腎性貧血治療中羅沙司他的臨床運(yùn)用研究

李玫 胡曉暉

【摘要】 腎性貧血為慢性腎臟病常見(jiàn)的并發(fā)癥，其嚴(yán)重程度以及患病率會(huì)隨著腎功能的進(jìn)展而逐漸增加。若貧血得不到有效的控制，會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量、生存率帶來(lái)顯著負(fù)面影響，且提升死亡與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上主要治療腎性貧血的藥物為促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（erythropoietin，EPO）類(lèi)似物及鐵劑，上述2種藥物有可能導(dǎo)致心血管疾病、高血壓、氧化應(yīng)激、過(guò)敏反應(yīng)等并發(fā)癥，臨床使用受限。少部分患者即使大劑量使用促紅素，也難以改善其貧血狀態(tài)。羅沙司他膠囊是目前臨床上用于治療慢性腎臟病合并腎性貧血的口服藥，該藥通過(guò)模擬脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase，PH）的底物之一酮戊二酸來(lái)抑制PH酶，使得低氧誘導(dǎo)因子穩(wěn)定性得到控制，并強(qiáng)化促紅細(xì)胞生成素及其受體（EPO receptor，EPOR）表達(dá)，進(jìn)而改善機(jī)體鐵代謝，有助于紅細(xì)胞生成。羅沙司他的給藥途徑方便，可提升患者治療意愿，提升臨床腎性貧血的治療達(dá)標(biāo)率。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)完成羅沙司他Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但廣大臨床醫(yī)師缺乏對(duì)羅沙司他的長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)。研究結(jié)合大量文獻(xiàn)，綜合上級(jí)醫(yī)院專(zhuān)科教授臨床經(jīng)驗(yàn)分享，以及羅沙司他膠囊的臨床應(yīng)用實(shí)際情況，對(duì)羅沙司他在藥理機(jī)制、臨床研究方面進(jìn)行歸納，供臨床專(zhuān)科醫(yī)師參考。

【關(guān)鍵詞】 低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶；羅沙司他；腎性貧血

Clinical application of Roxadustat in the treatment of renal anemia

Li Mei，Hu Xiaohui. Ezhou Traditional Chinese Medicine Hospital，Ezhou，Hubei 436000

【Abstract】 Renal anemia is one of the main complications of chronic kidney disease，and its prevalence and severity gradually increase with the progression of renal function.If anemia is not well controlled，it seriously affects the survival rate and quality of life of patients，increases the incidence of cardiovascular events and the risk of death. At present，the main drugs for the treatment of renal anemia are erythropoietin（EPO） analogues and iron. The above two drugs may have complications such as cardiovascular disease，hypertension，oxidative stress，allergic reaction and so on，which limits the clinical use.There are still a small number of patients，even if a large dose of erythropoietin is used，it is difficult to correct their anemia.Roxadustat capsule is currently the first oral drug for the treatment of chronic kidney disease complicated with renal anemia. The drug inhibits pH enzyme by simulating ketoglutarate， one of the substrates of prolyl hydroxylase（PH），so as to control the stability of hypoxia inducible factors， strengthen the expression of erythropoietin and its receptor（EPOR），improve iron metabolism and contribute to erythropoiesis. The administration route of Roxadustat is convenient， which improves the treatment willingness of patients and improves the standard rate of renal anemia in clinic. At present，phase Ⅲ clinical trials have been completed at home and abroad.For the majority of clinicians，they lack long-term drug use experience. The author consulted a large number of literatures，shared the clinical experience of specialized professors in higher-level hospitals，and summarized the pharmacological mechanism and clinical research of roxasta capsule in combination with the actual clinical application of roxasta capsule for the reference of clinical specialists.

【Key Words】 Hypoxia-inducible factor-Prolyl hydroxylase； Roxadustat； Renal anemia

中圖分類(lèi)號(hào)：R556.9? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? 文章編號(hào)：1672-1721（2023）34-0080-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.34.026

有調(diào)查研究公布2012年國(guó)內(nèi)成人慢性腎臟病（chronic kidney diseae，CKD）患病率已達(dá)10.8%，預(yù)測(cè)該病患者數(shù)約為1.2億人[1]。CKD患者常常會(huì)面臨腎性貧血問(wèn)題，腎性貧血嚴(yán)重性與發(fā)病率伴隨著CKD病情發(fā)展而逐步提升。若腎性貧血不能得到良好控制，會(huì)明顯降低患者的生活質(zhì)量，提高透析患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，影響患者存活時(shí)間[2]。臨床發(fā)現(xiàn)，患者的貧血程度越嚴(yán)重，越易出現(xiàn)并發(fā)癥，需要住院治療的可能性越大。有相關(guān)研究指出，慢性腎臟病患者出現(xiàn)腎性貧血，主要原因有腎功能損害、分泌功能下降、EPO的分泌減少；機(jī)體對(duì)貧血狀態(tài)的敏感性下降；尿毒癥患者血液中的各種毒素，導(dǎo)致紅細(xì)胞被破壞的速度加快；患者存在胃腸道癥狀導(dǎo)致進(jìn)食不良，造成造血原料的缺乏等。因此，對(duì)CKD患者的腎性貧血問(wèn)題進(jìn)行改善，對(duì)提升患者預(yù)期壽命與生活質(zhì)量都有著積極作用。目前臨床上常用于治療CKD合并腎性貧血的藥物為重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）和鐵劑，但促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素容易引發(fā)高血壓、心腦血管事件、炎癥反應(yīng)、EPO抵抗等問(wèn)題，臨床應(yīng)用中有一定的局限性；鐵劑有可能引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)、過(guò)敏、氧化應(yīng)激等問(wèn)題，使得CKD合并腎性貧血未能達(dá)到滿(mǎn)意的治療效果。羅沙司他膠囊用于治療CKD引起的貧血，是于2018年12月由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)在我國(guó)上市。羅沙司他膠囊是全球首發(fā)的小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hypoxia inducible factor prolyl-hydroxylase inhibitors，HIF-PHI）治療腎性貧血的藥物，該藥通過(guò)模擬PH酶的底物之一酮戊二酸抑制PH酶，使得低氧誘導(dǎo)因子穩(wěn)定性得到控制，強(qiáng)化促紅細(xì)胞生成素及其受體表達(dá)，有助于紅細(xì)胞生成。羅沙司他可改善鐵代謝，上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體活性，增加鐵的吸收和利用率，發(fā)揮抗貧血的作用。該藥目前在中國(guó)、日本、韓國(guó)以及智利獲批上市，其用藥劑量及調(diào)整方案，以及安全性和有效性方面的數(shù)據(jù)，大多來(lái)自于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。對(duì)于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)專(zhuān)科醫(yī)師而言，該藥臨床實(shí)際使用經(jīng)驗(yàn)不足，患者依從性可能不如預(yù)期，大大影響了臨床使用效果。本研究參考大量相關(guān)文獻(xiàn)，綜合上級(jí)醫(yī)院專(zhuān)科教授臨床經(jīng)驗(yàn)分享，以及各醫(yī)院腎內(nèi)科慢性腎臟病合并腎性貧血患者目前臨床實(shí)際情況，對(duì)該藥在藥理機(jī)制、臨床研究方面進(jìn)行歸納，供臨床專(zhuān)科醫(yī)師參考。

1 羅沙司他膠囊的作用機(jī)制

羅沙司他為典型的口服小分子HIF-PHI，最早應(yīng)用于腎性貧血的治療，該藥可對(duì)EPO合成進(jìn)行調(diào)節(jié)，并能改善機(jī)體鐵代謝，從而治療腎性貧血。研究表明，組織缺氧可刺激機(jī)體產(chǎn)生EPO，在缺氧狀態(tài)下，機(jī)體循環(huán)中EPO水平明顯升高，可上升至正常水平的100倍，調(diào)節(jié)這一過(guò)程的主要因子為HIF[3]。羅沙司他可對(duì)體內(nèi)HIF表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，增加機(jī)體對(duì)鐵的吸收，一定程度上抑制鐵調(diào)素表達(dá)，增加機(jī)體循環(huán)鐵含量，達(dá)到治療腎性貧血的目的。

2 羅沙司他適應(yīng)證及禁忌證

CKD引發(fā)的腎性貧血患者有非透析及透析2類(lèi)。羅沙司他在中國(guó)Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí)，出于安全性方面的考慮，未納入心功能Ⅲ期—Ⅳ級(jí)患者，慢性炎癥性疾病患者（如血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡），人類(lèi)免疫缺損病毒、急性、亞急性心腦血管事件患者，受到明顯感染、單純紅細(xì)胞再生障礙貧血患者等[4]。另外，未成年人（低于18歲）且肝功能指標(biāo)超出正常水平1.5倍的病患，也未納入臨床觀察。因此，當(dāng)應(yīng)用羅沙司他治療以上患者的腎性貧血時(shí)，應(yīng)慎重選擇藥物。

3 慢性腎臟病患者口服羅沙司他治療時(shí)機(jī)及起始劑量

結(jié)合我國(guó)和日本的臨床試驗(yàn)結(jié)果，正在應(yīng)用促紅細(xì)胞生成刺激劑（erythropoiesis stimulating agents，ESA）治療的患者在血紅蛋白（hemoglobin，Hb）為90～120 g/L時(shí)，可轉(zhuǎn)換為羅沙司他口服給藥；既往未應(yīng)用促紅細(xì)胞生成刺激劑的患者在Hb為70～100 g/L時(shí)可考慮給藥。透析患者起始劑量為100 mg/次（體質(zhì)量為45～60 kg）或120 mg（體質(zhì)量>60 kg），非透析患者起始劑量為70 mg（體質(zhì)量為40～60 kg）或100 mg（體質(zhì)量>60 kg），口服給藥，3次/周。飲食對(duì)羅沙司他暴露量無(wú)明顯影響，而接受血液透析或腹膜透析的病患，也無(wú)特殊的服用時(shí)間限制。在我國(guó)完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中可發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，羅沙司他受試組口服藥物后大概2周起效，在8～10周時(shí)，血紅蛋白水平可達(dá)到治療目標(biāo)范圍，后續(xù)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整并維持治療，隨訪(fǎng)后發(fā)現(xiàn)，受試組的Hb可維持平穩(wěn)的目標(biāo)水平[5]。我國(guó)與日本研究參與者均屬亞洲人種，結(jié)合兩國(guó)說(shuō)明書(shū)劑量，參照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)于維持性血液透析患者，若干體質(zhì)量<60 kg、既往未使用ESA治療或ESA治療的周劑量偏小，則羅沙司他的初始治療劑量不宜偏大；體質(zhì)量>60 kg的患者，劑量可以適當(dāng)增加，并密切觀察治療效果，酌情調(diào)整劑量。

4 臨床應(yīng)用過(guò)程中羅沙司他的劑量調(diào)整方案及Hb水平靶目標(biāo)

貧血癥狀與結(jié)果往往因患者性別、年齡、疾病總負(fù)擔(dān)的不同存在差異性表現(xiàn)，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。在起始治療環(huán)節(jié)，可每2周對(duì)Hb水平進(jìn)行1次檢測(cè)，并關(guān)注Hb水平變化情況；若患者Hb水平趨于穩(wěn)定，可每4周對(duì)Hb水平進(jìn)行1次檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整羅沙司他的劑量，使Hb水平維持在100～120 g/L。

羅沙司他的劑量調(diào)整過(guò)程較為復(fù)雜，初次接觸該藥物的臨床醫(yī)師可能不容易掌握調(diào)整方法。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，有部分研究者未能正確及時(shí)根據(jù)Hb水平調(diào)整用藥劑量，以至于在不同程度上與試驗(yàn)方案相違背。對(duì)于Hb水平的判定，臨床醫(yī)師一定要慎重，需準(zhǔn)確掌握藥物劑量的調(diào)整梯度，劑量的調(diào)整寧小勿大，寧減勿增，盡量避免充足劑量長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用而出現(xiàn)沒(méi)有及時(shí)減量的情況[6]。

5 羅沙司他治療的不良反應(yīng)

截至2018年7月，羅沙司他在全球已經(jīng)開(kāi)展了41項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涉及到CKD Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，國(guó)內(nèi)開(kāi)展的FGCL-4592-806為Ⅲ期研究，主要分析透析CKD患者通過(guò)羅沙司他治療腎性貧血的效果，以及該藥物的安全性。羅沙司他組患者最常見(jiàn)的不良事件包括惡心、嘔吐、乏力、高血壓、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高等，研究中不同中心對(duì)受試者血壓變化進(jìn)行分析顯示，羅沙司他組平均動(dòng)脈壓沒(méi)有升高，也沒(méi)有增加降壓藥物使用量。尚不能確定高血壓與羅沙司他的相關(guān)性，且谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平均有暫時(shí)性升高。日本臨床試驗(yàn)顯示，羅沙司他常見(jiàn)的不良事件有嘔吐、腹瀉、便秘、血管通路部位閉塞、腹部不適、脂肪酶升高、惡心、瘙癢和高血壓，發(fā)生率均<5%。部分報(bào)道顯示，ESA對(duì)CKD病患的心血管不良事件發(fā)生有一定影響。根據(jù)國(guó)內(nèi)Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)，透析組CKD患者心力衰竭、心血管不良事件發(fā)生率達(dá)到1.5%，心肌梗死、高血壓發(fā)生率為0.4%，血栓形成發(fā)生率為4.2%[7]。日本針對(duì)該藥4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究，結(jié)果顯示心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、血栓形成分別為2例、5例、6例和6例，發(fā)生率分別為0.5%、1.1%、1.4%和1.4%，沒(méi)有研究參與者發(fā)生高血壓。各種不良事件發(fā)生率之和不超過(guò)5.0%。在透析依賴(lài)性CKD患者Ⅱ期研究過(guò)程中可知，當(dāng)此類(lèi)患者服用羅沙司他的頻率為3次/周時(shí)，對(duì)藥物的耐受性與ESA頗為相近，可以減少心血管不良事件的發(fā)生。

6 羅沙司他對(duì)鐵過(guò)載腎性貧血患者貧血狀態(tài)的治療效果

臨床對(duì)腎性貧血常用的治療方案為ESA與鐵劑。在維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，部分患者存在鐵過(guò)載的情況，可能是由于不合理的補(bǔ)鐵治療，或者自身鐵代謝調(diào)節(jié)的異常，因此出現(xiàn)鐵在體內(nèi)過(guò)度蓄積的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道，臨床上使用ESA和靜脈鐵劑治療的維持性血液透析患者，鐵過(guò)載發(fā)生率高達(dá)84%，其中30%的患者出現(xiàn)肝鐵負(fù)荷過(guò)重，血色素沉積現(xiàn)象。如果鐵在體內(nèi)持續(xù)蓄積過(guò)度，易導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)急反應(yīng)，進(jìn)一步提升患者貧血程度，增加心血管事件的發(fā)生率，甚至導(dǎo)致患者死亡率上升[8]。改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）也曾指出，鐵化合物可能造成鐵過(guò)載，導(dǎo)致氧化應(yīng)激等不良反應(yīng)的發(fā)生，并提出轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）上限為30%，血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）為500 ng/L。

鄭光毅等[9]關(guān)于羅沙司他對(duì)不同鐵代謝狀態(tài)維持性血液透析患者貧血影響的研究結(jié)果顯示，經(jīng)羅沙司他治療后血清鐵蛋白正常組和鐵過(guò)載組SF水平均下降，總鐵結(jié)合力（total iron binding capacity，TIBC）水平均增加，TSAT水平保持穩(wěn)定。上述臨床研究表明，不同鐵代謝狀態(tài)下的維持性血液透析患者，均可口服羅沙司他膠囊，該藥可釋放患者體內(nèi)鐵儲(chǔ)備并被骨髓利用。而且鐵過(guò)載組的SF下降幅度更明顯，TIBC上升幅度較小。研究提示，羅沙司他在不同鐵代謝狀態(tài)下使用，治療維持性血液透析患者的腎性貧血，改善鐵代謝的程度不同，其中鐵過(guò)載組患者的鐵負(fù)荷減輕更明顯。

7 羅沙司他臨床應(yīng)用中患者口服藥物依從性及其影響因素

羅沙司他為典型的口服小分子HIF-PHI類(lèi)藥物，目前大多數(shù)臨床研究的關(guān)注重點(diǎn)為該藥的安全性和有效性，然而，患者依從性較差是臨床藥物治療中一個(gè)較難克服的問(wèn)題，可影響治療效果。慢性病患者中，中老年患者占比較大，需要長(zhǎng)期服藥的慢性病患者，隨著年齡的逐年增長(zhǎng)，理解力、記憶力逐年減退，很容易出現(xiàn)藥物漏服、少服等情況[10]。羅沙司他膠囊在中老年患者中的服藥依從性，直接影響患者貧血治療指標(biāo)達(dá)標(biāo)率。服藥依從性的影響因素復(fù)雜，主要有患者對(duì)藥物及自身病情的認(rèn)知不足，服藥頻次難掌握，治療方案復(fù)雜以及藥物不良反應(yīng)等因素。慢性腎臟病腎性貧血的治療，臨床醫(yī)師在保證治療效果的同時(shí)，也需要考慮患者的年齡、理解力、記憶力等情況，盡量選擇簡(jiǎn)單、便捷、基礎(chǔ)的治療方案，提高患者的用藥依從性，以達(dá)到預(yù)期的治療效果。臨床診療過(guò)程中，不同患者對(duì)治療用藥方案的偏好有所不同，醫(yī)師在制定治療用藥方案時(shí)，可與患者多溝通，讓患者參與到自身治療方案的選擇過(guò)程中，提高患者服藥的依從性，從而提高臨床治療達(dá)標(biāo)率。

8 影響腎性貧血治療效果的因素

年齡是影響治療效果的主要原因之一，隨著慢性腎臟病患者年齡的增大，羅沙司他膠囊治療腎性貧血患者的血紅蛋白水平達(dá)標(biāo)率會(huì)有所下降。年齡越大，慢性腎臟病患者貧血的發(fā)生率就越高，在70歲以上維持性血液透析人群中，貧血患病率可達(dá)95.8%，這有可能與患者年齡增加造成的身體機(jī)能下降、造血功能退化等情況有關(guān)[5]。當(dāng)然，也有可能與患者對(duì)慢性腎臟病腎性貧血的理解、對(duì)藥物選擇方案的認(rèn)知程度有關(guān)，這些因素直接影響患者用藥的依從性，從而影響腎性貧血的治療效果。

性別也是影響腎性貧血治療效果的原因之一，性別差異會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響，有可能與女性的生理特點(diǎn)以及造血原料的補(bǔ)充等因素有關(guān)。

對(duì)于慢性腎臟病患者，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）很大程度上能直接反映患者的身體機(jī)能水平以及營(yíng)養(yǎng)狀況，患者的BMI越低，意味著其體質(zhì)量越輕，身體機(jī)能水平及營(yíng)養(yǎng)狀況越差。

臨床藥師的參與程度也是影響腎性貧血治療效果的重要因素。近些年來(lái)，臨床醫(yī)師越來(lái)越重視藥師在患者治療過(guò)程中的指導(dǎo)作用，臨床藥師可以借助自身專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)對(duì)腎性貧血患者進(jìn)行個(gè)體化、全程化的藥學(xué)指導(dǎo)，建立患者微信群，進(jìn)行治療前的用藥宣教，治療過(guò)程中的詳細(xì)解答，并對(duì)臨床不合理用藥進(jìn)行干預(yù)，提高了腎性貧血患者對(duì)藥物的認(rèn)知水平，以及患者用藥的依從性。徐丹等[5]關(guān)于羅沙司他治療腎性貧血效果的影響因素分析中，提到年齡、性別、BMI、藥師指導(dǎo)是影響腎性貧血患者治療效果的獨(dú)立因素。

9 展望

中國(guó)慢性腎臟病貧血的發(fā)病率高，但患者對(duì)疾病的知曉率、疾病治療率、疾病相關(guān)指標(biāo)達(dá)標(biāo)率低，既往對(duì)于慢性腎臟病腎性貧血的治療，僅僅局限于鐵劑和ESA，依靠升高血循環(huán)中的鐵和促紅素的濃度來(lái)治療貧血。其療效頗為有限，容易產(chǎn)生EPO抵抗、鐵過(guò)載、心腦血管不良反應(yīng)等諸多問(wèn)題。羅沙司他作為首個(gè)HIF-PHI藥物，能夠?qū)σ鹉I性貧血的多種致病要素進(jìn)行有效調(diào)控。該藥能模擬細(xì)胞內(nèi)缺氧狀態(tài)，促進(jìn)內(nèi)源性EPO生成增多；改善機(jī)體對(duì)鐵的利用吸收狀況，有效降低鐵調(diào)素水平，進(jìn)而減少炎癥對(duì)紅細(xì)胞生成的抑制。從低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑的作用機(jī)制來(lái)看，羅沙司他與傳統(tǒng)治療腎性貧血的ESA、鐵劑相比具有明顯優(yōu)勢(shì)。臨床試驗(yàn)研究提示，羅沙司他的有效性、安全性令人鼓舞，但HIF還可激活機(jī)體很多低氧反應(yīng)性基因的表達(dá)，有可能出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)，比如代謝紊亂、異常血管增生及心血管不良反應(yīng)等。這類(lèi)藥物的長(zhǎng)期安全性還需要深入開(kāi)展臨床研究，并進(jìn)行更為全面的驗(yàn)證。

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（收稿日期：2023-09-20）