丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷對(duì)急性大面積腦梗死患者血流動(dòng)力學(xué)及血清炎癥因子的影響

陳繼征，崔磊，周立梅，鄭燕，王琪

山東頤養(yǎng)健康集團(tuán)淄博醫(yī)院，山東淄博 255120

急性大面積腦梗死（massive cerebral infarction,MCI）是急性腦梗死的一種類型，是一側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈突然閉塞所致的單側(cè)大腦半球急性大面積缺血性梗死，不僅可造成神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p傷，還會(huì)威脅患者生命安全[1-2]。MCI 的病灶中心由中心壞死區(qū)、缺血半暗帶組成，盡早恢復(fù)血流灌注則能挽救缺血半暗帶，阻止病情進(jìn)一步惡化[2]。氯吡格雷可選擇性地阻斷二磷酸腺苷（adenosine diphosphate, ADP）受體，發(fā)揮抗血小板聚集作用，預(yù)防血栓形成。但MCI 病情復(fù)雜，常規(guī)抗血小板治療不利于快速穩(wěn)定病情及神經(jīng)功能的恢復(fù)[3]。丁苯酞為我國(guó)自主研發(fā)的抗腦缺血藥物，能阻斷腦缺血所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，對(duì)腦部微循環(huán)與能量代謝有調(diào)節(jié)作用，并阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[4]。本研究方便選取2020 年8 月—2022 年6月淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院收治的94例MCI 患者為研究對(duì)象，分析聯(lián)用丁苯酞注射液及氯吡格雷的臨床效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取本院收治的94 例MCI 患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，各47 例。觀察組中男25 例，女22例；梗死部位：20 例基底節(jié)，13 例枕葉，14 例顳頂葉；基礎(chǔ)疾?。?8 例高血壓，12 例高血脂，17 例糖尿?。荒挲g55～76 歲，平均（65.04±4.82）歲；發(fā)病時(shí)間7～28 h，平均（17.89±3.05）h。對(duì)照組中男25 例，女22 例；梗死部位：21 例基底節(jié)，14 例枕葉，12 例顳頂葉；基礎(chǔ)疾?。?9 例高血壓，13 例高血脂，15 例糖尿??；年齡54～77 歲，平均（66.31±4.95）歲；發(fā)病時(shí)間8～29 h，平均（18.26±3.11）h。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MCI[5]診斷；梗死直徑>3 cm；患者及家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究藥物過(guò)敏者；有出血傾向者；重要臟器功能障礙者；近3 個(gè)月有溶栓或抗凝治療者。

1.3 方法

兩組患者均采取改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、防治腦水腫等處理。對(duì)照組服用氯吡格雷[國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116，規(guī)格：25 mg（以C16H16ClNO2S 計(jì)）]75 mg/次，1 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用25 mg 丁苯酞（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL）+100 mL 生理鹽水靜滴，2 次/d。均用藥14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效與不良反應(yīng)，治療前后的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、血清炎癥因子、血液流變學(xué)指標(biāo)、神經(jīng)功能。

臨床療效：治療前后以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS）量表[6]評(píng)分變化水平評(píng)價(jià)。顯效：治療后NIHSS 降低>90%，癥狀體征均消失；有效：NIHSS 降低46%～90%，且癥狀體征改善；無(wú)效：NIHSS 降低＜46%，且癥狀體征無(wú)變化。總有效率=顯效率+有效率。

血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：多普勒超聲儀器測(cè)定患側(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery, MCA）、前動(dòng)脈（anterior cerebral artery, ACA）及后動(dòng)脈（posterior ciliary artery, PCA）的平均血流速度變化。

血清炎癥因子：采集患者晨起空腹靜脈血3 mL，離心處理后通過(guò)全自動(dòng)分析儀檢測(cè)白介素-6（interleukin-6, IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）。

血液流變學(xué)指標(biāo)：全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)全血高切黏度（high blood viscosity, HBV）、全血低切黏度（low blood viscosity, LBV）、血漿黏度（plasma viscosity, PV）。

神經(jīng)功能：以NIHSS 評(píng)定，總分42 分，評(píng)分越低越好。

不良反應(yīng)：比較皮疹、惡心、腹瀉發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

治療后觀察組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較[（±s），cm/s]

表2 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較[（±s），cm/s]

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

組別觀察組（n=47）對(duì)照組（n=47）t 值P 值MCA治療前42.35±3.8843.01±4.640.7480.456治療后（63.69±4.78）a（57.22±4.85）a 6.514＜0.001 ACA治療前31.31±3.7030.66±3.590.8640.390治療后（48.78±4.05）a（43.60±4.11）a 6.155＜0.001 PCA治療前33.27±3.4532.90±3.540.5130.609治療后（42.77±4.35）a（37.08±3.79）a 6.761＜0.001

2.3 兩組患者血清炎癥因子比較

治療后觀察組血清炎癥因子水平比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清炎癥因子的比較（±s）

表3 兩組患者血清炎癥因子的比較（±s）

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

組別觀察組（n=47）對(duì)照組（n=47）t 值P 值IL-6（pg/mL）治療前62.03±5.4461.96±4.830.0660.948治療后（20.22±3.15）a（26.38±4.12）a 8.143＜0.001 CRP（mg/L）治療前23.30±3.5122.88±3.260.6010.549治療后（8.71±1.96）a（10.85±1.67）a 5.698＜0.001 TNF-α（pg/mL）治療前426.69±35.53419.90±30.660.9920.324治療后（153.37±21.80）a（179.33±20.97）a 5.884＜0.001

2.4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療后觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)的比較[（±s），mpa·s]

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)的比較[（±s），mpa·s]

注：與同組治療前相比，aP＜0.05。

組別觀察組（n=47）對(duì)照組（n=47）t 值P 值HBV治療前7.69±1.137.72±1.240.1230.903治療后（4.91±0.87）a（6.20±1.25）a 5.807＜0.001 PV治療前2.78±0.522.95±0.641.4130.161治療后（1.23±0.27）a（1.70±0.34）a 7.422＜0.001 LBV治療前12.32±2.1012.41±2.130.2060.837治療后（8.30±1.17）a（9.32±1.25）a 4.084＜0.001

2.5 兩組患者神經(jīng)功能比較

治療后觀察組NIHSS 量表評(píng)分比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者神經(jīng)功能對(duì)比[（±s），分]

表5 兩組患者神經(jīng)功能對(duì)比[（±s），分]

組別觀察組（n=47）對(duì)照組（n=47）t 值P 值治療前21.08±2.3922.11±2.671.9710.052治療后10.50±1.8213.19±2.236.407＜0.001

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%（1 例皮疹，1例惡心），與觀察組的6.38%（2 例惡心，1 例腹瀉）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

3 討論

MCI 是急性腦梗死中比較嚴(yán)重的一種，發(fā)病急驟，病情進(jìn)展迅速，可引起腦神經(jīng)損傷，增加殘障風(fēng)險(xiǎn)[7]。MCI 發(fā)生后會(huì)使中腦及其供應(yīng)血管、后動(dòng)脈受到牽拉與擠壓，導(dǎo)致血栓形成、血管痙攣，并會(huì)引起腦水腫、腦脊液循環(huán)障礙，加重腦位移，誘發(fā)腦疝，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。血小板異?；罨?、聚集與繼發(fā)性血栓脫落栓塞是造成MCI 的重要原因之一，治療的重點(diǎn)在于抗血小板聚集，從而恢復(fù)血管再通，以減輕神經(jīng)功能損傷[10]。

氯吡格雷為血小板抑制劑，經(jīng)過(guò)CPY450 酶代謝活化后抑制ADP，并選擇性地和血小板P2Y12 受體相結(jié)合，對(duì)ADP 介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa 復(fù)合物活化進(jìn)行抑制，達(dá)到抑制血小板聚集的效果[10-11]。同時(shí)氯吡格雷對(duì)于血小板ADP 受體的作用具有不可逆性，并可抑制非ADP 誘發(fā)的血小板聚集。氯吡格雷不僅能阻止血栓素合成，還能促使前列環(huán)素分泌，舒張腦血管，加快腦局部供血復(fù)常，挽救缺血半暗帶，避免神經(jīng)持續(xù)受損，利于患者病情恢復(fù)[12-13]。但腦部血流灌注恢復(fù)期間仍會(huì)出現(xiàn)損傷，影響神經(jīng)功能恢復(fù)，考慮聯(lián)合治療。IL-6、CRP、TNF-α 是機(jī)體炎癥水平的常用監(jiān)測(cè)指標(biāo)，MCI 會(huì)引起腦部缺血區(qū)域大量炎癥因子釋放，促使病情加重[14]。MCA、ACA、PCA 的平均血流速度是反映腦部患側(cè)供血常用指標(biāo)，MCI 發(fā)生后血流速度減緩，提示腦部供血不足；HBV、LBV、PV 則能反映血液黏度，水平越高，病情越嚴(yán)重。本研究中，觀察組治療總有效率為95.74%，高于對(duì)照組的80.85%、MCA 平均血流速度（63.69±4.78）cm/s、ACA 平均血流速度（48.78±4.05）cm/s、PCA 平均血流速度（42.77±4.35）cm/s 高于對(duì)照組的（57.22±4.85）cm/s、（43.60±4.11）cm/s、（37.08±3.79）cm/s，IL-6、CRP、TNF-α、HBV、LBV、PV 的平均血流速度及NIHSS 量表評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。提示丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷用于MCI患者中，能加快病情改善，減輕癥狀，利于預(yù)后。孫飛等[15]研究顯示，觀察組臨床療效為87.18%，高于對(duì)照組的66.67%，ACA（49.63±9.51）cm/s、PCA（41.43±8.25）cm/s、MCA（62.54±11.32）cm/s，高于對(duì)照組的（41.47±8.24）cm/s、（36.76.34±7.17）cm/s、（55.34±10.16）cm/s，提示聯(lián)用丁苯酞注射液及氯吡格雷在MCI 中療效顯著，能改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，利于神經(jīng)功能恢復(fù)，與本研究結(jié)果相似。考慮原因?yàn)?，丁苯酞注射液為多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，有較強(qiáng)的抗腦缺血作用，可從多個(gè)環(huán)節(jié)阻斷腦部缺血所致的病理變化，以減輕缺血性損傷，增加缺血區(qū)血流灌注與血流量[16-17]。丁苯酞進(jìn)入人體后能對(duì)胞質(zhì)型磷脂酶誘導(dǎo)的血栓素合成產(chǎn)生抑制作用，由此抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成；同時(shí)，該藥還可促使新生血管形成，促進(jìn)腦供血恢復(fù)，恢復(fù)局部血流灌注[18]。丁苯酞還能通過(guò)保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)及功能，將局部細(xì)胞代謝功能維持在正常狀態(tài)，有利于神經(jīng)功能恢復(fù)。氯吡格雷與丁苯酞注射液聯(lián)合使用，可協(xié)同增效促進(jìn)腦部血液循環(huán)，利于病情改善。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明，氯吡格雷、丁苯酞注射液聯(lián)合運(yùn)用不良反應(yīng)少，安全性高。

綜上所述，丁苯酞注射液聯(lián)合氯吡格雷治療MCI 效果顯著，能降低血液黏度，增加腦部血流灌注，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加快神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后，安全可靠，值得臨床推廣。