糖尿病合并慢性腎臟病診療的現狀和進展

戴飄鈺，袁瓊婧，彭張哲，謝艷云，陶立堅，黃 玲

中南大學湘雅醫(yī)院腎內科 器官纖維化湖南省重點實驗室，長沙 410000

糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。2021年國際糖尿病聯盟最新發(fā)布的數據顯示，全球糖尿病患病人數不斷攀升，目前約有5.37億糖尿病患者，預計到2030年全球糖尿病患病人數將達6.43億，到2045年全球糖尿病患病人數將達7.83億[1]。在中國，2015～2017年一項全國性流行病學調查結果預估有1.298億成年人(占全國成年人口的12.8%)患有糖尿病，4.934億成年人(總人口的35.2%)處于糖尿病前期，包括糖耐量異常(2 h口服糖耐量水平為7.8～11.0 mmol/L)以及空腹血糖受損(空腹血糖水平為6.1～6.9 mmol/L)[2-3]。隨著糖尿病患病率的增加，糖尿病合并慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率也在不斷增加。

2型糖尿病患者中，約50%有合并CKD，20%的患者估算腎小球濾過率(estimated glomeruar filtration rate，eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，30%～50%的患者尿白蛋白排泄率增加，且尿白蛋白肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)≥30 mg/g。1型糖尿病患者中，僅約1/3合并CKD[4]。糖尿病合并CKD不僅包括糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)，還包括其他原因引起的CKD。DKD是指由糖尿病導致的腎臟損害，表現為eGFR下降或尿白蛋白排泄率升高或兩者均有[2，5]。糖尿病合并CKD包括DKD、非糖尿病腎臟病(nondiabetic kidney disease，NDKD)或同時存在DKD和NDKD，這三種情況只能通過腎臟活檢來區(qū)分[6]。

在本文中，我們綜述了糖尿病合并CKD患者在評估、診斷和治療方面的現狀和進展及未來研究的展望。

糖尿病合并CKD的評估

目前全球糖尿病患病率急劇增加，糖尿病已成為全球終末期腎病(End-Stage Renal Disease，ESRD)的首要原因，給個人、家庭、衛(wèi)生系統以及國家?guī)砹顺林氐慕洕摀Ｊ澜绺鲊荚谂μ岣吖妼KD的關注，但公眾對CKD的認識率仍然很低，如2016年的一項全國性橫斷面調查結果顯示，我國民眾對CKD的認識率僅為10.04%，一部分糖尿病患者甚至不會常規(guī)進行腎臟相關檢查[7]。篩查少、診斷偏差和認識不足嚴重影響了糖尿病合并CKD患者的治療效果。美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)和改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)都建議對病程≥5年的1型糖尿病患者和所有2型糖尿病患者每年至少進行1次尿白蛋白水平和eGFR評估[5，8]。定期對糖尿病患者進行腎臟病的篩查有利于早期診斷和評估預后，臨床醫(yī)生應加強糖尿病患者的教育，增強患者對CKD的認識。

糖尿病合并CKD的診斷

診斷DKD的重要性和局限性值得注意的是，糖尿病合并CKD不僅包括DKD，還包括其他原因引起的腎臟病[6]。目前DKD的治療主要是干預各種危險因素，包括控制血糖、控制血壓、調節(jié)脂質代謝、管理體重、堅持鍛煉等措施[4，9]。NDKD通常實施個性化治療，如免疫抑制治療等，大多數NDKD患者都可以臨床緩解甚至治愈，因此從糖尿病合并CKD中鑒別出NDKD非常重要[10]。腎活檢是臨床區(qū)分DKD和NDKD的金標準。目前糖尿病患者腎活檢適應證仍存在爭議，國內外尚無統一標準，且腎活檢作為一項有創(chuàng)性操作，也有一定的局限性。目前中華醫(yī)學會腎臟病學分會建議僅對出現下列情況的糖尿病合并CKD患者進行腎活檢：(1)糖尿病病程<5年，但出現大量蛋白尿或腎功能不全；(2)短期內出現大量蛋白尿或腎病綜合征；(3)大量蛋白尿但無糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)；(4)具有系統性疾病的臨床癥狀、體征或臨床已確診患者有其他系統性疾??；(5)活動性尿沉渣提示的腎小球源性血尿；(6)不明原因的eGFR快速下降或血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ 受體拮抗劑治療后3個月內eGFR下降超過30%；(7)頑固性高血壓[11]。但當患者存在明顯的出血傾向、精神障礙不能配合、孤立腎等情況時，應避免進行腎活檢。臨床實踐中，部分NDKD患者因不能完成腎活檢而被誤診為DKD，未獲得正確的治療。在一項對糖尿病合并CKD患者腎活檢的研究中，NDKD的患病率存在很大的差異，范圍低至3%，高達84%[10]，可見DKD的臨床診斷偏差會較大。準確鑒別DKD和NDKD是糖尿病合并CKD急需解決的臨床難題，因此，尋找新的精確靈敏的無創(chuàng)的鑒別指標仍具有極大的臨床意義。

鑒別DKD和NDKD的指標文獻報道無DR、短糖尿病病程、鏡下血尿、非腎病范圍蛋白尿、低糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、低空腹血糖是提示NDKD較可靠的臨床指標；無糖尿病家族史、高血清總蛋白或白蛋白水平、高血紅蛋白、高血肌酐、正常血壓、正常補體水平、正常IgG水平和正常胱抑素C水平是潛在的鑒別NDKD的臨床指標[12]。這些指標比腎活檢更為安全和經濟，但靈敏度和特異度較差，尚需開發(fā)新的臨床鑒別指標。

DR是鑒別DKD和NDKD的重要臨床指標。大量研究表明，存在DR提示DKD，無DR提示NDKD，但也有研究發(fā)現不存在DR時，也有可能出現DKD，所以無DR可以預測NDKD，但不能完全排除DKD[13-15]。

糖尿病病程是區(qū)分DKD和NDKD的重要臨床指標。研究表明，糖尿病病程長提示DKD的可能性更大，糖尿病病程短則提示NDKD的可能性更大[9，14-18]。目前糖尿病病程界限并不統一，有研究認為病程短于5年時NDKD的可能性大，而病程長于10年則強有力的提示DKD[19]，也有研究認為病程長于12年是DKD的最佳預測指標[16，18-19]。

血尿和蛋白尿也是區(qū)分DKD和NDKD的重要臨床指標。NDKD患者中血尿的發(fā)生比例遠遠高于DKD患者，血尿(尤其是腎小球源性血尿)是NDKD的預測指標[14，17，20]。一項Meta分析發(fā)現，變異紅細胞的存在比血尿預測NDKD的價值更大[21]。研究發(fā)現與NDKD相比，DKD患者蛋白尿更嚴重。即低于腎病范圍的蛋白尿提示NDKD，而腎病范圍的蛋白尿(>3 g/24 h)則更支持DKD[14，15，22]。

近年來，一些研究也發(fā)現DKD患者的HbA1c往往高于NDKD患者，HbA1c低提示NDKD[17，19]。有研究發(fā)現空腹血糖低也可以預測NDKD[13]。也有研究報道一些免疫相關的臨床指標可用于鑒別DKD和提示NDKD，例如血清補體以及IgG，在DKD患者中補體C3水平降低，C3降低可能是DKD的預測指標，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的血清IgG顯著升高，血清IgG升高是DKD的獨立預測指標[14，23-24]。

盡管上述指標用于鑒定DKD和NDKD有較好的敏感性和特異性，但這些指標大多數都來自單樣本研究，不能排除樣本量小、選擇偏倚等條件限制的影響。未來臨床仍需要高質量鑒別DKD和NDKD的無創(chuàng)、有效指標。

臨床診斷模型利用單一的臨床指標來鑒別DKD和NDKD具有一定的局限性。目前有不少研究致力于聯合多種臨床指標共同鑒別DKD和NDKD的診斷模型，以提高診斷的敏感性和特異性。表1總結了目前文獻中報道的區(qū)分NDKD和DKD的鑒別診斷模型，這些模型可以量化DKD或NDKD的診斷概率，在決策2型糖尿病合并CKD是否需要腎活檢的時候，為醫(yī)務人員提供依據。但這些研究多為單中心研究，適配人群并不統一，其臨床推廣及實際應用仍然存在局限性(表1)[25-33]。

表1 糖尿病合并慢性腎臟病患者預測糖尿病腎臟病或非糖尿病腎臟病的臨床診斷模型

糖尿病合并CKD的治療

心血管事件和ESRD是糖尿病合并CKD患者死亡的主要原因，因此預防心血管事件發(fā)生和延緩CKD的進展是糖尿病合并CKD患者兩大主要治療目標[6，34-35]。事實上，大多數糖尿病合并CKD患者在進展為ESRD之前就死于各類心血管事件如中風、心肌梗死、心源性猝死以及糖尿病心肌病引起的并發(fā)癥等，因此糖尿病合并CKD患者應該強調心血管事件和ESRD發(fā)生的危險因素的管理[36]。大量研究表明，糖尿病合并CKD患者的死亡率與血管、瓣膜和心肌的老化加速存在關聯，故臨床醫(yī)師在制定治療方案要優(yōu)先針對這些心血管事件的高危因素。目前在減少糖尿病合并CKD患者心血管事件的發(fā)生上取得了一些進展，但每年仍有大約2.5‰的糖尿病合并CKD患者發(fā)展為ESRD[37]。在過去的25年里，腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)抑制劑是延緩糖尿病合并CKD腎臟病變進展的唯一藥物，但RAS抑制劑在血清肌酐>265 μmol/L的患者中應用尚存爭議，臨床醫(yī)師使用時需要謹慎小心[6]。在IDNT研究中，厄貝沙坦雖然可以緩解2型糖尿病合并CKD患者腎功能惡化，但不能顯著降低心血管事件發(fā)生率及全因死亡率[38]。在RENAAL研究中，氯沙坦同樣無法顯著降低患者的全因死亡率[39]。

血糖管理以個體化降糖目標為基礎的降糖治療是糖尿病合并CKD患者血糖管理的重要組成部分。在糖尿病病程早期強化降糖不僅有益于延緩DKD進展，還可以防止與高血糖相關的其他不可逆損害出現[40-42]。在疾病的早期(未出現糖尿病并發(fā)癥之前)進行強化降糖治療可以預防并發(fā)癥(尤其是DKD)的發(fā)生，而當出現并發(fā)癥之后，再啟動強化降糖對CKD預后無明顯益處，反而可能會增加低血糖的風險[43]。ADA建議降糖目標應根據年齡、合并癥及預期壽命進行調整[2]。對于大部分患者，HbA1c<7%是合理的，糖尿病病程較短、年齡較小、無并發(fā)癥和預期壽命較長的患者，嚴格的目標(如HbA1c<6.5%)較為合適。相反，對于糖尿病病程長、年齡較大、已經出現微血管和大血管并發(fā)癥和預期壽命有限的患者，HbA1c的控制不需要十分嚴格，HbA1c<8%可能更為合理[2]。為達到合理的降糖目標，醫(yī)師可根據糖尿病分型、并發(fā)癥、低血糖風險等，為患者選擇合適降糖藥物。

二甲雙胍是目前已知的唯一能降低2型糖尿病患者全因死亡率的降糖藥物。1998年英國一項前瞻性研究表明，與傳統治療相比，二甲雙胍可以將超重的2型糖尿病患者的死亡率降低36%[44]。近年來的一些隨機對照試驗證明：新型降糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制劑和胰高血糖素樣肽1受體激動劑可以降低2型糖尿病患者因心血管事件導致的死亡率，且具有腎臟保護作用，如EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究的結果顯示，SGLT2抑制劑恩格列凈和卡格列凈分別將心血管事件導致的死亡率降低了38%和14%[45-46]。不僅如此，恩格列凈和卡格列凈還具有腎臟保護作用，可以減少尿蛋白和延緩CKD進展[46-48]。DAPA-CKD和DAPA-HF研究則確定了新型SGLT2抑制劑達格列凈也有同樣心血管和腎臟保護作用[49-50]。在REWIND研究中，胰高血糖素樣肽1受體激動劑度拉糖肽降低糖尿病患者主要心血管事件(包括非致死性中風，非致死性心肌梗死和心血管死亡)的發(fā)生率12%[51]，并將腎臟復合結局(新發(fā)持續(xù)性大量蛋白尿、eGFR持續(xù)下降30%和啟動腎臟替代治療)的發(fā)生率降低15%[52]。CARMELINA研究結果顯示二肽基肽酶4抑制劑利格列汀不能改善2型糖尿病患者心血管事件和腎臟損害的發(fā)生風險[53]。目前二甲雙胍是糖尿病合并CKD患者[eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2)-1]降糖首選藥物，eGFR≥20 ml·min-1·(1.73 m2)-1的糖尿病合并CKD患者可加用SGLT2抑制劑[5]。盡管降糖藥物在應對降低心血管事件和延緩DKD進展兩大臨床需求上取得了一些進展，預防心血管事件和延緩DKD仍然是糖尿病合并CKD患者的關鍵問題。

血壓管理目前糖尿病患者的血壓控制目標尚不統一，但對糖尿病合并CKD患者的血壓控制效果明顯。一項對2型糖尿病患者進行降壓治療的Meta分析結果顯示，糖尿病患者的全因死亡率和心血管事件風險的降低與降壓治療顯著相關，較低的尿白蛋白水平也與降壓治療顯著相關[54]。2021年KDIGO建議糖尿病合并CKD患者收縮壓控制在120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，專家組認為血壓降低所產生的益處超過潛在風險[55]。2022年的ADA指南建議所有糖尿病CKD患者的血壓控制應低于140/90 mmHg，以降低心血管事件的發(fā)生率和延緩CKD的進展，也可以根據個體預期壽命及相關風險適當降低血壓控制目標(如130/80 mmHg)[5]。美國心臟病協會2017年發(fā)布的高血壓管理指南建議糖尿病合并CKD患者血壓應低于130/80 mmHg[56]。2021年8月英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所建議糖尿病合并CKD患者的血壓控制目標應根據UACR調整，UACR大于70 mg/mmol，血壓應低于130/80 mmHg；UACR小于70 mg/mmol，血壓應低于140/90 mmHg[57]。英國臨床糖尿病專家協會聯合英國腎臟病協會則建議患者的血壓目標應根據糖尿病類型、患者的年齡、CKD分期及蛋白尿水平來個體化制定[58]。

高血壓管理指南推薦糖尿病合并CKD患者首選血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥。大量臨床試驗表明，使用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥可延緩糖尿病患者的CKD進展，消除蛋白尿[4，54]。對于eGFR≥25 ml·min-1·(1.73 m2)-1、血鉀正常、UACR≥30 mg/g，且RAS抑制劑已達到最大耐受量的2型糖尿病患者，2022年的KDIGO指南建議使用非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑治療[59]。近年來兩項大型臨床試驗FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD評估了非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑非奈利酮的療效和風險，在FIDELIO-DKD研究中，非奈利酮顯著減低腎臟復合結局(腎衰竭、eGFR持續(xù)下降≥40%、因腎臟疾病死亡)和心血管復合事件的發(fā)生(包括非致死性中風、非致死性心肌梗死、因心力衰竭住院和因心血管疾病死亡)[60]。在FIGARO-DKD研究中，非奈利酮顯著減少心血管復合事件的發(fā)生[61]。另一種非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑艾沙利酮也可以降低尿白蛋白，但對腎臟和心血管的長期影響尚不明確，目前僅作為降壓藥使用[62-63]。

降壓治療雖然能降低糖尿病合并CKD患者進展為ESRD的風險，但大部分患者為使血壓控制在目標范圍，通常需要服用3～4種降壓藥物，這就讓患者面臨藥物成本增加和出現體位性低血壓等風險[4]。

血脂管理KDIGO建議對所有糖尿病合并CKD患者進行降脂治療，以降低心血管事件的發(fā)生率及死亡率[64]。SHARP研究表明聯合依折麥布和辛伐他汀可將各類型CKD患者主要動脈粥樣硬化事件(包括心肌梗死、非出血性卒中或心血管重建)風險降低17%[65]。CARDS研究結果也提示阿托伐他汀可將主要心血管事件發(fā)生率降低37%[66]。降脂治療對糖尿病合并CKD患者是否具有腎臟保護作用尚無定論，也沒有確切證據表明他汀類藥物具有腎臟保護作用，反而最近還發(fā)現瑞舒伐他汀有降低eGFR的潛在風險[67]。貝特類藥物可降低白蛋白尿，目前尚未明確這種作用是降脂治療介導的，還是由過氧化物酶體增殖物活化受體α或其他靶點介導的[68-70]，且非諾貝特還有升高血肌酐的風險[71]。因此，糖尿病合并CKD患者在使用降脂藥物時需要慎之又慎。

處于臨床研究中的新藥ADA指南和KDIGO指南均建議糖尿病合并CKD患者進行綜合治療，但在臨床實踐中因患者的依從性不高，治療效果有限。未來仍需要開發(fā)新藥以降低心血管事件發(fā)生風險，延緩CKD進展，降低死亡率。近年針對糖尿病合并CKD的臨床研究主要集中在以下三個方向：(1)目前已經批準上市治療糖尿病的藥物如SGLT2、胰高血糖素樣肽1和二肽基肽酶4抑制劑等對DKD的療效觀察；(2)抑制腎臟炎癥的新藥對DKD的療效觀察；(3)聯合用藥延緩CKD進展的研究。

近期臨床研究發(fā)現一些抗炎和抗纖維化藥物能夠延緩DKD進展，改善腎臟預后，如內皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonists，ERA)就可通過抑制腎組織炎癥反應、炎癥因子、巨噬細胞及淋巴細胞募集等降低尿蛋白和血壓，可延緩DKD的進展，但要注意ERA有導致水鈉潴留、誘發(fā)心力衰竭的風險[72]。SONAR研究評估了阿曲生坦(一種選擇性內皮素A受體拮抗劑)預防DKD進展的有效性和安全性，結果表明與對照組相比，阿曲生坦組腎臟復合結局(血肌酐翻倍、ESRD)發(fā)生率降低35%，但要注意水鈉潴留和心力衰竭的風險高于對照組[73]。司隆色替是一種高選擇性高效凋亡信號調節(jié)激酶1抑制劑，通過抑制炎癥和纖維化延緩腎臟疾病進展[74]。MOSAIC研究探討司隆色替在DKD中的安全性和有效性，研究結果提示司隆色替可延緩DKD的進展，但司隆色替不能改善患者eGFR。其他一些針對CKD炎癥途徑(如白細胞介素-33抑制劑和5-脂氧合酶活化蛋白抑制劑)的Ⅱb期臨床試驗正在開展中，研究結果值得期待。

聯合用藥可以發(fā)揮藥物潛在的協同作用增強治療效果，且在降低藥物毒性和藥物不良反應方面具有優(yōu)勢。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DAPA-CKD和SONAR等隨機對照臨床研究證明SGLT2抑制劑聯合ERA對DKD具有腎臟保護作用[47-49，73]，且SGLT2抑制劑的利尿作用可能減輕ERA導致的水鈉潴留。SONAR研究事后分析也表明SGLT2抑制劑和ERA聯合用藥不僅通過不同的機制增強腎臟的保護作用，還減輕藥物不良反應[75]。但要注意SONAR事后分析發(fā)現納入的研究對象較少，觀察時間也較短且并非隨機對照，仍需要更多的研究來明確SGLT2抑制劑和ERA聯合治療2型糖尿病合并CKD的長期療效和安全性。FIDELITY研究也認為SGLT2抑制劑聯合鹽皮質激素受體拮抗劑治療DKD具有腎臟保護作用，且兩種藥物的作用是獨立和互補的[76]。SGLT2抑制劑聯合鹽皮質激素受體拮抗劑(或者ERA)治療糖尿病合并CKD具有協同腎臟保護作用，且降低藥物不良反應，但長期療效和安全性仍需要更多高質量臨床研究支持。

其他治療有研究表明，生活方式干預和嚴格的飲食調節(jié)，包括減肥、增加體力活動、戒煙、地中海飲食和限制鈉鹽攝入，可以延緩糖尿病合并CKD患者的腎臟病進展[77-82]。中國大慶糖尿病預防研究表明，生活方式干預不僅能預防和延緩糖耐量異?；颊咛悄虿〉陌l(fā)生，還能降低心血管事件及微血管并發(fā)癥的發(fā)生[83]。DPP/DPPOS研究結果表明，生活方式干預降低糖耐量異常女性患者糖尿病及微血管并發(fā)癥的發(fā)生[84]。Look-AHEAD研究表明，多因素飲食調節(jié)和生活方式干預可顯著降低心血管事件和蛋白尿的發(fā)生率[79，85]。減重手術后糖尿病合并CKD患者的蛋白尿消失，提示體重減輕延緩糖尿病合并CKD的進展[79]。一項評估低鈉飲食對糖尿病合并CKD患者影響的Meta分析結果顯示，低鈉飲食(<69 mmol/d)降低患者血壓和UACR[86]。適量蛋白質(1.3 g·d-1·kg-1)、ω-3多不飽和脂肪酸或ω-3補充物[(465 mg二十碳五烯酸+375 mg二十二碳六烯酸)/d]的攝入有助于降低糖尿病合并CKD患者蛋白尿。適度運動可以改善身體代謝，提升幸福感，ADA和KDIGO都建議每周進行至少150 min的中等強度運動，每天至少運動30 min可以降低心血管和腎臟疾病的風險[34，77]。

總 結

合理評估、早期診斷、規(guī)范化治療、預防心血管事件發(fā)生和延緩CKD進展是糖尿病合并CKD患者急需解決的臨床需求。對糖尿病患者定期進行腎臟疾病的評估有助于早期識別CKD，延緩腎臟疾病進展。目前已有大量的研究致力于尋找DKD和NDKD無創(chuàng)的鑒別指標，未來的研究不僅要探索新的生化檢驗指標，還應在其他方向(如基因組學等)找尋新的指標。此外，未來應該通過分析大樣本數據，聯合多項臨床指標，改善單一指標鑒別診斷的不足，進而開發(fā)出量化的診斷模型。降糖、降壓、降脂及飲食和生活方式的管理等都可以改善糖尿病對腎臟代謝和血流動力學的影響，SGLT2抑制劑和RAS抑制劑是具有良好應用前景的治療DKD的藥物，正處于臨床研究中的抑制炎癥反應的新藥ERA和高選擇性高效凋亡信號調節(jié)激酶1抑制劑，以及SGLT2抑制劑和鹽皮質激素受體拮抗劑(或ERA)聯合治療DKD等新舉措也值得期待。

綜上，加強患者對CKD的認識，對糖尿病合并CKD患者進行合理評估，尋找鑒別DKD和NDKD的診斷標志物，更好地建立臨床診斷模型，加強糖尿病合并CKD的研究和藥物開發(fā)，有助于滿足糖尿病合并CKD患者與日俱增的醫(yī)療需求，改善預后。