靜電紡藥物負載與應(yīng)用研究進展

李好義，王逸銘，丁 熙，張 毅，白靜雨，李斐菲，張躍勇，楊衛(wèi)民*

（1. 北京化工大學(xué)生物醫(yī)用材料北京實驗室，北京 100029；2. 北京化工大學(xué)機電工程學(xué)院，北京 100029；3. 北京化工大學(xué)藝術(shù)與設(shè)計系，北京 100029；4. 北京茗澤中和藥物研究有限公司，北京 102629）

0 前言

微納米纖維具有高孔隙率和高比表面積［1］，能具有較高載藥量，因此是一種藥物遞送的多功能載體［2］。近年來，靜電紡絲技術(shù)已成為微納米纖維制備的常用方法，它利用聚合物溶液或熔體在強電場中進行噴射紡絲［3］，從而獲得纖維結(jié)構(gòu)。該工藝在生物醫(yī)藥、過濾、能源電池、催化等領(lǐng)域都具有廣闊的應(yīng)用前景［3-4］。

在制備載藥的微納米纖維方面，利用靜電紡絲制備的纖維具有細度可調(diào)性，通過調(diào)整流速、電壓、收集距離等工藝參數(shù)就能制備細度不一的纖維［5］，達到控制釋放的目的。例如較粗的纖維能延長內(nèi)部藥物的釋放路徑［6］，實現(xiàn)緩釋的目的，以提高患者的舒適性；較細的纖維能夠提升藥物的釋放速度、終末釋放度和生物利用度［7］。此外，靜電紡絲載藥纖維內(nèi)藥物大多以無定型形式存在，且藥物與纖維形態(tài)類似固體分散體［8］，這種形態(tài)能提高藥物溶解度，間接影響藥物釋放和人體吸收能力。

目前，靜電紡載藥微納米纖維已經(jīng)應(yīng)用于透皮給藥、黏膜給藥、傷口敷料及組織工程等領(lǐng)域［9-11］。本文主要從靜電紡載藥纖維的制備技術(shù)、影響釋放的因素、藥物負載方式以及在給藥領(lǐng)域的應(yīng)用方面進行了介紹，并展望了靜電紡絲載藥的發(fā)展前景。

1 靜電紡載藥纖維的制備技術(shù)

靜電紡絲技術(shù)在高壓電場的環(huán)境下可以將聚合物從流動態(tài)變成超細纖維，近年來該技術(shù)在制備藥物載體方面的優(yōu)勢已被證實。目前可用于靜電紡載藥纖維制備的基質(zhì)材料主要有生物相容性好的殼聚糖（CS）、明膠（Gel）等天然材料，以及機械強度好的聚乙烯醇（PVA）、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等合成材料［12］。這些載藥基質(zhì)能成為溶液、乳液、熔體狀態(tài)，分別通過溶液、乳液或熔體電紡在電場中成纖，得到具有高孔隙率和高比表面積的載藥纖維膜［1］。靜電紡載藥纖維制備技術(shù)及特點如圖1、表1所示。

表1 靜電紡載藥纖維制備技術(shù)的優(yōu)缺點Tab.1 Advantages and disadvantages of electrospinning drug loaded fiber preparation technology

圖1 靜電紡載藥纖維制備技術(shù)Fig.1 Preparation technology of electrospinning drug loaded fibers

1.1 溶液靜電紡絲載藥

溶液電紡是一種從帶電溶液中噴出射流，經(jīng)過溶劑揮發(fā)形成超細纖維的技術(shù)。該技術(shù)工藝簡單且對材料的選擇廣泛，所以載藥纖維大多數(shù)通過這種方式制備，但因其使用有毒溶劑［13］、產(chǎn)量低［14］、纖維易塌陷［15］，限制了溶液電紡載藥纖維的進一步發(fā)展。因此綠色溶劑和無針噴頭是溶液電紡的研究趨勢。

Zhang 等［16］利用氯化膽堿和甘露糖配制無毒的天然深層共晶溶劑（DES），以水溶性PVA 為基質(zhì)、成功制備了負載蜂蜜的載藥電紡纖維，在24 h 內(nèi)nih/3t3 和HepG 細胞能在此纖維上能保持90 %的細胞活力，同時PVA-DES-蜂蜜電紡纖維在促進傷口愈合方面的能力比對照組PVA-DES 纖維提升了約70 %。此外該纖維還能溶解于人工唾液，因此有望應(yīng)用于口腔潰瘍貼片領(lǐng)域。Laura 等［17］使用納米蜘蛛設(shè)備進行了無針溶液電紡，該團隊選擇聚環(huán)氧乙烷（PEO）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）制備了多種負載氯霉素（CAM）、β-葡聚糖（βG）、殼聚糖（CHI）的載藥電紡纖維，其中負載CAM 的纖維在2 h 內(nèi)均表現(xiàn)出初始突釋，6 h 左右體外釋放率均達到70 %左右，這表明此纖維能快速釋放CAM，在治療感染方面可快速達到有效濃度，并可以表現(xiàn)出明顯的抗炎反應(yīng)。Ramos 等［18］以四氫呋喃和二甲基亞砜為溶劑體系，制備了負載CAM 的PCL 溶液電紡纖維。該團隊在高濕度（65 %）和低濕度（19 %）的條件下制備了多孔和無孔的PCL 載藥纖維，經(jīng)過體外釋放實驗發(fā)現(xiàn)多孔比無孔的纖維能多釋放兩倍的藥物量，且早期有突釋效果，這說明多孔的溶液電紡纖維能對藥物的釋放速率進行控制。但過多孔洞也降低了纖維的力學(xué)性能［19］，纖維結(jié)構(gòu)不易保持，因此探究最優(yōu)的孔洞量既能控制藥物釋放能力，也能保證纖維的形貌穩(wěn)定性。

1.2 乳液靜電紡絲載藥

乳液電紡技術(shù)是將聚合物基質(zhì)溶于油相，藥物溶于水相，加入乳化劑后使載藥水相均勻分散于聚合物油相，形成油（O）包水（W）的乳液，最后經(jīng)過電場力牽伸與溶劑快速揮發(fā)制備出殼-核纖維的過程［20］，因此該技術(shù)制備的載藥纖維具有藥物緩釋的效果。乳液電紡僅用單針噴頭就能生產(chǎn)殼-核纖維，因此裝置簡單，但乳化劑會影響核殼的黏附性［21］，且乳液穩(wěn)定性影響了纖維的緩釋性能［22］，導(dǎo)致其配制要求較高。

Meera 等［23］利用PVA/羧甲基纖維素（CMC）、PVA/羥丙基纖維素（HPC）、PVA/殼聚糖（CH）、PVA/羧甲基淀粉（CMS）為聚合物基質(zhì)，頭孢氨芐（CEP）分別為模型藥物，通過乳液電紡制備了多種殼-核纖維。在TEM 下發(fā)現(xiàn)各種纖維均有明顯的分層結(jié)構(gòu)，且負載CEP 的PVA 單軸纖維在2 h 內(nèi)比核殼纖維的釋放率高20 %以上，這證明殼-核纖維在抑制突釋方面有優(yōu)勢。此外，乳液的穩(wěn)定性也影響了載藥電紡纖維的結(jié)構(gòu)，而乳化劑的含量是對穩(wěn)定性影響最大的因素之一。 Norouzi 等［24］以Span 為乳化劑，通過乳液電紡制備了PCL/褐藻酸鹽（ALG）的殼-核結(jié)構(gòu)纖維，發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用質(zhì)量濃度為1 %的Span 時乳液的穩(wěn)定性最好，能夠有效防止分散相聚集，且可持續(xù)紡絲45 min。此外該纖維被證明沒有細胞毒性，在TEM 的觀察下，纖維能表現(xiàn)明顯的皮芯邊界，證明其具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。但熒光CLSM 圖像表示芯層存在不連續(xù)部分，這說明ALG 分散相在紡絲過程中存在部分破壞，因此優(yōu)化乳液電紡載藥纖維的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性是一個難點。

1.3 熔體靜電紡絲載藥

無溶劑的熔體電紡技術(shù)通過加熱與擠出裝置使聚合物熔體在強電場中噴射紡絲，經(jīng)冷卻固化后形成微納米纖維。因此裝置相對復(fù)雜且加工條件高，但該技術(shù)可避免污染，同時具有細度可控、連續(xù)性好、纖維結(jié)晶度高的優(yōu)點［25］，藥物還能以無定型存在于這種纖維中。由于該工藝需要高溫加工，易分解纖維藥物載體的開發(fā)難以進行，導(dǎo)致熔體電紡載藥纖維直到2013年才有了較完整的研究［8］。

Xu 等［26］通過熔體電紡制備了一種負載紫杉醇的PCL 載藥纖維，他們通過溶劑蒸汽退火法對制備的纖維進行處理，發(fā)現(xiàn)退火處理48 h 后載藥纖維結(jié)晶度提高了16 %，且在15 h 內(nèi)未退火處理的纖維比退火48 h的纖維藥物釋放率快，這說明高結(jié)晶度的載藥纖維能實現(xiàn)藥物的緩釋。Attila 等［27］研究了三種增塑劑（三醋精、吐溫80、聚乙二醇1500）對負載卡維地洛（CAR）的Eudragit?E 纖維的影響。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)每種增塑劑含量升高，熔體黏度也會逐漸下降，這說明熔體電紡制備過程可以通過添加增塑劑對紡絲溫度進行降低，也能保證藥物的穩(wěn)定性，令熔體電紡的藥物選擇更具多樣性。此外傳統(tǒng)單針熔體電紡制備效率低，因此筆者團隊提出了熔體微分電紡的概念如圖1（b）所示［28］，以傘錐面將熔體分裂成多射流，可提高纖維的制備效率，且制備的纖維力學(xué)性能穩(wěn)定。這對載藥電紡纖維的批量制備有極大的借鑒意義，因此本團隊又基于此理論提出了一種基于熔體電紡的透皮貼劑制備工藝［29］，該工藝可以選擇線性的熔體微分電紡模頭，通過狹縫出口進行載藥纖維的直線式沉積，有望解決單針熔體電紡載藥纖維制備效率低的問題。

2 纖維載藥藥物釋放的影響因素

藥物釋放效果是評價給藥過程優(yōu)劣的主要指標(biāo)，而藥物在纖維內(nèi)的釋放形式一般為表面解吸、擴散和降解［30］。根據(jù)不同的纖維結(jié)構(gòu)與形貌，藥物的實際釋放形式可能是這3 種的結(jié)合，調(diào)控纖維形貌、藥物濃度與結(jié)晶度均能影響纖維內(nèi)藥物釋放性質(zhì)。各種因素對纖維內(nèi)藥物釋放的影響如表2所示。

表2 藥物釋放能力的影響Tab.2 Effect of drug release capacity

2.1 孔隙

通過電紡制備的無序堆疊載藥膜存在大量孔隙，且溶劑的揮發(fā)會使載藥纖維表面產(chǎn)生孔洞［31］。這些孔為纖維膜內(nèi)的藥物釋放提供了捷徑，減少了藥物的釋放路徑，從而增大了釋放速率與累積釋放率，因此這并不利于藥物的緩釋?？赏ㄟ^纖維改性等方式改變孔隙的數(shù)量及結(jié)構(gòu)，進而影響釋放性質(zhì)。Cui等［32］制備了負載氨芐西林鈉的聚乙烯醇/殼聚糖復(fù)合靜電紡絲纖維，且使用戊二醛（GA）交聯(lián)后研究其藥物緩釋特性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)GA 含量為0.5 %（w/v）時，緩釋效果與未加GA 的對照組相比提高了6倍左右，這是因為交聯(lián)減少了纖維膜上孔隙空間，將藥物困在膜內(nèi)，從而延長了釋放路徑，有效避免了藥物突釋。另外有團隊發(fā)現(xiàn)燒結(jié)能使纖維表面孔洞封閉，他們將PCL作為藥物載體，發(fā)現(xiàn)在燒結(jié)溫度為58 ℃時，孔隙收縮率為79.35 %。燒結(jié)溫度37 ℃的載藥纖維在4 h 內(nèi)沒有產(chǎn)生明顯的藥物突釋效果［33］，這證明燒結(jié)對延長藥物的釋放路徑具有一定的作用。

2.2 纖維細度

藥物在纖維表面容易發(fā)生初始爆釋［34］，而在纖維內(nèi)部則通過水孔擴散。一般在粗纖維內(nèi)藥物的釋放路徑相對于細纖維更長，因此纖維細度對藥物釋放速率有很大影響［34-36］。此外多軸載藥纖維能實現(xiàn)藥物控釋，而單軸載藥纖維可通過調(diào)整聚合物濃度/黏度、電壓、流速、收集距離等參數(shù)改變載藥纖維直徑，進而調(diào)控藥物釋放［5］。Herrero 等［6］以牛血清蛋白（BSA）為模型藥物，以PCL為載藥基質(zhì)，研究了纖維直徑對藥物釋放的影響規(guī)律，發(fā)現(xiàn)平均直徑為0.8 μm 的纖維膜釋放速率最快，21 天后累積釋放率高達73.5 %，比平均直徑為1.8 μm 的纖維膜和100 μm 厚的流延膜藥物釋放率均高兩倍左右。Akhgari 等［37］制備了不同直徑的氯雷他定/PVP 電紡纖維，發(fā)現(xiàn)纖維直徑越小越能實現(xiàn)藥物的快速釋放。還有研究發(fā)現(xiàn)超細纖維結(jié)構(gòu)增加了膜的比表面積，提升了藥物的釋放效率。該研究以溶菌酶為活性成分，結(jié)果表明負載溶菌酶的超細纖維膜比流延膜的藥物釋放速率更快［38］。由此可見，纖維的結(jié)構(gòu)調(diào)控是改變藥物釋放特性的重要選擇。

2.3 藥物含量

纖維內(nèi)藥物含量與藥物釋放性質(zhì)緊密相關(guān)。在相同細度的情況下，藥物含量增多會侵占基質(zhì)空間，因此起屏障作用的聚合物基質(zhì)會減少［39］，令藥物的釋放更容易。Shafizah等［40］用PVA負載不同含量的美洛昔康（MX），發(fā)現(xiàn)MX含量為20 %（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）時比2.5 %時的釋放速率快10 倍以上，且累積釋放度高4 倍以上，達到28 %。而將藥物活性成分換為辣椒素（CC）后，發(fā)現(xiàn)CC含量為0.05 %時比0.025 %時的釋放速率快兩倍左右，最終累積釋放度高達93 %，這說明增加藥物含量可以顯著提升藥物的釋放能力。此外藥物含量也會間接影響電紡纖維細度，進而影響藥物釋放過程。這是因為增加藥物含量相當(dāng)于增加了整體聚合物的濃度［40］，進而增大了黏度，且藥物聚集也增大了射流的不穩(wěn)定性［25］，會產(chǎn)生更粗的纖維，最后又通過細度影響藥物的釋放。

2.4 結(jié)晶度

藥物以無定型的形式存在于基質(zhì)內(nèi)時溶解度更高，更易實現(xiàn)藥物的持續(xù)擴散。但同時纖維內(nèi)藥物的釋放過程也受到基質(zhì)包覆程度的影響［36］，因此控制藥物與載藥基質(zhì)的結(jié)晶度也是影響釋放性質(zhì)的手段。Lian等［25］比較了通過熔體電紡和溶液電紡制備的負載姜黃素的PCL 纖維內(nèi)藥物的釋放能力。利用XRD 發(fā)現(xiàn)熔體電紡載藥纖維比溶液電紡載藥纖維的特征峰更強，這說明熔體電紡制備的載藥纖維具有更高的纖維結(jié)晶度。另外，從SEM 中能觀察到溶液電紡的載藥纖維表面存在大量的孔洞，而熔體電紡的載藥纖維表面僅存在因收縮產(chǎn)生的細小皺紋，這證明熔體電紡纖維結(jié)構(gòu)更加有序，因此具有更高的結(jié)晶度。最后比較了兩種纖維在兩周后的累積釋放率，發(fā)現(xiàn)在負載5 %姜黃素的兩種載藥纖維中，熔體電紡纖維僅釋放了12.72 %，而溶液電紡纖維能達到56.48 %，這正印證了熔體電紡纖維結(jié)晶度高，能減緩藥物的釋放。此外藥物易在纖維表面形成結(jié)晶，因此易產(chǎn)生突釋。有團隊制備了負載咖啡因（CAF）的PCL纖維［41］，在SEM 中發(fā)現(xiàn)纖維表面析出了大量藥物晶體，通過調(diào)整溶劑種類克服了表面結(jié)晶后，將有、無結(jié)晶的CAF/PCL 纖維進行藥物釋放測試。他們發(fā)現(xiàn)有結(jié)晶的纖維在20 min 內(nèi)釋放率達到95 %以上，發(fā)生明顯的突釋，而無結(jié)晶的纖維在4 h左右才達到95 %的釋放水平，這說明克服纖維表面藥物結(jié)晶也能實現(xiàn)藥物的緩釋。此外提升藥物的包覆程度也能降低藥物結(jié)晶，殼-核結(jié)構(gòu)的纖維能將非晶態(tài)的藥物包封在核層［7］，也能實現(xiàn)緩釋的效果。

3 靜電紡纖維的藥物負載方式

纖維內(nèi)藥物的不同負載形式，能表現(xiàn)出不同的釋藥特征。根據(jù)藥物在纖維內(nèi)部、表面的存在位置不同，可將工藝進一步分為共混電紡、多軸電紡、并排電紡、纖維表面改性載藥。這幾種載藥方式圖2所示。

圖2 靜電紡載藥纖維的藥物負載形式Fig.2 Drug-loaded forms of electrospinning drug-loaded fibers

3.1 共混電紡載藥

藥物和聚合物共混后通過電紡制備出纖維的過程叫共混電紡，這種方式操作簡單且應(yīng)用廣泛［7］，能使藥物通過擴散和基質(zhì)降解而被釋放。但共混電紡藥物包封率低且無法實現(xiàn)完全均勻分布，藥物會在纖維表面聚集，因此易發(fā)生突釋［4］，這適用于需快速給藥的治療過程［9］。Li 等［45］用聚（乙二醇）甲醚甲基丙烯酸酯（PDEGMA）和乙基纖維素（EC）制備了8 種負載酮洛芬（KET）的不同基質(zhì)配比共混電紡纖維。從XRD 展現(xiàn)的寬峰分析得知KET 以無定型分散在纖維內(nèi)，且8 種纖維在前10 h 內(nèi)均發(fā)生了突釋，隨后藥物釋放減緩。在26 ℃的條件下，用配比為1∶1（w/w）的PDEGMA/EC制備的負載3 %（w/v） KET的纖維，累積釋放率能達到80 %以上，并能持續(xù)釋放至100 h，這證明了共混纖維在快速釋藥方面的應(yīng)用潛力。此外以溫度、pH、電磁場等為刺激信號的智能化藥物釋放系統(tǒng)可以實現(xiàn)藥物的按需釋放，能有效改善共混電紡的突釋問題。Amarjargal等［46］利用溫度的熱響應(yīng)進行藥物控釋。他們混合不同比例的Eudragit RS100（ERS）和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）構(gòu)建了負載羅丹明B（RhB）的按需釋放系統(tǒng)，在ERS/PMMA 為9∶1（w/w）時，發(fā)現(xiàn)45 ℃比37 ℃時RhB 的突釋趨勢弱，且累積釋放率均能達到80 %，這證明溫敏材料在抑制突釋方面有重要作用。

3.2 多軸電紡載藥

除了通過乳液電紡能夠制備殼-核纖維外，利用多軸電紡能將多種聚合物通入多個同芯噴頭后制備出殼-核結(jié)構(gòu)的納米纖維。一般藥物存在于核層，而殼層起保護內(nèi)部藥物的作用。藥物在殼層降解后才能快速釋放［4，7］，因此能避免突釋。Ding 等［44］用乙醇和二甲基乙酰胺（DMAc）混合后作為溶劑，選擇Eudragit?S100 作為載藥基質(zhì)，通過三軸電紡制備了負載阿司匹林的殼-核纖維，這種纖維的殼層來自于混合溶劑，中間層來自于S100，核層來自于S100和阿司匹林。用三軸纖維和S100/阿司匹林單軸纖維進行藥物釋放對比，發(fā)現(xiàn)三軸纖維能延長2 h 的藥物釋放時間，最終釋放率高達95 %，這說明三軸纖維在抑制藥物突釋方面具有優(yōu)勢。此外多軸電紡的層數(shù)增加能提升載藥纖維的多樣性，而且在藥物緩釋效果上明顯優(yōu)于共混電紡。負載多種不同性質(zhì)藥物的多軸電紡纖維能實現(xiàn)多級釋放的功能［42，47］。Han 等［48］設(shè)計了一種負載雙藥的三軸電紡纖維，以KAB 和KAU 染料為模型藥，將PVP-KAB 水溶液作為芯層，用3∶1（w/w）的氯仿/三氟乙醇溶解PCL后得到的溶液作為中間緩沖層，PCL-KAU 的三氟乙醇溶液作為外層，制備了雙藥輸送系統(tǒng)。在1 h 內(nèi)，外層的KAU 快速釋放了90 %，而內(nèi)部的KAB 因緩沖層的阻礙而平穩(wěn)釋放，在10 h 左右才達到90 %。這種具有多級釋放特征的多軸纖維能同時實現(xiàn)不同藥物的短期與長期治療，為設(shè)計高自由度的新型遞送系統(tǒng)提供指導(dǎo)。

3.3 并排電紡載藥

除殼-核纖維外，Janus 纖維也是能實現(xiàn)藥物多級釋放的載體。這種結(jié)構(gòu)通過偏心噴頭并排電紡，能得到同時負載不同水溶性藥物的平行結(jié)構(gòu)纖維［49］，但紡絲過程中會出現(xiàn)堵頭或因電荷排斥產(chǎn)生射流分叉的問題［50］，因此該結(jié)構(gòu)對兩相流體的相容性要求較嚴(yán)格，具有較高的制備要求。Yang 等［51］利用易溶的PVP 和不溶的乙基纖維素（EC）分別負載有機活性的分環(huán)丙沙星（CIP）和無機活性的納米銀（AgNPs），制備了Janus 結(jié)構(gòu)的纖維傷口敷料，經(jīng)XRD 測試表現(xiàn)出的載藥纖維寬峰說明CIP 以無定型存在于Janus 纖維中，其累積釋放率在90 min 時能達到90 %的水平。此外Janus 纖維的抗菌實驗表明CIP 在給藥前期能實現(xiàn)初始抗菌作用，而長期抗菌的作用靠EC 持續(xù)釋放的AgNPs，因此該敷料在抗菌方面的雙藥協(xié)同效果證明了并排電紡藥物多級釋放的可行性。針對并排電紡出現(xiàn)的分叉問題，Wang 等［52］將并排針頭套進金屬毛細管，利用額外金屬管的尖端增強電場效果，保證并排載藥流體緊密貼合。該團隊以此噴頭制備了PVP 和醋酸纖維素（CA）的Janus 纖維，并以酮洛芬（KET）為模型藥物，在TEM 的觀察下發(fā)現(xiàn)單根纖維內(nèi)存在灰色間隙，這表明不同的聚合物部分成功集成到同一根纖維內(nèi)。通過XRD 和FTIR 分析的Janus 纖維分別表現(xiàn)出了寬峰與特征峰紅移，這說明KET 與聚合物間形成了穩(wěn)定的氫鍵，并以無定型存在于纖維內(nèi)。此外5 h 內(nèi)該纖維內(nèi)藥物能持續(xù)釋放至90 %，且釋藥過程符合Ritger-Peppas 緩釋模型，這證明了其長期釋放潛力。

3.4 表面載藥

對電紡纖維進行表面處理可令藥物附著于纖維表面，實現(xiàn)藥物的表面負載。這個目標(biāo)可通過物理吸附或化學(xué)固定實現(xiàn)，其中物理吸附最容易實施，它僅靠藥物與纖維間的相互作用，而化學(xué)固定則需通過接枝聚合等方法實現(xiàn)［7］。藥物吸附于纖維表面時易發(fā)生突釋，但在纖維堆疊處的網(wǎng)格內(nèi)釋放速率會減慢。Farkas等［53］制備了PLA 和羥基磷灰石（HAP）的電紡纖維，將PLA-HAP 纖維浸入強力霉素（Doxy）溶液，使Doxy 被吸附于纖維上。經(jīng)過SBF 釋放能力評估后發(fā)現(xiàn)用3 %的Doxy 浸泡的PLA-HAP 纖維短時間內(nèi)發(fā)生突釋，而用7 %和12 %的Doxy浸泡的纖維突釋效果變?nèi)?，這說明吸附量較高時藥物聚集于纖維膜網(wǎng)格內(nèi)的含量更多。此外藥物通過化學(xué)固定于纖維表面也能穩(wěn)定作用，Malo等［54］在聚丙烯網(wǎng)（PPM）的兩側(cè)制備了PCL電紡纖維，隨后利用氬氣冷等離子體處理3 層膜樣品，最后將復(fù)合膜浸入2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸（AMPS）溶液中，引發(fā)藥物與纖維的接枝共聚。他們發(fā)現(xiàn)PPMPCL-AMPS 纖維膜能表現(xiàn)出與0.5單位肝素相當(dāng)?shù)目鼓Ч?，作用時間延長能至1 min 以上，這證明接枝后的藥物仍穩(wěn)定地釋放。

令藥物發(fā)揮出最高的利用率并提高人體的舒適性是改變藥物負載形式的最終目標(biāo)。目前除了上述負載方法，還有用納米顆粒、串珠、多層混紡等方式制備的載藥纖維膜，這些技術(shù)在降解性、控釋等方面均具有巨大的應(yīng)用潛力。

4 應(yīng)用

靜電紡載藥纖維膜具有高孔隙率、高比表面積和細度可調(diào)性，因此在藥物控釋上具有高自由度，能實現(xiàn)不同的治療目標(biāo)并廣泛應(yīng)用于透皮給藥及黏膜給藥領(lǐng)域。此外，靜電紡載藥纖維膜具有透氣性和組織親和力，可以提高貼附部位的舒適性和細胞黏附性，在組織工程支架和傷口敷料等領(lǐng)域具有應(yīng)用優(yōu)勢。靜電紡載藥纖維的應(yīng)用如圖3所示。

圖3 靜電紡載藥纖維的應(yīng)用Fig.3 Application of electrospinning drug-loaded fibers

4.1 透皮給藥

透皮給藥是使藥物通過皮膚角質(zhì)層進入毛細血管，最后進入全身血液循環(huán)的給藥方式。與口服、注射等給藥方式相比，透皮給藥可避免肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道環(huán)境的影響［55-57］，還具有能維持有效的血藥濃度［56］、給藥方便安全［58］、提高患者的依從性等優(yōu)點，因此具有臨床應(yīng)用潛力。載藥電紡纖維形成的微納固體分散體能提高藥物的溶解度，使藥物具有更高溶出度，因此其透皮釋放能力優(yōu)秀。有團隊對載藥纖維和載藥涂層的透皮釋放能力進行了比較［59］，制備了分別負載水楊酸鈉（SS）、萘普生（NAP）、雙氯芬酸鈉（DS）、吲哚美辛（IND）的PVA電紡膜、流延膜，研究了24 h內(nèi)兩種PVA 膜在醋酸鹽緩沖液中藥物的透皮釋放效果，發(fā)現(xiàn)負載同種藥時電紡膜比流延膜的藥物釋放率分別高2 %、21 %、38 %、12 %，而透皮率分別高20 %、18 %、12 %、2 %，這證明電紡膜能提高藥物的釋放及透皮能力。但該研究僅靠藥物的擴散效應(yīng)進行透皮遞送，并沒有用促滲技術(shù)增強藥物在皮膚上的滲透。目前促滲劑是主要的促滲技術(shù)之一，如用殼聚糖（CS）、氮酮、薄荷醇等均能在透皮遞送起促滲作用。Javad 等［60］以PVA 為載體、CS 為促滲劑，制備了負載維生素B12 的電紡纖維，將其施加到小鼠肩膀皮膚后8 h 檢測出釋放到血液中的B12 濃度比未加CS 的對照組高9 pg/mL，且此纖維無細胞毒性，不會造成組織的損傷，證明了CS 在促滲方面顯著的增益效果，載藥電紡纖維在透皮給藥領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值。

4.2 黏膜給藥

與皮膚相比，黏膜組織因沒有角質(zhì)層所以有較好的藥物滲透能力，但滲透的藥物會被黏膜分泌物持續(xù)沖洗，導(dǎo)致保留時間短［61］。目前針對口、鼻、眼等部位的黏膜已有大量黏膜給藥成熟產(chǎn)品，但基于靜電紡絲的黏膜給藥貼劑因保證穩(wěn)定黏附的配方有待完善，導(dǎo)致該領(lǐng)域的黏膜給藥貼劑并沒有市場化［61］，此領(lǐng)域亟待擴展。Pardo 等［62］分別制備了負載卡維地洛（CVD）的聚羥基丁酸酯（PHB）、PCL的電紡膜和流延膜，通過藥物釋放實驗發(fā)現(xiàn)PCL/CVD 與PHB/CVD 的電紡膜比流延膜的釋藥能力更強，在6 h 內(nèi)電紡膜比流延膜分別提高了25 %、50 %的累積釋放率。在為PHB/CVD纖維增加背襯和黏附層后，該貼劑能在口腔黏膜黏附2~3 h。Rivelli等［63］制備了負載糠酸莫米松（MF）的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）可降解電紡纖維。利用響應(yīng)面法，能確定將26.66 %的PLGA 溶于60.63 %的四氫呋喃中制備的PLGA-MF 電紡纖維能實現(xiàn)較小的細度，在60天內(nèi)，載藥電紡纖維在模擬鼻液中的累積釋放率能達到85 %，且植入兔子鼻內(nèi)上頜竇的載藥纖維比空白對照的炎癥反應(yīng)弱，這證明了該纖維在黏膜給藥領(lǐng)域的安全性，具有一定的應(yīng)用潛力。

4.3 組織修復(fù)

靜電紡載藥纖維膜具有致密網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)有助于細胞的攀附，同時透氣性好，不會影響細胞呼吸，因此靜電紡載藥纖維在組織工程領(lǐng)域應(yīng)用眾多，比如負載生物活性成分的纖維作為組織工程支架后可應(yīng)用于多種組織再生。Al-Baadani 等［64］制備了PCL 和Gel的復(fù)合電紡骨組織工程支架，并負載Van 與FITCBSA 等生長因子進行藥物釋放實驗，結(jié)果表明負載FITC-BSA 的支架在前2天就能達到85 %的藥物釋放率，并能緩慢釋放至第14天，這證明該載藥支架的藥物持續(xù)釋放能力良好。而負載Van 的支架產(chǎn)生了階梯釋放的特性，在這種支架上培養(yǎng)MC3T3-E1 細胞7 天后能測到鈣沉積的礦化反應(yīng)，這證明此載藥支架可以促進成骨分化。此外導(dǎo)電支架對培養(yǎng)肌肉組織的生長分化有促進作用［65］，近年來在心肌修復(fù)領(lǐng)域已有對導(dǎo)電組織工程支架的研究［66］，該團隊用PVA 負載地塞米松（DEX），制備了混合導(dǎo)電殼聚糖-苯胺低聚物（Chi-AO）的載藥電紡纖維，對其施加電刺激后，在40 min 內(nèi)導(dǎo)電載藥纖維比未施加電刺激的對照組藥物釋放率高40 %。在纖維膜上培養(yǎng)間充質(zhì)干細胞（MSCs）后，發(fā)現(xiàn)適量的導(dǎo)電Chi-AO 可以提升細胞的活力與附著能力，這展現(xiàn)了導(dǎo)電載藥纖維在組織修復(fù)上的潛在能力。

此外載藥電紡纖維膜因具有透氣、及時吸收傷口滲出物等優(yōu)點，可作為負載抗菌或止血藥的傷口敷料［67］。有團隊以抗菌的頭孢他啶（CTZ）為模型藥物［68］，依次制備了3 層PCL-Gel-PCL 的復(fù)合纖維，且CTZ 負載于中間Gel 層。這種載藥纖維直徑約150 nm，能堆疊成具有高孔隙率的透氣膜，且此載藥纖維膜能持續(xù)釋放7 h 以上，比負載CTZ 的Gel 或交聯(lián)Gel纖維膜的釋放時間長200 min。此外這種纖維膜還能抑制金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的生長，這證明此復(fù)合纖維不僅能實現(xiàn)藥物控釋，還具有生物相容性和抗菌性，能為治療傷口的愈合提供借鑒。Liu等［69］用手持式電紡裝置制備了PVA/絲素蛋白（SF）/海藻酸鈉（SA）/明膠甲基丙烯酰（GelMA）的電紡纖維傷口敷料。經(jīng)SEM 觀察發(fā)現(xiàn)納米纖維敷料孔徑分布為1.2~4.8 μm，具有一定的透氣性。同時溶脹度測試結(jié)果表明纖維敷料內(nèi)的SA 在接觸傷口時能發(fā)生鈣鎂離子交換，產(chǎn)生吸收溶液的金屬海藻酸鹽水凝膠，因此該纖維傷口敷料具有及時吸收傷口滲出物的優(yōu)點。此外在該敷料上培養(yǎng)的細胞到7 天時仍能觀察到細胞的增加與聚集，這證明纖維傷口敷料在促進細胞增殖方面具有優(yōu)勢。

5 結(jié)語

本文對靜電紡絲載藥纖維的制備技術(shù)、影響釋藥的因素、藥物負載形式以及在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用進行了介紹，重點分析了纖維釋放載體在藥物釋放過程中的影響參數(shù)，可以為設(shè)計具有控釋功能的纖維藥物釋放載體提供參考。靜電紡絲載藥纖維在醫(yī)療器械方面有廣闊的應(yīng)用前景，但在如下方面仍需進一步研究：（1）載藥電紡纖維的釋藥過程應(yīng)逐漸趨于智能化，有助于靈活調(diào)控釋藥過程，提升人體的舒適性。（2）目前涉及多級結(jié)構(gòu)的載藥電紡纖維研究不多，為了實現(xiàn)藥物的多級釋放，應(yīng)擴展復(fù)雜結(jié)構(gòu)載藥纖維的設(shè)計與研究。（3）利用溶液電紡制備載藥纖維在環(huán)保、產(chǎn)量上存在一定不足，對于制備負載耐溫藥物的電紡纖維可選擇熔體微分電紡技術(shù)，有望實現(xiàn)批量化且綠色制備載藥纖維貼劑。（4）目前電紡載藥纖維在組織工程、給藥方面的應(yīng)用還在初級階段，亟待更完善的理論和更成熟的技術(shù)研究。