纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物和凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物在產(chǎn)后出血患者大量輸血風(fēng)險分層中的作用

趙園 王亞玲 俞春芝

(西北婦女兒童醫(yī)院產(chǎn)科,陜西 西安 710061)

產(chǎn)后出血((postpartum hemorrhage,PPH)大約發(fā)生在3%～5%的產(chǎn)科患者中,其中20%的病例沒有出血危險因素[1]。原發(fā)性PPH 可能在胎盤分娩前和胎兒分娩后24 h 內(nèi)發(fā)生[1]。PPH 的正確管理需要使用多學(xué)科團(tuán)隊進(jìn)行及時診斷和立即復(fù)蘇[1-2]。不幸的是,其嚴(yán)重程度可能被低估,因?yàn)楹茈y直觀估計準(zhǔn)確的失血量,而且也缺乏公認(rèn)的失血量臨界值,這可能導(dǎo)致誤導(dǎo)性的臨床決策。因此,需要客觀的參數(shù)來預(yù)測PPH 患者的出血嚴(yán)重程度和大量輸血(massive transfusion,MT)的需求。紅細(xì)胞壓積的降低與失血嚴(yán)重程度相關(guān)性很差,在緊急情況下并不適用于臨床[3]。凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-α2-纖溶酶抑制劑復(fù)合物(PIC)分別是止血系統(tǒng)中敏感的凝血和纖維系統(tǒng)活化生物標(biāo)志物[4]。既往有研究發(fā)現(xiàn),血漿PIC 水平升高與自發(fā)性腦出血內(nèi)鏡手術(shù)后再出血相關(guān)[5],術(shù)后TAT 水平也與心血管手術(shù)患者術(shù)中出血量呈正相關(guān)[6]。國外已有研究開始關(guān)注TAT、PIC 與PPH 的關(guān)系[7],但其在急診情況下對原發(fā)性PPH 患者失血嚴(yán)重程度進(jìn)行分層的有用性尚未得到研究。我們根據(jù)急診原發(fā)性PPH 患者M(jìn)T的需求,評估TAT、PIC 作為疾病嚴(yán)重程度風(fēng)險分層標(biāo)志物的潛在臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究是根據(jù)2019 年1 月—2022 年12 月期間在本院出現(xiàn)原發(fā)性PPH 患者的前瞻性登記進(jìn)行的回顧性研究,已獲得本院倫理委員會的批準(zhǔn)(20220082),并且由于該研究的回顧性,免除了書面知情同意的要求。PPH[8]定義為胎兒娩出后24 h 內(nèi),陰道分娩者出血量>500 mL、剖宮產(chǎn)分娩者出血量>1 000 mL。排除符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者:1)未足月分娩,2)分娩前并發(fā)凝血功能異常,3)接受過子宮動脈栓塞介入治療,4)合并肝病、腎病、血液病、惡性腫瘤、家族性血栓栓塞史、自身免疫性疾病和嚴(yán)重的全身性細(xì)菌或病毒感染,5)拒絕接受PIC、TAT 檢測。最終納入250 例PPH 患者。根據(jù)分娩后24 h 內(nèi)輸注紅細(xì)胞量進(jìn)行分組,MT(MT 組)定義為輸注紅細(xì)胞≥10 U[3],<10 U 為非MT 組,多組分輸血需進(jìn)行輸血量換算,換算標(biāo)準(zhǔn)為200 mL 血漿/全血＝1 U 紅細(xì)胞,其他組分不計入總輸血量計算。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集所有患者急診入院時的臨床特征數(shù)據(jù)(包括年齡、胎次、分娩類型、初始精神狀態(tài)、初始生命體征、初始實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和紅細(xì)胞輸注量)、生命體征[包括心率(HR)、體溫、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)]、實(shí)驗(yàn)室檢查[包括動脈血乳酸(LA)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)、總二氧化碳(TCO2)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、白蛋白(ALB)和總膽紅素(TBIL)水平]以及臨床結(jié)局(包括手術(shù)、栓塞、子宮切除術(shù)、住院時間和院內(nèi)死亡)。在入院時使用警覺/言語/疼痛/無反應(yīng)量表(AVPU)評估精神狀態(tài)。研究期間,由治療患者的產(chǎn)科醫(yī)生決定輸血的必要性、類型和數(shù)量。

1.3 PIC、TAT 水平檢測 血液標(biāo)本在患者發(fā)生PPH 時采集于含有0.109 mol 檸檬酸鈉抗凝劑的真空管(BD Vacutainer Systems,美國)中,2 500×g 離心10 min,血漿標(biāo)本儲存于－80℃。在6 個月內(nèi),使用HISCL 5000 自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(Sysmex Corporation,日本)檢測PIC、TAT。所有檢測均使用原廠試劑,并按照制造商的說明進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件被用于數(shù)據(jù)處理,首先對連續(xù)變量進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov 正態(tài)性檢驗(yàn),分別描述為“±s”(正態(tài)分布)或中位值(IQR)(偏正態(tài)分布),采用獨(dú)立標(biāo)本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。對于計數(shù)資料以例(百分比)表示,進(jìn)行卡方檢驗(yàn),相關(guān)性則采用Spearman 秩相關(guān)。受試者工作特征(ROC)曲線分析TAT、PIC 水平預(yù)測PPH 后需要MT 的曲線下面積(AUC)。多因素Logistics 回歸分析影響PPH 后需要MT 的危險因素。P<0.05 被認(rèn)為是顯著差異。

2 結(jié)果

2.1 不同輸血量PPH 患者的一般臨床資料分析 本研究共有60 名PPH 患者納入MT 組,190 名患者納入非MT 組。經(jīng)比較,MT 組PPH 患者的年齡、HR、ICU 住院天數(shù)、彌散性血管內(nèi)凝血率、總紅細(xì)胞輸注量、MT 前紅細(xì)胞輸注量、子宮切除率、緊急手術(shù)率以及基線時LA、PT-INR、TBIL 水平均高于非MT 組(P<0.05),SBP、DBP、清醒率以及Hb、PLT、TCO2、ALB水平均低于非MT 組(P<0.05),表1。

2.2 不同輸血量PPH 患者TAT、PIC 水平分析 相較于非MT 組,MT 組PPH 患者擁有更高的TAT[2.20(1.20,3.00)ng/mLvs.4.00(2.20,6.30)ng/mL,Z ＝－5.464,P<0.001]及PIC[0.99(0.82,1.13)μg/mLvs.1.11(1.05,1.55)μg/mL,Z ＝－7.228,P<0.001]水平,見圖1。經(jīng)Spearman 秩相關(guān)分析,對于輸血患者,24 h 內(nèi)總紅細(xì)胞輸注量與TAT(rs＝0.268,P<0.05)和PIC(rs＝0.298,P<0.05)呈正相關(guān)性。

圖1 非MT 組與MT 組TAT 水平及PIC 水平比較

非MT 組(n＝190)MT 組(n＝60)Z/t/χ2P 值年齡(歲,images/000.png±s)32.24±4.0334.03±3.783.043<0.05體溫(℃,images/000.png±s)36.85±0.6836.73±0.801.141>0.05 SBP(mmHg,images/000.png±s)114.73±19.9594.27±26.066.408<0.001 DBP(mmHg,images/000.png±s)69.48±12.7959.35±17.714.846<0.001 HR(次/min,images/000.png±s)97.14±20.32113.62±22.685.323<0.001產(chǎn)次(n,%)1.271>0.05初產(chǎn)123(64.74)34(56.67)非初產(chǎn)67(35.26)26(43.33)分娩類型(n,%)3.065>0.05陰道分娩131(68.95)34(56.67)剖宮產(chǎn)59(31.05)26(43.33)ICU 住院天數(shù)[d,M50(P25,P75)]1.00(1.00,1.00)2.00(1.00,3.00)－9.114<0.001清醒(n,%)189(99.47)54(90.00)15.041<0.001彌散性血管內(nèi)凝血(n,%)1(0.53)9(15.00)24.881<0.001總紅細(xì)胞輸注量[U,M50(P25,P75)]6.00(6.00,8.00)16.00(13.00,21.00)－11.729<0.001 MT 前紅細(xì)胞輸注量[U,M50(P25,P75)]2.00(0.00,2.00)4.00(2.00,7.00)－7.869<0.001子宮切除(n,%)1(0.53)14(23.33)42.061<0.001緊急手術(shù)(n,%)9(4.74)33(55.00)82.421<0.001栓塞(n,%)139(73.16)48(80.00)1.133>0.05實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)LA[mmol/L,M50(P25,P75)]1.70(1.40,2.20)3.30(2.20,4.50)－4.830<0.001 PT-INR[s,M50(P25,P75)]1.11(1.01,1.24)1.38(1.15,2.12)－9.058<0.001 WBC(103/μL,images/000.png±s)17.05±6.6216.92±6.940.131>0.05 Hb(g/dL,images/000.png±s)9.82±1.958.81±2.133.420<0.05 PLT(103/μL,images/000.png±s)191.23±85.18128.23±61.565.305<0.001 TCO2(mmol/L,images/000.png±s)18.01±2.8116.19±3.524.105<0.001 BUN(μmol/L,images/000.png±s)9.54±3.9610.24±3.421.231>0.05 Cr(mg/dL,images/000.png±s)0.57±0.190.52±0.301.526>0.05 TBIL[mg/dL,M50(P25,P75)]0.70(0.50,1.20)1.00(0.80,1.40)－4.395<0.001 ALB(g/dL,images/000.png±s)2.49±0.571.98±0.605.966<0.001

2.3 TAT、PIC 水平對PPH 后需要MT 的預(yù)測價值 本研究通過ROC 曲線分析TAT、PIC 水平對PPH 后MT 的預(yù)測價值,TAT 預(yù)測PPH 后需要MT 的AUC 為0.733(95%置信區(qū)間[CI]:0.649～0.817),靈敏度和特異性分別為60.0%、81.6%,陽性似然比(PLR)為3.26、陰性似然比(NLR)為0.49,截斷值為3.25 ng/mL,PIC 預(yù)測PPH 后需要MT 的AUC 為0.810(95%CI:0.743～0.876),靈敏度和特異性分別為73.3%、79.5%,PLR為3.58、NLR 為0.34,截斷值為1.04 μg/mL。二者聯(lián)合預(yù)測的AUC 為0.820(95%CI:0.756～0.886),靈敏度和特異性分別為70.0%、85.3%,PLR 為4.76、NLR 為0.35,截斷值為0.262,明顯優(yōu)于二者單獨(dú)預(yù)測,見圖2。

圖2 TAT、PIC 水平預(yù)測PPH 后需要MT 的ROC 曲線

2.4 多因素二元Logistics 回歸分析影響PPH 后需要MT 的危險因素 進(jìn)一步驗(yàn)證TAT、PIC 水平與PPH 后需要MT 的相關(guān)性,納入2.1 中存在統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistics回歸分析,結(jié)果顯示,緊急手術(shù)、Hb<11.0 g/dL、TAT 水平>3.25 ng/mL、PIC 水平>1.04 μg/mL 均為PPH 后需要MT 的獨(dú)立危險因素,見表2。

β SEWalds 值HR(95%CI)P 值年齡(≤33 歲vs. >33 歲)0.0620.0630.9711.064(0.940～1.205)>0.05 SBP(<130 mmHg vs. ≥130 mmHg)－0.0090.0190.2150.991(0.955～1.029)>0.05 DBP(<85 mmHg vs. ≥85 mmHg)－0.0170.0260.4190.984(0.936～1.034)>0.05 HR(<60 次/ min vs. ≥60 次/ min)－0.0650.0710.8260.937(0.815～1.078)>0.05清醒(否vs. 是)1.9283.3750.3266.875(0.009～5132.720)>0.05彌散性血管內(nèi)凝血(否vs. 是)1.9981.4291.9547.374(0.448～121.417)>0.05子宮切除(否vs. 是)2.8241.9991.99716.849(0.335～847.054)>0.05緊急手術(shù)(否vs. 是)3.6631.09911.11638.972(4.525～335.646)<0.05 LA(≤1.6 mmol/L vs. >1.6 mmol/L)－0.0860.4090.0440.918(0.412～2.045)>0.05 PT-INR(≤1.03 s vs. >1.03 s)1.7071.4891.3155.515(0.298～102.016)>0.05 Hb(<11.0 g/dL vs. ≥11.0 g/dL)－0.3840.1675.3120.681(0.491～0.944)<0.05 PLT(<162 103/μL vs. ≥162 103/μL)－0.0090.0072.1150.991(0.978～1.003)>0.05 TCO2(<23 mmol/L vs. ≥23 mmol/L)0.0500.1340.1411.052(0.809～1.368)>0.05 TBIL(≤1.0 mg/dL vs. >1.0 mg/dL)0.3390.6480.2731.403(0.394～4.995)>0.05 ALB(<3.5 g/dL vs. ≥3.5 g/dL)0.5840.7570.5961.794(0.407～7.902)>0.05 TAT 水平(≤3.25 ng/mL vs. >3.25 ng/mL)0.2450.0868.0531.277(1.079～1.512)<0.05 PIC 水平(≤1.04 μg/mL vs. >1.04 μg/mL)2.2440.9535.5419.430(1.456～61.073)<0.05

3 討論

本研究證明,TAT 水平>3.25 ng/mL、PIC 水平>1.04 μg/mL 均為PPH 后需要MT 的獨(dú)立危險因素,與非MT 組相比,MT 組PPH 患者擁有更高的TAT[2.20(1.20,3.00)ng/mLvs.4.00(2.20,6.30)ng/mL]及PIC[0.99(0.82,1.13)μg/mLvs.1.11(1.05,1.55)μg/mL]水平。二者聯(lián)合預(yù)測PPH 后需要MT 的AUC 為0.820(95%CI:0.756～0.886),PLR 為4.76、NLR 為0.35,明顯較二者單獨(dú)預(yù)測更佳。

PPH 是1 種嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥,也是全球孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率的主要原因,其發(fā)病率似乎在增加,同時嚴(yán)重不良后果的發(fā)生率也在上升[9]。包括SBP 和HR 在內(nèi)的常規(guī)生命體征,最常被臨床醫(yī)生用于確定血液動力學(xué)穩(wěn)定性,識別緊急醫(yī)療情況下的患者。這些體征對妊娠患者的預(yù)測價值較差,生命體征變化表明已經(jīng)處于危險狀態(tài),易導(dǎo)致臨床干預(yù)的延誤[10]?？焖僦寡獜?fù)蘇、MT 治療對于挽救PPH 患者的生命至關(guān)重要[11],因此,本研究結(jié)果對于PPH 患者風(fēng)險分層、改善預(yù)后具有重要價值。

TAT、PIC 水平可以作為緊急醫(yī)療情況的生物標(biāo)志物,因其可以使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測患者血漿快速獲得。凝血級聯(lián)反應(yīng)的激活是控制PPH 所需的要素之一。生理學(xué)上,妊娠末期(尤其在圍產(chǎn)期)女性處于高凝狀態(tài),血漿中促凝血劑水平升高,這種高凝血性有助于最大限度地減少分娩過程中的失血。止血障礙是PPH 的常見原因。當(dāng)發(fā)生PPH 時,失血伴隨著凝血物質(zhì)的大量消耗,可能導(dǎo)致凝血功能障礙,甚至彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生,凝血障礙使止血更加困難[7]。TAT是在凝血酶失活后產(chǎn)生的,被認(rèn)為是凝血酶形成和凝血活化的響應(yīng)性生物標(biāo)志物[12],PIC 是纖維蛋白溶解活化的標(biāo)志物,反映了纖溶酶活化的程度[13]。在許丙洋等[14]的研究中,術(shù)前TAT>100 ng/mL 為顱腦創(chuàng)傷患者死亡的危險因素,研究者認(rèn)為TAT 升高提示凝血酶含量升高、抗凝血酶大量消耗,血液處于高凝狀態(tài),與血栓形成密切相關(guān),TAT、PIC 是血栓分子標(biāo)志物,二者水平升高與下肢深靜脈血栓[15]、門靜脈血栓[16]等血栓形成相關(guān),此外,TAT、PIC 升高還與創(chuàng)傷性彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生相關(guān)[17]。TAT 水平隨著妊娠進(jìn)展逐漸升高,而PIC 水平在妊娠期間保持穩(wěn)定[7,18],本研究選擇這2 個因子作為研究標(biāo)志物聯(lián)合分析,PLR 顯著高于TAT 及PIC 單獨(dú)分析,獲得了更理想的預(yù)測效能。

TAT 在既往研究中被證實(shí)與心血管手術(shù)的出血量呈正相關(guān)[6],此外,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)凝血酶促進(jìn)凝血因子消耗和過度纖維蛋白溶解,導(dǎo)致術(shù)后失血和血液制品輸注增加[19],這可能是MT 組患者TAT 水平更高的原因之一。血漿PIC 水平升高與自發(fā)性腦出血內(nèi)鏡手術(shù)術(shù)后再出血有關(guān),該研究者血漿PIC水平升高可用于預(yù)測術(shù)后再出血[5]。在Wang 等[7]的研究中,發(fā)現(xiàn)隨著PPH 失血量的增加,PIC 水平增加,但與TAT 無顯著相關(guān)性,提示著PPH 患者纖溶酶的活化,據(jù)報道,纖維蛋白原每減少1 g/L,嚴(yán)重PPH 風(fēng)險就會增加26 倍。因此,TAT與PIC 水平的檢測對評估PPH 失血量、提示是否MT 治療具有一定價值。

本研究有幾個局限性。首先,本研究為單中心、回顧性分析,很難完全控制混雜因素,這增加了選擇偏倚的潛在風(fēng)險。其次,回顧性分析導(dǎo)致本研究無法對TAT 及PIC 水平進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測,無法分析二者在PPH 進(jìn)展過程中的變化規(guī)律。最后,因?yàn)楸狙芯康膯我恢行幕仡櫺?結(jié)果需要在其他更大隊列研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。因此,需要進(jìn)一步的前瞻性、隨機(jī)、多中心試驗(yàn)來評估本研究結(jié)果的臨床適用性。

綜上所述,本研究證明了TAT、PIC 水平升高是PPH 患者需要MT 的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。就臨床意義而言,二者可以常規(guī)且便捷地檢測,無需額外的成本或時間,可以被認(rèn)為是PPH 患者需要MT 風(fēng)險分層的合適標(biāo)志物,TAT、PIC 聯(lián)合檢測將為確定準(zhǔn)備適量血液制品的需要和輸血的最佳時機(jī)提供實(shí)際幫助。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。