方藥聯(lián)合溫針灸治療脾腎氣虛兼血瘀型糖尿病腎病的療效及對腎臟纖維化指標的影響*

孔令龍，儲楊敏

（1.安徽中醫(yī)藥大學附屬六安市中醫(yī)院，安徽 六安 237006；2.六安市中醫(yī)院，安徽 六安 237006）

隨著現(xiàn)代人的生活水平不斷提高，糖尿病的發(fā)病率逐年上升。目前，糖尿病被稱為第三大威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，僅次于腫瘤、心血管疾病[1]。糖尿病可導致各類急慢性并發(fā)癥。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease,DKD）是糖尿病主要的微血管慢性并發(fā)癥之一[2]。根據(jù)2015年我國全國性流行病調(diào)查結(jié)果，DKD 已經(jīng)超過腎小球腎炎成為我國住院患者糖尿病腎病的首要原因，約21.3%的糖尿病患者伴有DKD，其中糖尿病所致DKD 人數(shù)達到0.24 億。DKD 是發(fā)生心血管疾病的重要危險因素，在全球的高發(fā)病率帶來了全球性的社會經(jīng)濟負擔。DKD 目前的西醫(yī)治療尚無特效措施，主要以對癥支持治療為主，強調(diào)積極預防如改變生活方式、控制血糖血壓，早期篩查以及綜合干預等。但目前治療效果欠佳，不能很好地延緩DKD 的進展[3]。糖尿病腎病的病機特點為本虛標實，本虛以脾腎虧虛為主，標實是指發(fā)病過程中瘀血、痰濕等邪毒阻滯，其中瘀血貫穿病程始末，疾病的證候主要表現(xiàn)為氣虛、血瘀。治療上多以健脾益腎、補氣活血為主，在臨床上取得不錯的效果[4-6]。自擬健脾益腎活血方是六安市中醫(yī)院腎病科臨床長期運用，基于“脾腎相關(guān)”“腎絡瘀阻”等理論基礎，通過大量臨床實踐總結(jié)得出的經(jīng)驗方，具有健脾益腎，補氣活血之功。筆者在此基礎上守正創(chuàng)新，依據(jù)《素問·湯液醪醴論》中“平治于權(quán)衡，去菀陳莝，微動四極，溫衣，繆刺其處，以復其形，開鬼門，潔凈府”的相關(guān)理論加以溫針灸治療。已有相關(guān)研究證明，溫針灸改善DKD 患者的癥狀、病情發(fā)展以及預后[7]。本研究觀察方藥聯(lián)合溫針灸對DKD 脾腎氣虛兼血瘀型患者的療效及對腎臟纖維化指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年8 月至2022 年8 月在六安市中醫(yī)院腎病二科門診和病房收治的脾腎氣虛兼血瘀型DKD 患者64 例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各32 例。脫落4 例患者（對照組1例發(fā)生繼發(fā)性肺部感染，1 例停服中藥；觀察組1 例發(fā)生腦血管意外，1 例轉(zhuǎn)為血液透析），每組各完成30 例。對照組男15 例，女15 例，年齡35～76（55.36±5.22）歲，糖尿病病程1～11（5.92±0.91）年，腎病病程1～6（3.44±0.33）年，Mogensen糖尿病腎病分期：Ⅲ期15 例、Ⅳ期15 例；合并基礎疾病：高血壓17 例、冠心病13 例。治療組男14 例，女16 例，年齡34～76（55.22±5.13）歲，糖尿病病程1～11（5.81±1.05）年，腎病病程1～6（3.46±0.34）年，Mogensen 糖尿病腎病分期：Ⅲ期14 例、Ⅳ期16 例；合并基礎疾病：高血壓18例、冠心病12例。兩組性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)辨證中醫(yī)證型參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中脾腎氣虛兼血瘀證中的診斷標準。主癥：腹脹納呆便溏，腰膝酸軟，神疲乏力，痛有定處。次癥：少氣懶言，頭暈耳鳴。舌苔脈象：舌淡暗有紫斑，脈虛。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準參照中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組制定的《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》中的相關(guān)標準[9]。

1.3 納入標準 ①年齡35～76 歲；②符合《糖尿病腎病防治專家共識（2014 年版）》中的診斷標準；③中醫(yī)辯證為脾腎氣虛兼血瘀型；④患者已簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①蛋白尿由其他病因產(chǎn)生者；②伴有心腦血管疾病者；③有精神因素不配合者；④既往半個月內(nèi)有嚴重感染者；⑤對本次研究項目相關(guān)藥物過敏者

1.5 治療方法

1.5.1 對照組在西醫(yī)基礎治療上加用厄貝沙坦（浙江華海制藥廠，批號：國藥準字H20030016）150mg，每日1 次口服。西醫(yī)基礎治療：飲食控制如低鹽、低脂、低膽固醇、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，適當?shù)牡倪\動，積極調(diào)控血壓、血糖、血脂等，連續(xù)治療8 周，均分為兩個療程。

1.5.2 治療組在對照組基礎上應用自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療。方藥包括：炙黃芪30g、生白術(shù)12g、制大黃6g、當歸10g、丹參12g、紅花8g、山藥15g、山萸肉12g、地龍5g、懷牛膝12g。上述諸藥均在六安市中醫(yī)院煎藥房機器濃煎至50mL，早晚各一次。溫針灸選取脾俞、腎俞、膈俞三個穴位。脾俞位于第11 胸椎棘突下，后正中線旁開1.5 寸。腎俞位于第2腰椎棘突下，后正中線旁開1.5寸。膈俞位于第7胸椎棘突下，后正中線旁開1.5寸。具體方法：患者取俯臥位，使用75%酒精棉球?qū)ο鄳嵫ê筒僮髡叩拇淌趾脱菏诌M行消毒。選用云龍牌一次性使用無菌環(huán)柄針灸針（吳江市云龍醫(yī)療器械有限公司，規(guī)格：0.30×40mm）迅速直刺入穴0.5～1寸，通過提插捻轉(zhuǎn)等手法使患者的針刺部位得氣。然后取長約2cm 艾卷，將一端中心扎一深1.5～2cm的小孔。然后將其插在針柄上，插牢、插正，并點燃施灸，溫度以患者感覺適宜為主，每穴每次可灸3壯，每次留針時長20～30min，每日1次。

1.6 觀察指標抽取入院第二天空腹靜脈血和用藥第8 周次日空腹靜脈血測定，使用全自動全血分析儀，離心率300r/min分離血清后檢測。

1.6.1 腎功能指標BUN、SCr 以全自動生化分析儀進行檢測，同時收集患者治療前后的24h無菌尿液，應用鄰苯三酚紅鉬比色法測定尿24h蛋白。

1.6.2 血糖血脂指標 分別測量治療前后TC、TG、FBG、HbA1c，其中HbA1c以酶聯(lián)免疫法（ELISA）進行檢測。

1.6.3 腎臟纖維化指標CysC、TIMP-1 、TGF-β1、CⅣ各項指標均選擇ELISA檢測。

1.6.4 中醫(yī)證候療效評價標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的相關(guān)標準對脾腎氣虛兼血瘀型患者進行量化評分。將各個癥狀按照無、輕度、中度、重度分別對應0 分、2 分、4 分、6 分。次癥分別對應0 分、1 分、2 分、3 分。舌苔脈象各計1 分，分別記錄證候總積分。相關(guān)計算公式：（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。有效率＝有效病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。①臨床控制：證候積分減少≥95%；②顯效：70%≤證候積分減少＜95%；③有效：30%≤證候積分減少＜70%；④無效：證候積分減少＜30%?？傆行剩剑ㄅR床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6.5 安全性指標治療過程中血、尿、糞常規(guī)、生化指標、心電圖的變化情況以及患者用藥過程中是否出現(xiàn)不良反應。

1.7 統(tǒng)計方法計量資料以均值加減標準差（±s）表示，兩組間均值比較采用兩獨立樣本t/t'檢驗，自身前后對照均值比較采用配對t檢驗。無序計數(shù)資料以頻數(shù)（f）、構(gòu)成比（P）表示，采用χ2檢驗；均由SPSS 19.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理。兩樣本等級資料比較，采用Ridit分析/Mann-Whitney U檢驗，由DPS 7.05進行數(shù)據(jù)處理。以α=0.05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 SCr、BUN、24 小時尿蛋白定量水平比較治療前兩組指標無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組SCr、BUN、24 小時尿蛋白定量均降低（P＜0.05），且治療組SCr、BUN、24小時尿蛋白定量水平更低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后SCr、BUN、24小時尿蛋白定量水平比較（± s）

表1 兩組治療前后SCr、BUN、24小時尿蛋白定量水平比較（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)30 30時間治療前治療后治療前治療后Scr（c/μmol·L-1）936.17±155.28 873.24±126.53①935.33±166.45 801.42±94.65①②BUN（c/mmol·L-1）23.88±2.65 17.24±1.53①23.57±2.46 11.36±1.24①②24 h尿蛋白定量（m/mg）1 461.21±120.26 1 286.51±179.33①1 573.77±113.52 1 032.66±103.11①②

2.2 TC、TG、FBG、HbA1c 水平比較治療前兩組指標無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組TC、TG、FBG、HbA1c 均降低（P＜0.05），且治療組TC、TG、FBG、HbA1c水平更低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后TC、TG、FBG、HbA1c水平比較（± s）

表2 兩組治療前后TC、TG、FBG、HbA1c水平比較（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別對照組治療組例數(shù)30 30時間治療前治療后治療前治療后TC（c/mmol·L-1）7.58±0.12 6.11±0.44①7.56±0..28 4.11±0.36①②TG（c/mmol·L-1）4.78±0.83 3.24±0.62①4.76±0.74 1.78±0.35①②FBG（c/mmol·L-1）9.45±1.23 7.73±1.12①9.42±1.22 5.22±1.12①②HbA1c/%9.35±0.77 7.46±0.82①9.33±0.79 6.17±0.82①②

2.3 CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平比較治療前后兩組指標無顯著差異（P＞0.05），治療后兩組CysC、TIMP-1、TGF-β1、C Ⅳ指標均降低（P＜0.05），且治療組兩組CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平更低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平比較（± s）

表3 兩組治療前后CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ水平比較（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別對照組治療組CⅣ（μg/L）155.88±10.72 81.33±7.86①166.55±11.55 50.32±4.67①②例數(shù)30 30 30時間治療前治療后治療前治療后CysC（mmol/L）1.17±0.15 0.83±0.08①1.10±0.16 0.62±0.12①②TIMP-1（ng/m L）2450.51±312.44 1237.69±188.69①2561.28±324.52 914.41±157.88①②TGF-β1（ng/m L）211.21±17.11 150.11±12.88①230.21±20.8 111.41±11.88①②

2.4 中醫(yī)癥候療效治療組總有效率為86.7%，明顯高于對照組50.0%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候療效水平比較（f，P）

2.5 藥物副作用治療期間無明顯副作用出現(xiàn)。

3 討論

患者在長期高血糖的狀態(tài)下，糖類脂肪、血管活血物質(zhì)等代謝紊亂，血流動力學發(fā)生改變，導致腎小球在各種影響因素作用下逐漸發(fā)生腎小球硬化，進一步導致腎小球結(jié)構(gòu)與功能被破壞，產(chǎn)生蛋白尿、水腫、高血壓等一系列癥狀[10]，久而久之將發(fā)展為DKD。就目前的醫(yī)學發(fā)展，DKD 的發(fā)病機制尚不清楚。總體來說，是在一定遺傳背景下，由長期高血糖導致的糖脂代謝異常、血流動力學改變、血管活血物質(zhì)代謝異常、炎癥因子等多種原因參與下，最終造成腎損傷，即為DKD。目前對DKD 的治療多為對癥治療，并且治療手段相對有限。厄貝沙坦是治療DKD的常用藥物之一，作用機制除了能夠通過拮抗血管緊張素Ⅱ降低血壓之外，還能降低腎小球毛細血管內(nèi)壓，減輕尿蛋白，進而延緩腎臟疾病的進展。但是該藥長期服用會產(chǎn)生頭暈、水腫等不良反應以及一定的毒副作用[11]。因此，在選擇西藥治療的同時，還應去探索中醫(yī)中藥的治療方法。

古代沒有DKD這一概念，但根據(jù)中醫(yī)古籍中相關(guān)臨床表現(xiàn)的描述多歸屬為虛勞、水腫、關(guān)格、腎消、癃閉、腎勞、尿濁等病癥。消渴病名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·奇病論》“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”闡述了消渴病的病因病機。北宋·趙佶在《圣濟總錄·消渴門》中記載有：“腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫”指出消渴病經(jīng)久不止演化為DKD 的病機特點。金·劉完素《三消論》：“若渴而飲水不絕，腿消瘦而小便有脂液者，名曰腎消”。《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》：“消渴病久，腎氣受傷，腎氣虛衰，小便至甜，有膏?！鄙鲜鰞善涊d與現(xiàn)代糖尿病腎病的癥狀極為相似。關(guān)于糖尿病腎病的病因病機主要與先天腎虛、飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞倦失度有關(guān)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚性疲骸爸T濕腫滿，皆屬于脾”提示脾胃受損過度與水腫發(fā)病密切相關(guān)。宋代趙佶所著《圣濟總錄》提到：“消渴病久，腎氣受傷”指出糖尿病后期終將影響及腎。脾主運化，主統(tǒng)血，在體合肉，主四肢。脾失健運，或為津液輸布障礙而見水濕痰飲如水腫等病理產(chǎn)物。腎者主水。在《素問·逆調(diào)論》：“腎者主水，主津液”表明腎氣參與津液臟腑代謝，腎氣虧虛，不能調(diào)控全身津液輸布，進一步出現(xiàn)水腫。腎為胃之關(guān)，《素問·水熱穴論》：“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也，上下溢于皮膚，故為胕腫”。綜上所言，脾腎氣虛共同加劇疾病的進展。久病必虛，病久脾腎氣虛加劇，氣虛無力推動血行，導致血行遲緩，血流不暢，發(fā)為血瘀。瘀血阻滯氣機運行，水液分布失衡，進一步導致癥狀加重。如《血證論·發(fā)渴》所論：“瘀血發(fā)渴者，以津液之生，其根出于腎水……有瘀血，則氣為血阻，不得上升，水津因不得隨氣上布”。因此，治療應以健脾益腎，補氣活血為基礎。自擬健脾益腎活血方是六安市中醫(yī)院腎病科的經(jīng)驗方。方中炙黃芪味甘、偏溫，歸肺、脾經(jīng)，行氣利水，補中益氣，大補脾腎二臟。當歸、生白術(shù)、山藥、山萸肉共為臣藥。方中臣藥當歸甘、辛、溫，歸肝、心、脾經(jīng)，功為補血活血之要藥。與炙黃芪君臣配伍共奏補氣活血、化瘀散絡之功。生白術(shù)性溫，歸脾、胃經(jīng)，功為健脾益氣，燥濕利水。山藥甘、平，歸脾、肺、腎經(jīng)。山萸肉酸、澀，性微溫，歸肝、腎經(jīng)。山藥益氣健脾補腎，與山萸肉同用，加強脾腎同補功。方中制大黃、丹參、紅花、地龍共為佐藥，制大黃苦寒峻下，滌蕩胃腸邪毒積滯，使其從二便而下。丹參、紅花其性味歸經(jīng)相似，自古有“一味丹參，功同四物”之說。丹參、紅花兩者合用活血補血，與地龍合用活血而不傷正。牛膝作為引經(jīng)藥，其味苦、酸，歸肝、腎經(jīng)，既能通經(jīng)絡、補肝腎、強筋骨，又能引藥直達病所?，F(xiàn)代藥理學認為，黃芪具有控制血糖、改善微循環(huán)、保護腎臟等功效[12]。大黃中的大黃素能減輕腎臟對尿蛋白的排泄[13]。丹參中的丹參酚酸和丹參酮能通過不同的途徑抑制DKD 腎臟纖維化的進程[14]。紅花黃色素注射液可改善早期DKD患者的糖代謝紊亂以及延緩DKD腎臟纖維化的進展[15]。

溫針灸就是針灸和艾灸的結(jié)合，艾灸通過針體將其熱量疏散至局部穴位，能夠促進經(jīng)脈氣血的運行，活血化瘀，降低血液粘稠度，提高機體自身免疫力[16]。相關(guān)研究表明，針刺腎腧穴、膈腧穴可以降低患者腎功能相關(guān)指標，改善腎功能，減少氧化應激反應、降低炎癥反應以及轉(zhuǎn)化生長因子等，提高DKD 患者的臨床療效[17]。脾俞、腎俞屬背俞穴，為補腎健脾要穴。膈俞乃八會穴之血會，主治血瘀諸癥。對以上穴位采用溫針灸治療，從而進一步幫助改善脾腎氣虛兼血瘀型DKD患者的生活質(zhì)量。

SCr、BUN 是反應腎衰竭的常用指標，配合監(jiān)測24 小時尿蛋白定量可以較好的反應患者的腎功能狀態(tài)，對于評估DKD患者的療效和預后有著重大意義。DKD 的進展過程中常常出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，TC、TG 是很有效的檢測指標。對FBG、HbA1c進行檢測可以較好的反應患者近期的血糖變化情況，從而有利于控制血糖，延緩DKD的進展。伴隨疾病的進展如果不能很好的控制病情，腎臟會逐漸出現(xiàn)纖維化的病理改變，到后期將發(fā)展為終末期腎病[18]。有關(guān)研究表明，血清CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ等都是腎臟纖維化的有效指標[19-21]。

本次研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，使用自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸配合西醫(yī)基礎治療治療DKD患者，治療后治療組SCr、BUN、24小時尿蛋白定量、TC、TG、FBG、HbA1c 水平明顯低于對照組，表明自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸在改善腎功能、調(diào)控血糖血脂的獨特優(yōu)勢。進一步比較患者CysC、TIMP-1、TGF-β1、CⅣ以及中醫(yī)證候積分，研究表明，經(jīng)過治療后治療組指標積分明顯低于對照組指標，表明自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療可以有效降低腎臟纖維化指標，改善患者癥狀，提高臨床療效。

綜上所述，脾腎氣虛兼血瘀型DKD患者使用自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療能有效降低患者血糖水平，減輕蛋白尿，延緩DKD 患者腎臟纖維化的進程，改善腎臟功能。其臨床效果顯著，值得在臨床進一步推廣與應用。但是考慮在研究時對照組和治療組兩組樣本量較少，仍存在一定不足之處，下一步期待臨床上大樣本、多數(shù)據(jù)、高質(zhì)量的研究為自擬健脾益腎活血方聯(lián)合溫針灸治療DKD 提供更多的臨床證據(jù)。