奧馬珠單抗治療兒童過敏性疾病的安全性分析Δ

曾 娜，李 捷，孫華君 （上海市兒童醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200062）

近年來，隨著環(huán)境、氣候及生活方式等的變化，過敏性疾病的全球發(fā)病率呈上升趨勢，影響著全球約40%的人群，已成為目前重點防治的疾病之一[1]。2016年，我國有40.9%的0～24月齡嬰幼兒正在或既往出現(xiàn)過過敏癥狀，其過敏性疾病的總患病率為12.3%[2]。過敏性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、慢性蕁麻疹及食物過敏等過敏性疾病嚴(yán)重影響了兒童的生活質(zhì)量，甚至危及其生命，給其家庭和社會帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)在過敏性疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。奧馬珠單抗是人源性抗IgE 單克隆抗體，可通過靶向結(jié)合血液循環(huán)中的游離IgE來下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面的IgE高親和力受體，從而阻斷IgE介導(dǎo)的過敏性炎癥級聯(lián)反應(yīng)[3]。該藥于2003年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療IgE介導(dǎo)的兒童（≥6 歲）和成人中、重度持續(xù)性過敏性哮喘，2014年被批準(zhǔn)用于治療＞12歲人群慢性蕁麻疹，2020年被批準(zhǔn)用于治療成人鼻息肉。奧馬珠單抗于2018年在我國獲批上市，用于治療≥6歲兒童的中、重度哮喘。盡管有臨床研究證實了奧馬珠單抗用于兒童過敏性疾病的有效性和安全性[4-5]，但由于該藥在我國上市時間較短，加之其獲批適應(yīng)證有限且臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足，因此該藥的安全性受到臨床的廣泛關(guān)注。此外，2007年美國FDA要求在奧馬珠單抗說明書中標(biāo)注過敏反應(yīng)黑框警告?？紤]到國內(nèi)鮮有關(guān)于兒童人群使用奧馬珠單抗長期安全性的研究報道，本研究擬分析該藥用于兒童過敏性疾病的短期和長期安全性，旨在為該藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集2019年2月-2023年7月于我院接受奧馬珠單抗治療的過敏性疾病患兒的臨床資料。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理審查批件號為2023R081-E01。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡6～18歲；（2）符合中國兒童各種過敏性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：對奧馬珠單抗活性成分或其他任何輔料有過敏反應(yīng)的患兒。

1.3 資料提取

本研究采用醫(yī)院集中監(jiān)測法進(jìn)行調(diào)查分析，收集患兒的基本情況（包括性別、年齡等）、過敏原檢測結(jié)果、血清總IgE 水平、奧馬珠單抗應(yīng)用情況和不良事件發(fā)生情況；同時，針對治療結(jié)束患兒收集停藥后第12個月的電話隨訪信息。

1.4 不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

參考《藥物過敏診斷和預(yù)防方案中國專家共識》[6]，按反應(yīng)出現(xiàn)時間的長短分為速發(fā)型（用藥后到癥狀發(fā)作1～6 h）和遲發(fā)型（用藥后到癥狀發(fā)作＞6 h）超敏反應(yīng)；根據(jù)患兒癥狀嚴(yán)重程度和最終結(jié)局將超敏反應(yīng)的風(fēng)險等級分為I～Ⅳ度。根據(jù)Naranjo 評估量表[7]，不良事件與藥品的因果關(guān)系包括“肯定”“很可能”“可能”“可疑”，本研究將“肯定”“很可能”“可能”判定為奧馬珠單抗不良反應(yīng)。

1.5 數(shù)據(jù)處理

本研究采用描述性分析，非正態(tài)分布計量資料以M（P25，P75）表示，計數(shù)資料以例數(shù)或率表示。

2 結(jié)果

2.1 患兒的一般情況

本研究共收集到30 例患兒資料，其中男性18 例（60.0%）、女性12例（40.0%）；年齡為9.8（8.4，11.5）歲；過敏性疾病類型以過敏性哮喘（90.0%）為主，其中有19例（63.3%）同時患有≥2 種過敏性疾病；30 例患兒的血清特異性過敏原檢測均為陽性，過敏原以屋塵螨/粉塵螨最多（93.3%）；30 例患兒的血清總IgE 水平為560（288，1 030）IU/mL。結(jié)果見表1（同一患兒可能同時存在多種過敏原）。

表1 患兒的一般情況（n=30）

2.2 奧馬珠單抗應(yīng)用情況

我院患兒奧馬珠單抗的初始用藥劑量是依據(jù)相關(guān)診療指南[8-9]、奧馬珠單抗藥品說明書并結(jié)合臨床經(jīng)驗而制定的，其中26例為150 mg皮下注射，1例為225 mg皮下注射，3例為300 mg皮下注射；經(jīng)主管醫(yī)師評估，所有患兒均根據(jù)癥狀變化調(diào)整用藥劑量和頻次。

截至2023年7月，30例患兒共皮下注射奧馬珠單抗245次，其中男性141次（57.6%），女性104次（42.4%）；接受150 mg劑量63次，225 mg劑量21次，300 mg劑量119次，375 mg 劑量8 次，450 mg 劑量30 次，600 mg 劑量4次，累計注射473 針次（超過150 mg，至少分為2 針次用藥）。

30 例患兒中，有3 例治療不足16 周即終止治療，其中1例因速發(fā)型超敏反應(yīng)終止，2例因療效不確切終止。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

30例患兒中，有4例發(fā)生了4例次速發(fā)型超敏反應(yīng)，發(fā)生率為13.3%；其中，Ⅰ度2 例次，Ⅱ度2 例次。結(jié)果見表2。

表2 4例患兒的基本情況

患兒1，男性，于首次注射奧馬珠單抗后即刻發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅱ度），表現(xiàn)為突發(fā)四肢癱軟，唇色發(fā)白，但無抽搐。臨床予以吸氧處理并行心電指脈氧監(jiān)護(hù)，此時心率為45～60 次/min，呼吸為18 次/min，氧飽和度為100%，血壓為45/93 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），血糖為5.4 mmol/L。患兒上述癥狀約15 s 后自行緩解，患兒意識清楚，可回答問題。隨后，臨床給予0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，地氯雷他定干混懸劑5 mg 口服抗過敏治療；10 min 后復(fù)測患兒血壓為66/110 mmHg，口唇紅潤，精神反應(yīng)可，呼吸平穩(wěn)，全身無皮疹，持續(xù)監(jiān)測2 h，病情平穩(wěn)后準(zhǔn)予出院，后續(xù)未再使用奧馬珠單抗。該患兒既往無過敏史，用藥前未服用其他藥物和特殊食物，根據(jù)Naranjo 評估量表判定其速發(fā)型超敏反應(yīng)與奧馬珠單抗的因果關(guān)系為“很可能”。

患兒2，女性，于首次注射奧馬珠單抗后1 h 發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅱ度），表現(xiàn)為喘息伴氣促、胸悶明顯，呈端坐呼吸，稍煩躁且言語不成句，未吸氧下的氧飽和度為90%，雙肺聞及哮鳴音。臨床立即予以三聯(lián)霧化（吸入用布地奈德混懸液1 mg+吸入用硫酸沙丁胺醇溶液5 mg+吸入用異丙托溴銨溶液0.25 mg）、吸氧等對癥治療后緩解。約1 h后，停氧監(jiān)測示患兒氧飽和度＞95%，心率為80～90次/min，持續(xù)監(jiān)測2 h，病情平穩(wěn)后出院。該患兒既往無過敏史，當(dāng)天早上8點服用了醋酸潑尼松片10 mg（劑量由20 mg，qd 減至10 mg，qd，為減量的第1天），10點注射奧馬珠單抗后1 h出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作。該患兒后續(xù)再次使用奧馬珠單抗后未再出現(xiàn)類似反應(yīng)，根據(jù)Naranjo評估量表判定哮喘急性發(fā)作與奧馬珠單抗的因果關(guān)系為“可能”。

患兒3，男性，于第5次注射奧馬珠單抗（停藥9個月后首次用藥）后即刻發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅰ度），表現(xiàn)為頭暈、心率下降，心率為37～62次/min，持續(xù)約15 s后自行緩解，未予干預(yù)；隨后，心率逐漸恢復(fù)至72 次/min，血壓為110/65 mmHg，持續(xù)監(jiān)測2 h，病情平穩(wěn)后出院，后續(xù)未再使用奧馬珠單抗。該患兒既往無過敏史，用藥前也沒有服用其他藥物和特殊食物，且前4次使用奧馬珠單抗后均未發(fā)生不良事件，根據(jù)Naranjo 評估量表判定頭暈和心率下降與奧馬珠單抗的因果關(guān)系為“很可能”。

患兒4，男性，于第3 次注射奧馬珠單抗后2 h 發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅰ度），表現(xiàn)為口腔疼痛；臨床檢查口腔未見皰疹和潰瘍，故未予處理。出院后，予以開喉劍噴霧劑對癥治療。該患兒后續(xù)再次使用奧馬珠單抗后未再出現(xiàn)類似反應(yīng)，根據(jù)Naranjo 評估量表判定口腔疼痛與奧馬珠單抗的因果關(guān)系為“可能”。

2.4 隨訪情況

30 例患兒中，有9 例患兒仍在奧馬珠單抗治療期間，21例患兒結(jié)束奧馬珠單抗治療。停藥后12個月，對這21例患兒進(jìn)行的電話隨訪結(jié)果顯示，患兒身體狀況良好，未發(fā)生惡性腫瘤、蠕蟲感染、血清病樣反應(yīng)、動脈血栓栓塞等不良反應(yīng)。

3 討論

IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)是兒童過敏性疾病發(fā)生的主要發(fā)病機(jī)制，是過敏性疾病臨床治療的重要靶點。奧馬珠單抗是重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，能夠特異性地結(jié)合IgE 分子的恒定區(qū)，并劑量依賴性地降低血液中游離IgE水平，抑制IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力IgE 受體結(jié)合，減少炎癥細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放，從而阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，改善患者的過敏癥狀[8]；此外，游離IgE的減少還可直接導(dǎo)致高親和力IgE 受體表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步阻止效應(yīng)細(xì)胞活化[10]。由此可見，奧馬珠單抗可多途徑減緩和阻斷過敏性變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生，是可用于IgE 介導(dǎo)的過敏性疾病治療的靶向藥物。

有研究報道，在抗IgE治療的過程中，奧馬珠單抗幾乎不會引起其他有害的免疫應(yīng)答，不會產(chǎn)生溶細(xì)胞作用和明顯的不良反應(yīng)，使用后的不良反應(yīng)發(fā)生率和類型與安慰劑相似，且不隨治療時間的延長而增加[11]。2019年，歐洲藥品管理局公布的奧馬珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)報告提及，≥12歲青少年以注射部位頭痛、腫脹、紅斑和瘙癢較為常見，還可出現(xiàn)輕微關(guān)節(jié)痛、疲勞、頭暈等；6～＜12歲兒童以頭痛、發(fā)熱和上腹痛較為常見。國內(nèi)一項針對15例中、重度過敏性哮喘患兒的臨床研究顯示，患兒在接受奧馬珠單抗治療期間（共16 周），1 例出現(xiàn)一過性頭痛，2例出現(xiàn)一過性皮疹[12]。一項納入49例≥12歲中、重度過敏性哮喘患兒的臨床研究顯示，在為期16周的治療時間內(nèi)，上述患兒共注射了奧馬珠單抗208針次，共累計發(fā)生不良反應(yīng)5次，其中1例15歲患兒在首次用藥（劑量600 mg）后2 h 即出現(xiàn)了大汗、頭暈、惡心，并發(fā)生了繼發(fā)性高血壓[13]。另一項臨床研究納入了23 例過敏性疾病患兒，其累計注射奧馬珠單抗92 針次，僅1 例17歲過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒在首次注射（劑量300 mg）和第3次注射（劑量300 mg）1 h后出現(xiàn)了皮膚瘙癢，上述癥狀均自行緩解[14]。本研究納入的30 例患兒中，4 例發(fā)生了4 例次速發(fā)型超敏反應(yīng)，根據(jù)Naranjo 評估量表分析，2例很可能為奧馬珠單抗所導(dǎo)致，2例可能由奧馬珠單抗引起，其臨床表現(xiàn)與國外報道一致[15]。本研究觀察到的4例次速發(fā)型超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)尚未有相關(guān)報道。由于奧馬珠單抗由5%的小鼠多肽組成，因此對于人體而言屬于異種蛋白，不能排除抗奧馬珠單抗抗體產(chǎn)生的可能，理論上也存在針對小鼠序列發(fā)生IgE介導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)的可能。目前尚未在接受奧馬珠單抗治療的患者中測得抗奧馬珠單抗的抗體。有研究認(rèn)為，這可能是奧馬珠單抗制劑中添加了聚山梨酯等特定輔料而引起的速發(fā)型超敏反應(yīng)[16]。奧馬珠單抗引起速發(fā)型超敏反應(yīng)的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

單克隆抗體藥物屬于蛋白制劑，具有免疫原性和抗體活性雙重特性，較高的免疫原性可致患者發(fā)生過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)通常是速發(fā)反應(yīng)，但奧馬珠單抗誘發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生時間分布跨度大，且同一個患者可發(fā)生多次[17]。本研究中，4 例患兒的發(fā)生時間均為注射奧馬珠單抗后2 h 內(nèi)，這與國外報道相吻合[18]，其中有2 例分別發(fā)生在第3 次和第5 次用藥后。因此，在使用奧馬珠單抗時，臨床應(yīng)加強(qiáng)患兒藥學(xué)監(jiān)護(hù)，用藥后應(yīng)持續(xù)觀察2 h。停藥后12 個月的隨訪結(jié)果顯示，奧馬珠單抗用藥后的長期安全性較好。

此外，張紅盼等[17]研究發(fā)現(xiàn)，奧馬珠單抗引起的血清病樣反應(yīng)、皮肌炎、靜脈血栓等嚴(yán)重不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥3個月后。奧馬珠單抗藥品說明書明確指出，過敏反應(yīng)可發(fā)生于首次注射后，也可發(fā)生在治療1年后；其他原因（如食物、花草或藥物等）導(dǎo)致的過敏史被認(rèn)為是使用奧馬珠單抗發(fā)生過敏反應(yīng)的危險因素。因此，在應(yīng)用奧馬珠單抗之前，臨床應(yīng)詳細(xì)詢問患兒的既往過敏史，充分評估不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，并做好嚴(yán)重不良反應(yīng)的預(yù)防措施，還應(yīng)加強(qiáng)對長期用藥者嚴(yán)重不良反應(yīng)的監(jiān)測，以確?；純河盟幇踩?。

綜上所述，奧馬珠單抗用于兒童過敏性疾病的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，多為速發(fā)型超敏反應(yīng)，且以輕度為主，長期用藥的安全性較好。本研究存在的局限性為納入的樣本量有限且觀察時間較短，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，持續(xù)隨訪，以全面分析奧馬珠單抗在我國兒童人群中的安全性。