針對(duì)HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組人群為HER2低表達(dá)［IHC 2+/ISH-或IHC 1+/ISH（-或未測(cè)得）］、既往接受過(guò)1 ～ 2線化療的不可切除和（或）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該研究計(jì)劃入組的HR陽(yáng)性與陰性患者比為480∶60，最終納入的患者比例分別約為90%和10%，符合乳腺癌患者的流行病學(xué)特點(diǎn)［33］；統(tǒng)計(jì)學(xué)方案中主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)均參與了一類(lèi)錯(cuò)誤（α）控制，所有人群PFS和OS數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。結(jié)果顯示，相比常規(guī)化療組患者，HR陽(yáng)性HER2低表達(dá)患者中T-DXd組的ORR（52.6%vs16.3%）、中位PFS（10.1個(gè)月vs5.4個(gè)月）、中位OS（23.9個(gè)月vs17.5個(gè)月）均得到顯著提升，包括在所有分層亞組中均表現(xiàn)出一致的PFS獲益。HR陰性、HER2低表達(dá)患者在接受T-DXd后，相比常規(guī)化療組患者也具有更高的ORR（50.0%vs16.7%）、更長(zhǎng)的中位PFS（8.5個(gè)月vs2.9個(gè)月）和中位OS（18.2個(gè)月vs8.3個(gè)月）［13］。HR陰性人群中T-DXd組的獲益與總?cè)巳阂恢?，表明總?cè)巳旱墨@益并非僅由HR陽(yáng)性組所驅(qū)動(dòng)，即無(wú)論是在HR陽(yáng)性或HR陰性的人群中，T-DXd均可使HER2低表達(dá)乳腺癌患者獲益?；谏鲜鼋Y(jié)果，F(xiàn)DA更新了T-DXd的說(shuō)明書(shū)，在既往獲批的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步增加其可以用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的HER2低表達(dá)乳腺癌患者的適應(yīng)證。

以往在CDK4/6抑制劑一線治療或二線治療后再進(jìn)展的HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性性乳腺癌患者中，接受化療后患者的預(yù)后并不理想，中位PFS分別僅為7.2和6.5個(gè)月［34］。DESTINY-Breast04研究［13］入組的HR陽(yáng)性患者包括既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑、內(nèi)分泌治療或免疫治療，其結(jié)果顯示，無(wú)論既往是否接收過(guò)CDK4/6抑制劑，均可達(dá)10個(gè)月及以上的PFS。此外，DESTINY-Breast04研究［36］也納入了22例快速進(jìn)展（定義為輔助化療期間或完成輔助化療后6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)）的HER2低表達(dá)乳腺癌患者，此類(lèi)患者經(jīng)T-DXd治療50%可獲得客觀緩解，而常規(guī)化療組的ORR為0%；且T-DXd組中位PFS也更長(zhǎng)（8.2個(gè)月vs2.2個(gè)月）。FDA認(rèn)為此類(lèi)患者因具有高風(fēng)險(xiǎn)且缺乏有效治療手段，盡管其在轉(zhuǎn)移性疾病階段未接受治療，但根據(jù)上述該亞組數(shù)據(jù)，也支持T-DXd可用于此類(lèi)快速進(jìn)展的患者［37］。

此外，目前也有其他ADC藥物開(kāi)啟了涉及HER2低表達(dá)乳腺癌患者的探索，如SYD985的Ⅰ期研究（NCT02277717，入組人群包括HER2表達(dá)至少為IHC 1+）和RC48的Ⅰ/Ⅱ期研究［NCT03052634，入組人群包括HER2 IHC 2+/FISH-或IHC 1+/FISH（-/未測(cè)到）］。

總之，DESTINY-Breast04研究結(jié)果證明，無(wú)論HR狀態(tài)如何，T-DXd均可改善HER2低表達(dá)乳腺癌患者的生存情況，進(jìn)一步改變了晚期乳腺癌的治療格局，突出了HER2低表達(dá)患者群體獲益的臨床相關(guān)性，并支持重新定義HER2陰性乳腺癌中亞型的必要。而HER2低表達(dá)人群與既往定義的HR陽(yáng)性或TNBC患者可能存在部分重疊，這意味著未來(lái)有關(guān)乳腺癌靶向藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)該更加精準(zhǔn)地設(shè)計(jì)適用人群。

4 ADC在HER2陰性（IHC 0）乳腺癌中的研究進(jìn)展

4.1 HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌的治療

HR陽(yáng)性乳腺癌患者的一線治療以內(nèi)分泌治療聯(lián)合或不聯(lián)合CDK4/6抑制劑和化療為主，一旦治療失敗，可以選擇其他靶向藥物聯(lián)合治療或化療。而既往的真實(shí)世界證據(jù)表明，對(duì)于HR陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑換線治療帶來(lái)的PFS較短［13］。盡管DESTINYBreast04研究［13］未納入HER2 IHC 0的患者，但其HR陽(yáng)性人群的獲益（無(wú)論是否接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療），仍然為乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥后的治療帶來(lái)了啟發(fā)。戈沙妥珠單抗是一種通過(guò)可裂解的馬來(lái)酰亞胺連接體將靶向TROP2的抗體與SN-38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)的ADC藥物。Rugo等［38］于2022年ASCO大會(huì)上報(bào)告了TROPiCS-02研究的階段性結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對(duì)于HR陽(yáng)性/HER2陰性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使用戈沙妥珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療（卡培他濱、艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）相比，其中位PFS有所提升（5.5個(gè)月vs4.0個(gè)月，P= 0.000）；同時(shí)，在ORR（21%vs14%）和臨床獲益率（34%vs22%）方面，該藥均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外，正在開(kāi)展的DESTINYBreast06研究的設(shè)計(jì)也對(duì)其入組人群（HER2低表達(dá)或HER2 IHC 0 ～ 1+）進(jìn)行了CDK4/6抑制劑治療的亞組分層，未來(lái)相關(guān)研究結(jié)果將進(jìn)一步提供參考。綜上，針對(duì)HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者，ADC藥物可帶來(lái)更多選擇，并有望解決CDK4/6抑制劑治療后的疾病再進(jìn)展問(wèn)題。

4.2 TNBC的ADC藥物治療

TNBC的病理學(xué)特征為HR和HER2均為陰性，其中大部分為Basal-Like型［7］。此類(lèi)患者的腫瘤相對(duì)較大、淋巴結(jié)陽(yáng)性率較高，系統(tǒng)治療選擇類(lèi)型相對(duì)單一，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高［39］。研究［40］發(fā)現(xiàn)，80% ～ 90%的TNBC患者腫瘤組織中都能夠檢測(cè)到TROP2陽(yáng)性（≥10%的腫瘤細(xì)胞IHC染色陽(yáng)性定義為T(mén)ROP2陽(yáng)性），且與轉(zhuǎn)移性TNBC患者預(yù)后差有關(guān)。因此，TROP2成為了TNBC的重要靶點(diǎn)。

針對(duì)TNBC患者，聯(lián)合或單藥化療仍是一線及后線主要治療方案，此外還可選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑和多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose） polymerase，PARP］抑制劑等。而ADC藥物的發(fā)展已打開(kāi)了TNBC二線及后線治療的路徑。Ⅲ期臨床試驗(yàn)ASCENT［41］結(jié)果顯示，在既往接受過(guò)至少二線化療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，接受戈沙妥珠單抗相比標(biāo)準(zhǔn)治療（卡培他濱、艾立布林、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱），可顯著延長(zhǎng)患者的中位PFS（5.6個(gè)月vs1.7個(gè)月）和中位OS（12.1個(gè)月vs6.7個(gè)月）；該藥總體上安全性可控且使患者生活質(zhì)量得到明顯改善［41-42］?；谠撗芯拷Y(jié)果，戈沙妥珠單抗已成功獲批用于TNBC患者的治療。此外，Ⅱ期臨床試驗(yàn)NeoSTAR研究［43］發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治的TNBC（腫瘤≥1 cm，或任意腫瘤大小但淋巴結(jié)陽(yáng)性）患者在接受4個(gè)周期戈沙妥珠單藥治療后，直接進(jìn)行手術(shù)患者的病理學(xué)完全緩解率達(dá)30%；該研究結(jié)果反映出戈沙妥珠單抗在新輔助治療中的良好活性，使之成為首個(gè)應(yīng)用于TNBC新輔助治療領(lǐng)域的ADC藥物［43］。

另一種靶向TROP2的ADC藥物DS-1062a（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）的TROPION-Breast和TROPION-PanTumor系列臨床試驗(yàn)也正在積極開(kāi)展。與戈沙妥珠單抗相比，該藥半衰期更長(zhǎng)，有效載荷更強(qiáng)，可以減少對(duì)正常細(xì)胞的脫靶毒性［44］，因此可能具有更佳的療效和安全性。Dato-DXd已在經(jīng)過(guò)多線治療后的TNBC患者中展現(xiàn)出良好的治療前景和安全性，ORR為32%，中位PFS和OS分別為4.3和12.9個(gè)月［45］。評(píng)估Dato-DXd作為治療轉(zhuǎn)移性TNBC的一線療法的療效和安全性的TROPION-Breast02（NCT05374512）研究正在進(jìn)行中，也期待其未來(lái)相關(guān)研究結(jié)果的公布，為臨床帶來(lái)新的證據(jù)［46］。

目前，T-DXd、戈沙妥珠單抗以及PARP抑制劑治療已成為傳統(tǒng)定義的TNBC二線及后線治療選擇。隨著越來(lái)越多ADC藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用，針對(duì)不同的人群，需要謹(jǐn)慎考慮ADC藥物的使用優(yōu)先順序。此外，隨著分子分型標(biāo)準(zhǔn)的變更，未來(lái)針對(duì)TNBC人群的靶點(diǎn)的探尋可能需要更加精準(zhǔn)（表1）。

表1 新一代ADC藥物德曲妥珠單抗和戈沙妥珠單抗在晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的臨床應(yīng)用Tab. 1 The clinical application of new generation ADCs trastuzumab deruxtecan and sacituzumab govitecan in advanced/metastatic breast cancer

5 其他分子靶點(diǎn)乳腺癌ADC藥物的進(jìn)展

HER3是EGFR受體家族的另一個(gè)成員，HER2-HER3二聚體對(duì)HER2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要［47］。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）已在臨床前研究中被證明對(duì)表達(dá)野生型HER3或HER3突變的乳腺癌具有抗腫瘤活性［48］，有望用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER2低表達(dá)或HER2不表達(dá)的乳腺癌患者。目前該藥已進(jìn)入臨床研發(fā)階段，TOT-HER3研究正在評(píng)估HER3-DXd在HR陽(yáng)性/HER2陰性早期乳腺癌患者中的生物活性（表2）。

表2 正在進(jìn)行的其他分子靶點(diǎn)乳腺癌ADC藥物研究Tab. 2 Ongoing trials of ADCs for other molecular targets in breast cancer

此外，還有一些新靶點(diǎn)ADC藥物，如enfortumab vedotin和SGN-LIV1A等也正在既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC乳腺癌患者中進(jìn)行探索（表2）。盡管相關(guān)研究尚在初步階段，但可以預(yù)見(jiàn)，這些新靶點(diǎn)ADC藥物的發(fā)展有望為當(dāng)前乳腺癌患者尤其是TNBC患者中缺乏有效的靶向治療藥物的問(wèn)題提供解決方案。

6 乳腺癌分子分型的未來(lái)展望

“精準(zhǔn)醫(yī)療”時(shí)代，鑒于T-DXd在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中的優(yōu)異表現(xiàn)，未來(lái)HER2低表達(dá)能否作為獨(dú)立的分子亞型已經(jīng)引起關(guān)注。分子亞型能夠成立通常需要滿足的條件包括：能夠代表一類(lèi)獨(dú)特的生物學(xué)特征，具有預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值以及能夠指導(dǎo)臨床治療選擇?？紤]到目前HER2低表達(dá)的定義是由臨床實(shí)踐推導(dǎo)而來(lái)，盡管在指導(dǎo)ADC用藥方面有重要價(jià)值，但在患者預(yù)后和腫瘤生物學(xué)特征方面，其與HER2不表達(dá)乳腺癌是否存在差異目前研究者并未形成一致性意見(jiàn)［49-51］。因此，HER2低表達(dá)能否作為獨(dú)立的分子亞型仍需更多的證據(jù)支持。2023年更新的《美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)病理學(xué)會(huì)乳腺癌HER2檢測(cè)指南》認(rèn)為，雖然創(chuàng)建新的HER2表達(dá)結(jié)果類(lèi)別（例如HER2低表達(dá)、HER2超低表達(dá)）還為時(shí)過(guò)早，但是區(qū)分IHC評(píng)分為0與1+的最佳實(shí)踐目前仍具有臨床意義；即HER2低表達(dá)雖然并非一種分子亞型，但可作為臨床策略亞組［52］。

關(guān)于乳腺癌分子分型的發(fā)展，未來(lái)仍有多個(gè)值得深入探索的方向，如拓展分型分子的表達(dá)譜、提高生物標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)和統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)等。DESTINY-Breast06（NCT04494425）研究目前已經(jīng)完成了入組計(jì)劃，包含HER2 IHC 2+/ISH-或IHC 1+、HER2 IHC ＞0 ＜1+、HER2 IHC 0（ISH-或未檢測(cè)到）的乳腺癌患者，未來(lái)可能進(jìn)一步拓寬T-DXd的使用人群范圍。

7 總 結(jié)

分子分型是指導(dǎo)乳腺癌臨床診療的重要依據(jù)。ADC藥物的快速發(fā)展，尤其是新一代ADC藥物T-DXd、戈沙妥珠單抗等在乳腺癌治療中的優(yōu)異表現(xiàn)，使人們認(rèn)識(shí)到提高乳腺癌診斷準(zhǔn)確性的重要價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外采用的乳腺癌分子分型中對(duì)HER2表達(dá)判讀標(biāo)準(zhǔn)的更新，將進(jìn)一步有助于ADC藥物的合理臨床應(yīng)用，使更多的患者獲益。隨著ADC藥物的不斷研發(fā)，其在乳腺癌中的應(yīng)用價(jià)值也將進(jìn)一步提升。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。