褪黑素調(diào)控卵泡發(fā)育的研究進(jìn)展

劉晶晶，李宗陽(yáng)，劉麗梅，潘曉燕

1北華大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林吉林 132013 2吉林醫(yī)藥學(xué)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心，吉林吉林 132013

卵泡是女性或雌性動(dòng)物生育的基礎(chǔ)，卵泡發(fā)育異常是導(dǎo)致女性或雌性動(dòng)物不育的直接原因。目前已發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的因素會(huì)影響卵泡發(fā)育，如肥胖、衰老、環(huán)境、飲食和藥物等均會(huì)不同程度地影響卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，損傷卵泡細(xì)胞和卵母細(xì)胞中線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等重要細(xì)胞器，使細(xì)胞中過(guò)量活性氧積累，引起卵泡的凋亡和退化[1-2]。

褪黑素是由松果體分泌的吲哚胺，在正常生理狀態(tài)下，褪黑素受明暗環(huán)境的交替調(diào)節(jié)，具有晝低夜高的分泌規(guī)律。松果體可將合成的褪黑素直接分泌進(jìn)入血液循環(huán)，褪黑素可分布于人體的許多組織中，包括女性的生殖系統(tǒng)[3-4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素不僅調(diào)控著人的睡眠周期，而且作為抗氧化劑，可直接清除卵巢組織中過(guò)量的活性氧，提高卵泡抗氧化酶活性；通過(guò)與卵巢組織中褪黑素受體(melatonin receptor，MT)1和MT2結(jié)合，調(diào)控環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)、環(huán)鳥苷酸合成和磷脂酶C活性，增強(qiáng)卵巢組織代謝功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟，增強(qiáng)胚胎發(fā)育能力和延緩卵巢衰老[5-6]。褪黑素改善卵母細(xì)胞發(fā)育質(zhì)量，提高女性生育能力的作用越來(lái)越受到人們青睞和重視。

為使人們更深入地理解褪黑素在女性或雌性生殖過(guò)程中的重要作用，我們將從褪黑素對(duì)卵泡發(fā)育的作用機(jī)制和對(duì)卵泡功能的影響等方面展開論述，最后從緩解卵泡損傷的角度闡釋褪黑素臨床應(yīng)用前景。

褪黑素對(duì)卵泡發(fā)育的作用機(jī)制

褪黑素的抗氧化作用在卵泡生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，活性氧可促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖和分化，有益于維持卵巢和卵泡的正常生理功能；但過(guò)量活性氧積累則會(huì)引起細(xì)胞氧化應(yīng)激，造成顆粒細(xì)胞凋亡、卵泡閉鎖和卵母細(xì)胞發(fā)育障礙[5]。卵泡液中存在著一定濃度的褪黑素，在臨排卵前和排卵過(guò)程中褪黑素的濃度最高[6]，這與其緩解排卵過(guò)程中過(guò)量活性氧對(duì)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷密切相關(guān)。褪黑素發(fā)揮抗氧化作用主要通過(guò)下面兩條途徑：(1)依靠自身的親水性和親脂性，自由通過(guò)細(xì)胞膜，直接清除卵泡中過(guò)量活性氧[6]；(2)通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)下游抗氧化信號(hào)通路，誘導(dǎo)多種抗氧化酶表達(dá)，減輕卵泡的氧化損傷[7]。

核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factorerythroid 2-related factor 2，Nrf2)/kelch樣ECH相關(guān)蛋白-1/血紅素加氧酶-1通路是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的主要防御系統(tǒng)之一。褪黑素可通過(guò)與卵母細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，激活Nrf2，進(jìn)入細(xì)胞核，與細(xì)胞核中的抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)卵母細(xì)胞超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)1和血紅素加氧酶-1產(chǎn)生，減少玻璃化冷凍引起的卵母細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[8]。在豬卵丘-卵母細(xì)胞體外成熟期間，褪黑素和MT2結(jié)合，激活了Nrf2信號(hào)通路和過(guò)氧化物酶系，提高了過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)表達(dá)，清除了過(guò)量活性氧，顯著提高了卵母細(xì)胞的成熟質(zhì)量[9]。褪黑激素還能促進(jìn)核結(jié)合位點(diǎn)視黃酸受體相關(guān)孤兒受體α表達(dá)，誘導(dǎo)CAT、SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶啟動(dòng)子去甲基化，提高抗氧化酶表達(dá)，增強(qiáng)卵丘細(xì)胞的抗氧化能力[10]。

Nrf2：核因子E2相關(guān)因子2；MT1：褪黑素受體1型；MT2：褪黑素受體2型；Sirtuins：NAD +依賴性脫乙?；福籆AT：過(guò)氧化氫酶；SOD1：超氧化物歧化酶 1；HO-1：血紅素加氧酶-1；ROS：活性氧；E2：雌二醇；Bcl-2：B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白；Caspase-3：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3；Bax：Bcl-2相關(guān)X蛋白；Bim：Bcl-2樣蛋白；P4：孕酮；AMH：抗繆勒管激素；BMP-15：骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15；MPF：成熟促進(jìn)因子；GDF-9：生長(zhǎng)分化因子-9；mTOR：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白

褪黑素可通過(guò)調(diào)控Sirtuins家族成員表達(dá)，緩解細(xì)胞氧化應(yīng)激，哺乳動(dòng)物Sirtuins家族包括沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator，SIRT)1～SIRT7 7個(gè)亞型，其中SIRT1是細(xì)胞代謝和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵調(diào)控蛋白，在閉鎖卵泡顆粒細(xì)胞和肥胖動(dòng)物卵泡中的表達(dá)顯著降低，與卵泡發(fā)育阻滯和卵泡儲(chǔ)備減少密切相關(guān)[11-13]。褪黑激素可激活SIRT1信號(hào)通路，提高Nrf2、血紅素加氧酶-1、SOD和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4蛋白表達(dá)，減少卵泡氧化應(yīng)激和卵泡閉鎖[14-16]，對(duì)卵巢早衰有明顯的保護(hù)作用。SIRT3也是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的重要蛋白，褪黑素可增強(qiáng)SIRT3活性，促進(jìn)叉頭框蛋白O3與CAT和SOD2啟動(dòng)子結(jié)合，提高CAT和SOD2表達(dá)，對(duì)衰老小鼠卵泡顆粒細(xì)胞具有明顯的抗氧化作用[17]。褪黑素還可通過(guò)調(diào)控Sirtuins家族成員，在氧化損傷的卵母細(xì)胞中發(fā)揮著重要的抗氧化作用，褪黑素能促進(jìn)肥胖小鼠卵母細(xì)胞SIRT3蛋白的表達(dá)，抗氧化酶SOD基因發(fā)生去乙?；?，增加了SOD表達(dá)，減少卵母細(xì)胞線粒體氧化損傷[18]。褪黑素也可促進(jìn)衰老小鼠卵母細(xì)胞中SIRT2表達(dá)，降低組蛋白H4K16的乙?；剑@著緩解母體衰老引起的卵母細(xì)胞減數(shù)分裂缺陷[19]。

褪黑素具有親水、親脂特性，可在細(xì)胞膜、細(xì)胞核和線粒體等部位以高濃度形式聚集，緩解過(guò)量活性氧引起的顆粒細(xì)胞DNA 損傷、線粒體功能障礙和膜脂質(zhì)過(guò)氧化，改善苯諾沙普和殺蟲劑樂(lè)果誘導(dǎo)的卵母細(xì)胞減數(shù)分裂缺陷，維持老化卵母細(xì)胞與卵丘細(xì)胞之間的細(xì)胞交流[20-24]?？傊?，褪黑激素可通過(guò)多種途徑發(fā)揮其抗氧化特性，對(duì)哺乳動(dòng)物卵泡發(fā)育具有重要保護(hù)作用。

褪黑素的抗凋亡作用卵巢中的卵泡除了正常的凋亡外，在氧化損傷、毒素或激素的異常刺激下，會(huì)誘發(fā)并促進(jìn)卵泡凋亡，導(dǎo)致卵巢早衰、不排卵等，引起女性不孕。褪黑素可調(diào)控抗凋亡因子和促凋亡因子表達(dá)，減少卵泡閉鎖。B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白家族在抑制卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞凋亡以及卵泡閉鎖中起著重要的調(diào)控作用[25]。褪黑素可提高卵泡顆粒細(xì)胞中Bcl-2和促黃體素受體(luteinizing hormone receptor，LHR)基因表達(dá)，抑制熱應(yīng)激條件下卵泡顆粒細(xì)胞凋亡[20]。褪黑素也可顯著降低抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的顆粒細(xì)胞中半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3和Bcl-2相關(guān)X蛋白表達(dá)，提高Bcl-2水平，顯著抑制顆粒細(xì)胞凋亡[26]。褪黑素還能提高卵泡中自身受體蛋白表達(dá)，促進(jìn)卵泡中Bcl-2產(chǎn)生，有效改善由順鉑誘導(dǎo)的卵巢氧化損傷和卵巢組織凋亡[27]。褪黑素在促進(jìn)抗凋亡因子表達(dá)的同時(shí)，也會(huì)抑制促凋亡因子表達(dá)，并可促進(jìn)促凋亡因子Bcl-2樣蛋白 11泛素化，降低促凋亡蛋白表達(dá)，抑制豬卵泡顆粒細(xì)胞凋亡[28]。

褪黑素可通過(guò)與受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)凋亡信號(hào)通路，對(duì)卵泡發(fā)揮抗凋亡作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路在調(diào)節(jié)卵泡顆粒細(xì)胞凋亡中起主要作用，褪黑激素可促進(jìn)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)，顯著上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1和Bcl-2水平，降低凋亡相關(guān)因子細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制因子1A、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3、肌球蛋白樣Bcl-2 結(jié)合蛋白和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ表達(dá)，從而增強(qiáng)卵泡顆粒細(xì)胞增殖[29-30]。褪黑素也可通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途徑促進(jìn)叉頭框蛋白O1的核輸出與磷酸化，從而阻斷自噬相關(guān)蛋白表達(dá)，抑制半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8/9激活，防止氧化應(yīng)激時(shí)顆粒細(xì)胞自噬性死亡[31-32]。

褪黑素對(duì)卵泡功能的影響

褪黑素促進(jìn)卵巢激素合成卵巢類固醇激素參與調(diào)控卵泡募集、發(fā)育和選擇等生理過(guò)程，褪黑素可通過(guò)下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)促性腺激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素分泌，調(diào)控雌激素合成，影響卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。褪黑素可激活青春期小鼠垂體絲裂原活化蛋白激酶1/2 信號(hào)通路，增加卵泡中促卵泡素β和細(xì)胞色素P450 19家族A亞家族肽1基因表達(dá)，促進(jìn)FSH和雌二醇合成[33]。褪黑素也可激活蛋白激酶A-cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號(hào)通路，提高黃素化顆粒細(xì)胞中磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、芳香化酶的表達(dá)和雌二醇分泌[34]。對(duì)卵巢過(guò)度刺激綜合征的患者，褪黑素的抑制劑可顯著降低卵泡中雌二醇水平，緩解卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生[34]。排卵后，褪黑素可激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，上調(diào)類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，促進(jìn)黃素化顆粒細(xì)胞合成和分泌孕酮，提高女性受孕能力[35]。

褪黑素參與調(diào)控顆粒細(xì)胞產(chǎn)生抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)。顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH可抑制原始卵泡活化，降低卵泡對(duì)FSH的敏感性，從而維持卵巢中一定數(shù)量的原始卵泡和生長(zhǎng)卵泡，防止原始卵泡過(guò)度耗盡[26]?？鼓[瘤藥物環(huán)磷酰胺會(huì)降低卵巢中AMH水平，促使原始卵泡過(guò)度激活，造成原始卵泡丟失和顆粒細(xì)胞凋亡，經(jīng)褪黑素處理后，顯著提高了卵巢AMH水平，對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的原始卵泡丟失具有明顯的保護(hù)作用[26]；褪黑素也可通過(guò)SIRT1信號(hào)通路提高卵巢中AMH水平，改善卵巢早衰，保護(hù)女性生育能力[16]。

褪黑素可提高卵巢中自身受體和促性腺激素受體的表達(dá)。在顆粒細(xì)胞的體外培養(yǎng)液中添加褪黑素，可顯著增加顆粒細(xì)胞上MT1 和 MT2的表達(dá)，促進(jìn)孕酮的合成和分泌，抑制顆粒細(xì)胞凋亡[36]。褪黑素可顯著增加顆粒細(xì)胞中LHR表達(dá)水平，顯著降低顆粒細(xì)胞上卵泡刺激素受體表達(dá)[37-38]。褪黑素還可以通過(guò)對(duì)自身受體和促性腺激素受體表達(dá)的調(diào)控，調(diào)節(jié)卵泡顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育。

褪黑素促進(jìn)卵泡細(xì)胞因子和成熟促進(jìn)因子分泌卵泡通過(guò)自分泌/旁分泌產(chǎn)生細(xì)胞因子骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-15和生長(zhǎng)分化因子-9，參與調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞和膜細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、分化和排卵等生理過(guò)程。BMP-15是卵泡生長(zhǎng)黃素化的抑制因子，可降低腺苷酸環(huán)化酶的活性，下調(diào)FSH對(duì)卵泡的刺激，抑制孕酮合成[39]。褪黑素可通過(guò)Smad途徑減弱BMP-6對(duì)孕酮合成的抑制作用，參與維持卵巢功能[39]。褪黑素可顯著提高卵母細(xì)胞MT1表達(dá)，增加環(huán)鳥苷酸、BMP-15和生長(zhǎng)分化因子-9的表達(dá)水平，促進(jìn)卵母細(xì)胞體外成熟[40-41]。

褪黑素通過(guò)調(diào)控卵母細(xì)胞成熟促進(jìn)因子表達(dá)，促進(jìn)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂恢復(fù)[42]。在卵母細(xì)胞成熟過(guò)程中，褪黑素可增加孕酮分泌，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟促進(jìn)因子合成和卵泡的破裂排卵[43]。在豬卵母細(xì)胞的體外培養(yǎng)液中添加褪黑素，可顯著提高絲裂原激活蛋白激酶表達(dá)，上調(diào)卵母細(xì)胞中成熟促進(jìn)因子水平，促進(jìn)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂恢復(fù)和卵母細(xì)胞體外成熟，提高卵母細(xì)胞的發(fā)育潛力[44]。

褪黑素促進(jìn)顆粒細(xì)胞發(fā)育顆粒細(xì)胞是卵泡的主要功能細(xì)胞，可合成類固醇激素和多種生長(zhǎng)因子，為卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育和成熟提供良好的微環(huán)境。褪黑素可降低顆粒細(xì)胞中抑制素α、抑制素βB 、FSH受體和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體3的表達(dá)，下調(diào)顆粒細(xì)胞中抑制素β和激活素B的豐度，降低顆粒細(xì)胞對(duì)FSH刺激的敏感度，同時(shí)提高顆粒細(xì)胞中LHR和抑制素βA的表達(dá)，增加顆粒細(xì)胞對(duì)孕酮的分泌，促進(jìn)顆粒細(xì)胞分化[45]。褪黑素也可促進(jìn)G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1和抗增殖蛋白2表達(dá)，使得顆粒細(xì)胞周期停滯，避免顆粒細(xì)胞過(guò)早分化，同時(shí)也可通過(guò)延緩線粒體蛋白合成，使竇卵泡顆粒細(xì)胞處于緩慢生長(zhǎng)階段[46-47]。褪黑素還可調(diào)控細(xì)胞基質(zhì)受體和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，影響血管形成和黃體細(xì)胞外基質(zhì)重塑，調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞黃素化[48]。褪黑素也可上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤超大型蛋白、Bcl-2、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4和SOD1蛋白的表達(dá)，降低半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3、Bcl-2相關(guān)X蛋白和腫瘤蛋白53的表達(dá)，抑制顆粒細(xì)胞凋亡[45]。由此可見，褪黑素通過(guò)多種途徑調(diào)控著卵巢顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、增殖分化和凋亡。

褪黑素促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟在卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過(guò)程中，核小體間相互作用、染色體分離等都受到組蛋白乙?；揎椀恼{(diào)控[49]。在自然衰老的小鼠中，乙?；M蛋白H4K16過(guò)表達(dá)會(huì)引起卵母細(xì)胞減數(shù)分裂缺陷，褪黑素可通過(guò)提高去乙?；窼IRT2表達(dá)而降低H4K16的乙?；?，減少與母體衰老相關(guān)的卵母細(xì)胞減數(shù)分裂缺陷，顯著提高老化卵母細(xì)胞的成熟質(zhì)量[49]。褪黑素與卵母細(xì)胞上 MT1結(jié)合，可提高卵丘細(xì)胞擴(kuò)展相關(guān)基因透明質(zhì)酸合成酶1和穿透素3表達(dá)水平，促進(jìn)卵丘細(xì)胞擴(kuò)展，增加表皮生長(zhǎng)因子受體和LHR表達(dá)，促進(jìn)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的關(guān)鍵基因減數(shù)分裂阻滯蛋白1表達(dá)，提高卵母細(xì)胞的成熟率[41，50-51]。

褪黑素可參與調(diào)控卵母細(xì)胞中cAMP水平，從而促進(jìn)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂恢復(fù)和卵母細(xì)胞成熟[52]。網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用也參與調(diào)節(jié)cAMP的表達(dá)，抑制網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用可提高cAMP水平，抑制卵母細(xì)胞成熟[53]。褪黑素可促進(jìn)卵母細(xì)胞中網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用相關(guān)蛋白網(wǎng)格蛋白輕鏈B、動(dòng)力蛋白2和銜接蛋白2的表達(dá)，降低cAMP水平，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟[52]。褪黑素也可通過(guò)MT1介導(dǎo)，降低卵母細(xì)胞中cAMP 水平，恢復(fù)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂，促進(jìn)核成熟[54]。有趣的是，褪黑素具有提高體外成熟卵母細(xì)胞產(chǎn)生的早期胚胎發(fā)育能力，而對(duì)體內(nèi)成熟卵母細(xì)胞產(chǎn)生的胚胎作用卻不明顯，說(shuō)明目前卵母細(xì)胞的體外成熟條件還不完善，褪黑素可能成為保護(hù)卵母細(xì)胞體外發(fā)育的重要添加物[55]。

褪黑素對(duì)臨床卵巢卵泡損傷的治療潛能

環(huán)境、藥物、疾病和衰老等因素可引起卵巢/卵泡損傷，進(jìn)而影響女性或雌性動(dòng)物的生育。褪黑素作為一種內(nèi)源性分泌激素，在睪丸、卵巢和子宮上均存在結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)生殖活動(dòng)具有重要的調(diào)控作用[37]。臨床上，卵胞漿內(nèi)單精子注射患者在取卵前3個(gè)月口服肌醇和褪黑素，卵胞漿內(nèi)單精子注射后再連續(xù)口服褪黑素和維生素D 3個(gè)月，可顯著改善患者卵母細(xì)胞和囊胚的質(zhì)量，提高臨床妊娠率[56]。對(duì)反復(fù)產(chǎn)生低質(zhì)量胚胎患者，獲取卵母細(xì)胞體外受精后，在培養(yǎng)液中添加褪黑素，培養(yǎng)5～7 d，可顯著提高患者卵裂第3天高質(zhì)量胚胎的發(fā)育率、可移植囊胚的發(fā)育率和臨床妊娠率[57]。在冷凍解凍后的卵裂第3天胚胎的培養(yǎng)液中添加褪黑素，培養(yǎng)3 d，可顯著提高冷凍解凍后卵裂胚的囊胚發(fā)育率[57]。卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者，從取卵前1個(gè)月經(jīng)周期的第5天開始，每天晚上口服褪黑素，一直服用到取卵，可顯著增加取卵時(shí)患者體內(nèi)的雌激素水平和減數(shù)分裂Ⅱ的中期卵母細(xì)胞獲得率[58]。

在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域，褪黑素可以保護(hù)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的正常發(fā)育，減輕卵母細(xì)胞紡錘體和染色體異常，緩解冷凍保存帶來(lái)的卵母細(xì)胞和胚胎發(fā)育損傷，提高妊娠率。褪黑素在臨床上為多囊卵巢綜合征患者、卵巢儲(chǔ)備功能下降患者和體外受精反復(fù)失敗患者提供了一種潛在的拯救策略，為廣大不孕癥患者帶來(lái)了新的希望[59]。

小 結(jié)

褪黑素對(duì)卵泡發(fā)揮著抗氧化、抗凋亡和激活促卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的信號(hào)通路的作用，調(diào)控著卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育和閉鎖等重要生理過(guò)程(圖1)。褪黑素不僅能促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，也能通過(guò)表觀遺傳的調(diào)控機(jī)制保證核成熟的質(zhì)量，減少減數(shù)分裂異常發(fā)生。在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域，外源性褪黑素補(bǔ)充劑能保護(hù)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，增加受精率和優(yōu)質(zhì)胚胎的數(shù)量，提高女性妊娠率。隨著褪黑素在生殖調(diào)控分子機(jī)制研究的不斷深入，將會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)褪黑素臨床的廣泛使用，為廣大不孕不育癥女性患者帶來(lái)新的福音。