C1q/ TNF 相關(guān)蛋白3、基質(zhì)金屬蛋白酶3和基質(zhì)金屬蛋白酶9 對絕經(jīng)后女性骨密度的影響

盧學超 徐園園▲ 魏迎鳳 任亞麗 王 霞

1.江蘇省南通市第三人民醫(yī)院 南通大學附屬南通第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南通 226000；2.江蘇省南通衛(wèi)生高等職業(yè)技術(shù)學校醫(yī)學技術(shù)系，江蘇南通 226000；3.江蘇省南通市第三人民醫(yī)院 南通大學附屬南通第三醫(yī)院骨質(zhì)疏松科，江蘇南通 226000

絕經(jīng)后女性骨密度受到多種因素影響，例如雌激素、年齡、遺傳因素、生活方式、營養(yǎng)攝入、脂肪因子、鍛煉和生活習慣等[1]。C1q/TNF 相關(guān)蛋白3（C1q/TNF related protein 3，CTRP3）是脂肪因子的一種，與脂肪、骨骼及骨質(zhì)疏松存在復(fù)雜的關(guān)系，在骨重建過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[2-3]?；|(zhì)金屬蛋酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一類需要金屬離子輔助發(fā)揮作用的蛋白酶，MMP-3、MMP-9 是其中常見的兩種酶。MMP-3 由成骨細胞合成，當機體雌激素水平降低時，MMP-3 存在于骨細胞及其周圍基質(zhì)，參與調(diào)節(jié)骨重建及骨基質(zhì)代謝過程[4-5]。MMP-9 由破骨細胞表達，雌激素能夠抑制MMP-9 的表達，從而調(diào)控破骨細胞的遷移及骨吸收，在骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展中具有重要作用[6]。目前關(guān)于CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與絕經(jīng)女性骨密度的研究較少，本研究旨在探究CTRP3、MMP-3 及MMP-9 對于對絕經(jīng)后女性骨密度的影響，以及對骨質(zhì)疏松的預(yù)測價值。

圖1 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 預(yù)測骨質(zhì)疏松的ROC 曲線

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年6 月至2022 年6 月江蘇省南通市第三人民醫(yī)院進行體檢的92 名自然絕經(jīng)女性的臨床資料，所有女性均行雙能X 線骨密度檢查。

納入標準：①于南通大學附屬南通第三醫(yī)院進行體檢；②自然絕經(jīng)1～5 年（自然絕經(jīng)：非病理性＞12個月未來月經(jīng)）；③年齡＞45 歲；④臨床資料完整。排除標準：①骨代謝異常；②藥物引起的骨質(zhì)疏松；③患有其他內(nèi)分泌疾??；④近3 個月內(nèi)發(fā)生過骨折；⑤患有其他影響MMP 水平的疾病，如惡性腫瘤、纖維化、糖尿??；⑥合并其他精神疾病。本研究經(jīng)江蘇省南通市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（EL2022013）。

1.2 研究方法

1.2.1 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平檢測 患者體檢時采集所有女性血液樣本，2 500 r/min 離心15 cm，離心半徑為15 cm，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測，CTRP3 試劑盒購于上海將來實業(yè)股份有限公司（貨號：1533804842），MMP-3、MMP-9 試劑盒購于上海聯(lián)邁生物工程有限公司（貨號：LM-MMP3-Hu、LMMMP9-Hu）。

1.2.2 骨密度及骨礦含量（bone mineral content，BMC）水平 骨密度采用雙能X 線骨密度及體成分分析儀（韓國InAlyzer 公司，型號：InAlyzer）測定腰椎（L2～4）及股骨頭頸的骨密度及BMC 水平。

1.3 分組

根據(jù)骨密度T 評分結(jié)果將其分為健康組及骨質(zhì)疏松組，骨質(zhì)疏松指T 評分≤-2.5 SD[7]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗；CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與骨密度的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析；受試者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線評估CTRP3、MMP-3、MMP-9 對骨質(zhì)疏松的預(yù)測價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

92 名自然絕經(jīng)女性中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為35.87%（33/92）。兩組年齡、體重指數(shù)、腰臀比、骨折次數(shù)及絕經(jīng)時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

2.2 兩組骨密度、BMC 水平比較

骨質(zhì)疏松組腰椎、股骨頸骨密度及BMC 水平低于健康組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組骨密度、BMC 水平比較（±s）

表2 兩組骨密度、BMC 水平比較（±s）

注BMC：骨礦含量。

2.3 兩組CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比較

骨質(zhì)疏松組CTRP3 水平低于健康組，MMP-3、MMP-9 水平高于健康組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比較（ng/ml，±s）

表3 兩組CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比較（ng/ml，±s）

注CTRP3：CTRP3C1q/TNF 相關(guān)蛋白3；MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶。

2.4 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與骨密度的相關(guān)性

CTRP3 與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關(guān)（P＜0.05），MMP-3 及MMP-9 與腰椎、股骨頸骨密度呈負相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表4 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 與骨密度的相關(guān)性

2.5 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 對骨質(zhì)疏松的預(yù)測價值

CTRP3、MMP-3 及MMP-9 聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積高于各指標單獨預(yù)測。見圖1、表5。

表5 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 對骨質(zhì)疏松的預(yù)測價值

3 討論

CTRP3 是脂肪因子的一種，能夠通過多種分泌方式在心血管疾病、糖尿病等的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮作用[8]。近期研究證實，創(chuàng)傷性骨折延遲愈合患者術(shù)后1、4 周血清CTRP3 水平均低于正常愈合患者，提示CTRP3水平對預(yù)測患者骨折愈合狀況有一定的參考價值[9-10]。CTRP3 在骨骼的發(fā)育及恢復(fù)中發(fā)揮重要作用，可能與骨密度具有一定的關(guān)系。MMP 廣泛存在于結(jié)締組織中，蔣晶等[11]研究顯示，風濕性關(guān)節(jié)炎患者血清MMP-3水平顯著升高，且MMP-3 對于診斷風濕性關(guān)節(jié)炎具有一定價值。國外一項基礎(chǔ)研究表明，MMP-9 在骨質(zhì)疏松大鼠中表達升高，參與調(diào)節(jié)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展[12]。基于既往研究，本研究通過比較健康者及骨質(zhì)疏松者的臨床資料，探究MMP-3、CTRP3、MMP-9 對絕經(jīng)后女性骨密度的影響，以期對骨質(zhì)疏松進行預(yù)防。

本研究結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松組CTRP3 水平低于健康組，MMP-3、MMP-9 水平高于健康組；CTRP3 與腰椎、股骨頸骨密度呈正相關(guān)；MMP-3 及MMP-9 與腰椎、股骨頸骨密度呈負相關(guān)。脂肪因子是重要的骨代謝循環(huán)調(diào)節(jié)劑中的一類[13-14]。既往研究也發(fā)現(xiàn)，CTRP3 在骨質(zhì)疏松甲亢患者中明顯降低，且經(jīng)多因素分析，CTRP3 是甲亢患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨立危險因素，能夠作為預(yù)測骨質(zhì)疏松發(fā)生的參考因素[15-16]。MMP-3 又稱為基質(zhì)溶解素1，由骨細胞分泌，雌激素對MMP-3 具有一定的調(diào)控作用[17-18]。既往研究顯示，當機體雌激素水平明顯降低時，成骨細胞分泌大量MMP-3，參與軟骨代謝，在骨重建過程中降解非膠原基質(zhì)，從而促進骨的吸收，導(dǎo)致骨密度降低，參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展[19-22]。有研究認為，雌激素能夠抑制MMP-9 的表達，絕經(jīng)后，雌激素分泌減少，破骨細胞分泌大量MMP-9，而成骨細胞并未隨之分泌MMP 抑制因子，導(dǎo)致MMP-9 與MMP 抑制因子水平失調(diào)，破骨細胞活性增加，成骨細胞活性相對減弱，MMP-9 過度降解骨有基質(zhì)，而骨形成速度減少，導(dǎo)致骨密度降低，逐漸形成骨質(zhì)疏松[23-25]。本研究結(jié)果顯示，三者聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積高于各指標單獨預(yù)測。臨床可同時對CTRP3、MMP-3 及MMP-9 進行監(jiān)測，目前尚未發(fā)現(xiàn)CTRP3 與MMP-3 及MMP-9 之間相關(guān)性的報道，CTRP3、MMP-3 及MMP-9 之間的關(guān)系仍需要進一步研究探索。

綜上所述，CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平與絕經(jīng)后女性骨密度存在相關(guān)性，能夠影響骨密度水平，且CTRP3、MMP-3、MMP-9 聯(lián)合診斷對于骨質(zhì)疏松有一定的參考價值。