γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與乙型肝炎患者肝組織纖維化的相關(guān)性分析

馬建 吳熙 胡雪濤 徐珊珊

【摘要】 目的 探討γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）與乙型肝炎患者肝組織纖維化的相關(guān)性。方法 選擇2020年5月—2021年12月期間北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院行肝病理組織活檢確診為慢性乙型肝炎（chronic hepatitis b，CHB）的124例患者作為研究對(duì)象，根據(jù)Metavir評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者肝組織纖維化程度進(jìn)行分期并分組，分為S0期—S4期。采血后分別采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清γ-GT水平，化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（precollagen type Ⅲ，PCⅢ）和Ⅳ型膠原（collage typeⅣ，Ⅳ-C）水平，分析CHB患者血清γ-GT水平與肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C）的相關(guān)性。結(jié)果 S1組—S4組γ-GT、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均高于S0組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。S1組—S4組間γ-GT、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），LN水平兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨著肝纖維化程度的提高，血清γ-GT、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均有上升的趨勢(shì)。經(jīng)相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清γ-GT與HA、PCⅢ、Ⅳ-C有正相關(guān)性（r>0，P<0.05），與LN無(wú)顯著相關(guān)性（P>0.05）。ROC曲線分析結(jié)果表明，血清γ-GT診斷顯著肝纖維化的曲線下面積為0.917（95%CI為0.859～0.974，P<0.001），靈敏度和特異度分別90.5%和90.0%。結(jié)論 γ-GT與CHB患者肝組織纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C具有相關(guān)性，可為CHB診斷及肝組織纖維化監(jiān)測(cè)提供非創(chuàng)傷性的診斷依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；乙型肝炎；肝纖維化

Correlation between gamma-glutamyl transpeptidase and liver fibrosis in patients with hepatitis B

Ma Jian1，Wu Xi1，Hu Xuetao2，Xu Shanshan1*. 1.Fangshan Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102400；2.Beijing Fangshan Hospital of Chinese Medicine，Beijing 102400

【Abstract】 Objective To investigate the correlation between gamma-glutamyl transpeptidase （gamma-GT） and liver fibrosis in patients with hepatitis B. Methods A total of 124 patients diagnosed as chronic hepatitis B（CHB）by liver tissue biopsy in hospital from May 2020 to December 2021 were selected as research objects. The degree of liver fibrosis of patients was graded according to Metavir scoring system and divided into S0-S4. After blood collection，serum gamma-GT level was detected by automatic biochemical analyzer，and serum hyaluronic acid（HA），laminin（LN），type Ⅲ procollagen（PCⅢ）and type Ⅳ collagen （IV-C）levels were detected by chemiluminescence method. The correlation between serum gamma-GT level and hepatic fibrosis indexes（HA，LN，PCⅢ，IV-C）in CHB patients was analyzed. Results The levels of γ-GT，HA，LN，PCⅢ and Ⅳ-C in S1～S4 groups were higher than those in S0 group，and the difference was statistically significant（P<0.05）. Pairwise comparison of γ-GT，HA，PCⅢ and Ⅳ-C levels among S1-S4 groups had statistical significance（P<0.05），while pairwise comparison of LN level had no statistical significance（P>0.05）. The serum levels of γ-GT，HA，PCⅢ and Ⅳ-C increased with the increase of hepatic fibrosis degree. After correlation analysis，serum gamma-GT in CHB patients was positively correlated with HA，PCⅢ and Ⅳ-C （r>0，P<0.05），but had no significant correlation with LN（P>0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the curve of serum gamma-GT was 0.917（95% confidence interval=0.859-0.974，P<0.001），and the sensitivity and specificity were 90.5% and 90.0%，respectively. Conclusion Gamma-GT is correlated with HA，PCⅢ，Ⅳ-C of hepatic fibrosis in patients with CHB，which can provide non-traumatic diagnostic basis for the diagnosis of CHB and hepatic fibrosis monitoring.

【Key Words】 Gamma-glutamyl transpeptidase；Hepatitis B；Liver fibrosis

中圖分類(lèi)號(hào)：R575.1? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）34-095-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.34.031

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，由它導(dǎo)致的CHB是常見(jiàn)消化系統(tǒng)傳染性疾病，會(huì)對(duì)患者身體健康造成極大的威脅[1-2] 。我國(guó)CHB患者2 000萬(wàn)～3 000萬(wàn)例，77%的肝硬化由CHB所致[3]。肝纖維化是肝硬化演變的過(guò)程，醫(yī)學(xué)界對(duì)于肝纖維化的可逆性已無(wú)異議，準(zhǔn)確評(píng)估患者肝纖維化程度并進(jìn)行有效的病情管理對(duì)于阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展、防止肝硬化具有重要意義[4]。肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是肝病理組織活檢，然而該方法為有創(chuàng)檢查，會(huì)加大感染、出血等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]，通過(guò)反復(fù)肝病理組織活檢評(píng)估CHB患者肝纖維化程度的方式難以廣泛開(kāi)展。鑒于此，加強(qiáng)對(duì)肝纖維化無(wú)創(chuàng)性診斷指標(biāo)體系的研究和應(yīng)用具有重大價(jià)值。γ-GT在腎、肝、胰腺等實(shí)質(zhì)性臟器中廣泛分布，肝臟中的γ-GT可用于對(duì)占位性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷等疾病的診斷[6]。本研究通過(guò)檢測(cè)肝纖維化患者血清中γ-GT的含量，探討它與肝纖維化程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年5月—2021年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院行肝病理組織活檢確診為CHB的124例患者作為研究對(duì)象，其中男性85例，女性39例；年齡18～77歲，平均年齡（38.65±11.26）歲；肝纖維化分期，S0期18例，S1期32例，S2期48例，S3期15例，S4期11例。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受檢查時(shí)乙肝表面抗原定量檢測(cè)或（和）乙肝核酸定量檢測(cè)陽(yáng)性；年齡18～80歲，臨床資料完整；納入研究前未經(jīng)過(guò)相關(guān)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肝病理組織活檢樣本取材不合格，無(wú)法做出準(zhǔn)確判斷；合并甲型、丙型等其他類(lèi)型肝炎；合并人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）等其他病毒感染；因其他疾病引起的慢性肝炎，已接受抗病毒治療；其他疾?。ū热缒I功能衰竭、風(fēng)濕等）引起的肝纖維化；拒絕簽署知情同意書(shū)。

1.2 肝纖維化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參考《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）》[8]采用Metavir評(píng)分系統(tǒng)對(duì)肝組織纖維化程度進(jìn)行分期。S0為無(wú)纖維化；S1為匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但未形成纖維間隔；S2為匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，形成少數(shù)纖維間隔；S3為形成多數(shù)纖維間隔，無(wú)硬化結(jié)節(jié)；S4為肝硬化。S0和S1認(rèn)為是無(wú)明顯肝纖維化，≥S2認(rèn)為是顯著肝纖維化。

1.3 肝纖維化指標(biāo)及血清γ-GT檢測(cè) 患者穿刺前1周內(nèi)采集清晨空腹靜脈血2 mL，離心分離血清后備檢。肝纖維化指標(biāo)包括HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為化學(xué)發(fā)光儀安圖A2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀，試劑盒由武漢賽培生物科技有限公司提供；血清γ-GT采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀（北京世紀(jì)沃德生物科技有限公司）及其配套試劑盒檢測(cè)。所有步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)獲得的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以x±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相關(guān)性采用Pearsons相關(guān)性分析法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 CHB患者血清γ-GT及肝纖維化指標(biāo)水平比較 S1組—S4組γ-GT、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均高于S0組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。S1組—S4組間γ-GT、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），S1組—S2組LN水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），S1組和S3組、S4組間LN水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨著肝纖維化程度的提高，血清γ-GT、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均有上升的趨勢(shì)，見(jiàn)表1。

2.2 CHB患者血清γ-GT與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性分析 經(jīng)相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清γ-GT與HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C相關(guān)系數(shù)如表2所示。血清γ-GT與HA、PCⅢ、Ⅳ-C具有正相關(guān)性（r>0，P<0.05），與LN無(wú)顯著相關(guān)性（P>0.05）。

2.3 CHB患者血清γ-GT對(duì)顯著肝纖維化的診斷價(jià)值分析 無(wú)明顯肝纖維化組的血清γ-GT水平為（38.25±6.84）U/L，顯著低于顯著肝纖維化組的血清γ-GT水平（64.31±9.14）U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.254，P<0.001）。ROC曲線分析結(jié)果表明，血清γ-GT診斷顯著肝纖維化的曲線下面積為0.917（95%CI為0.859～0.974，P<0.001），靈敏度和特異度分別90.5%和90.0%，截?cái)嘀禐?7.36 U/L，見(jiàn)圖1。

3 討論

3.1 血清γ-GT與肝纖維化的關(guān)系及相關(guān)機(jī)

制 本研究結(jié)果顯示，隨著肝纖維化程度的提高，血清γ-GT水平逐漸顯著上升。這一結(jié)果提示，血清γ-GT與CHB患者的肝纖維化程度有關(guān)。γ-GT升高可作為慢性肝炎活動(dòng)的判斷指標(biāo)[9]?；颊呓?jīng)過(guò)治療后，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）大多能快速恢復(fù)到正常水平，但γ-GT仍舊能維持在較高水平或處于升高狀態(tài)，在肝臟疾病的診斷和預(yù)后中能夠發(fā)揮重要作用[10-11]。作為一種轉(zhuǎn)移酶，血清中γ-GT主要來(lái)自于肝臟，因此其水平能夠反映肝組織纖維化或肝臟炎癥的程度[12]。

3.2 血清γ-GT與肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性 本研究結(jié)果提示，S1組—S4組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均高于S0組，S1組—S4組間HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而LN水平兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。隨著肝纖維化程度的提高，血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均有上升的趨勢(shì)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CHB患者血清γ-GT與HA、PCⅢ、Ⅳ-C具有顯著正相關(guān)性，與LN無(wú)顯著相關(guān)性。HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C是“肝纖四項(xiàng)”，其中HA是蛋白多糖主要成分，Ⅳ-C是基底膜主要成分，二者血清水平反映了肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成度和代謝率[13]；LN主要是在貯脂細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肝臟纖維化過(guò)程中產(chǎn)生，這被證實(shí)與肝硬化關(guān)系顯著；PCⅢ能夠反映肝纖維化的活動(dòng)程度和發(fā)生發(fā)展情況，隨著肝組織纖維化程度的加深，血清PCⅢ水平呈上升趨勢(shì)。本研究進(jìn)一步證實(shí)了血清γ-GT水平與肝組織纖維化具有一定關(guān)系。

3.3 血清γ-GT對(duì)顯著肝纖維化的診斷價(jià)

值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清γ-GT診斷顯著肝纖維化的曲線下面積為0.917，靈敏度和特異度分別為90.5%、90.0%。這一結(jié)果說(shuō)明，血清γ-GT對(duì)CHB患者的顯著肝纖維化具有較好的診斷效能，使用47.36 U/L的血清γ-GT作為臨界值可較好地區(qū)分無(wú)明顯纖維化和顯著纖維化患者，因此具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，γ-GT與CHB患者肝組織纖維化指標(biāo)HA、PCⅢ、Ⅳ-C具有相關(guān)性，可為CHB診斷及肝組織纖維化監(jiān)測(cè)提供非創(chuàng)傷性的診斷依據(jù)。

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