滋腎活血方對糖尿病腎病Ⅲ～Ⅳ期患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6影響的臨床研究

★ 車衛(wèi)平 彭澄 李鵬 林雪菲 王國斌 陳幫明（九江市中醫(yī)醫(yī)院/江西省中醫(yī)腎病臨床研究中心 江西 九江 332000）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，以持續(xù)蛋白尿、高血壓和進(jìn)行性腎功能喪失為特征［1］。在我國，DN是導(dǎo)致慢性腎臟病的第一病因，同時(shí)是引起終末期腎臟病的主要原因［2］。而DNⅢ～Ⅳ期的治療比較關(guān)鍵，其主要的治療手段是使用藥物控制患者的血糖、血壓及蛋白尿，但所獲得的臨床療效并不十分理想，仍不能完全阻止DN 進(jìn)展［3］，而中醫(yī)藥在DN 的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。目前，微炎癥狀態(tài)在DN 研究中倍受重視，抑制炎癥因子對于減少尿蛋白、改善腎功能、提高患者生存質(zhì)量、延緩DN 進(jìn)展具有重要的意義。因此，本研究通過滋腎活血方聯(lián)合厄貝沙坦片可改善DN 患者的微炎癥狀態(tài)，改善患者腎功能及臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)腎損害。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從九江市中醫(yī)醫(yī)院腎病科2022 年1 月—2022 年12 月收治的DN Ⅲ～Ⅳ期且中醫(yī)辨證屬腎虛血瘀證者患者中，抽取60 例作為研究對象，根據(jù)入院求治的先后次序按隨機(jī)數(shù)字表分成對照組和觀察組，各30 例。對照組中男18 例，女12 例，年齡25～65 歲，平均年齡（46.23±11.56）歲，平均病程（7.42±1.51）個(gè)月，平均體重指數(shù)（27.53±3.37）kg/m2；觀察組中男17 例，女13 例，年齡23～63 歲，平均年齡（48.35±10.78）歲，平均病程（6.98±1.76）個(gè)月，平均體重指數(shù)（28.11±2.95）kg/m2。2 組的基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究在本院倫理委員會的批準(zhǔn)下實(shí)施。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 DN 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床診療指南 腎臟病學(xué)分冊》擬定：（1）確診糖尿病時(shí)間較長，超過5 年，或有糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2）持續(xù)白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值＞300 μg/mg，或尿白蛋白排出率（UAE）＞200 μg/min，或尿白蛋白＞300 mg/d，或尿蛋白定量＞0.5 g/d；（3）臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他腎臟病或尿路感染。

1.2.2 中醫(yī)腎虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》。本證主癥：小便頻數(shù)或清長，或渾濁如脂膏，乏力； 次癥：面色蒼白，腰膝酸軟，或少尿，肢體浮腫； 舌脈：舌淡胖、苔薄白，脈細(xì)帶滑。標(biāo)證主癥：肢體麻痛，胸痹心痛，唇紫暗； 次癥：手足紫暗，中風(fēng)偏癱，舌下青筋顯露或舌有瘀斑；舌脈：舌紫暗或有瘀斑，舌下青筋顯露，苔薄，脈澀不利。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合DN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及Mogensen 分期標(biāo)準(zhǔn)為DN Ⅲ～Ⅳ期；（2）中醫(yī)辨證屬腎虛血瘀證者；（3）年齡18～65 歲；（4）均簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近期有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；（2）合并慢性腎小球腎炎、腎盂腎炎及腎病綜合征等其他腎病，或患有其他疾病，如肝功能異常，惡性腫瘤，嚴(yán)重心、腦血管事件等；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）精神病不合作或未治愈者；（5）不能按研究方案用藥，療效判斷有困難或資料不全等影響療效或安全性判斷者；（6）血肌酐＞3 mg/dL，即肌酐＞265 μmol/L。

1.4 治療方法

2 組均采用強(qiáng)化降糖、飲食、運(yùn)動、營養(yǎng)等基礎(chǔ)治療，根據(jù)病情糾正酸中毒、貧血 、水電解質(zhì)紊亂，控制入液量，對合并有感染的患者進(jìn)行抗感染治療，高血壓患者不應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類降壓藥，首選鈣離子拮抗劑，控制血壓在130/80 mmHg以下。（1）對照組：在基礎(chǔ)治療上加厄貝沙坦片（賽諾菲制藥有限公司，注冊證號：H20140006）治療，每次0.15 g，每日1 次。（2）觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上加用滋腎活血方顆粒劑治療（廣東一方制藥有限公司，產(chǎn)品批號：412030T），組方如下：生地10 g，山萸肉12 g，淮山藥10 g，菟絲子10 g，山楂10 g，雞內(nèi)金6 g，澤蘭10 g，赤芍10 g，白花蛇舌草15 g。每日1 劑，分早晚2 次服。治療時(shí)間2 組均以4 周為1 個(gè)療程，共治療3 個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）分別于治療前及治療后記錄2 組臨床主要癥狀、體征及舌脈變化，并按無、輕、中、重分別計(jì)為0、 2、4、6 分，舌脈不計(jì)分；（2）分別于治療前及治療后檢測2 組的尿微量白蛋白/肌酐比（ACR）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）水平變化。

1.6 臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照2007 年中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》評定。（1）顯效：臨床癥狀消失，ACR 降至正?；蛳陆?/2 以上，血糖、糖化血紅蛋白下降1/3 或恢復(fù)正常，腎功能正常；（2）有效：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)，ACR、血糖、糖化血紅蛋白有所下降，但不足顯效標(biāo)準(zhǔn)，腎功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)；（3）無效：臨床癥狀未改善或惡化，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較

2 組經(jīng)過治療后，觀察組總有效率為90.00%，高于對照組的76.66%（P＜0.05）。說明觀察組治療DNⅢ～Ⅳ期臨床療效更佳。見表1。

表1 2組臨床療效比較（n=30）

2.2 2 組中醫(yī)腎虛血瘀證候積分比較

2 組治療前中醫(yī)腎虛血瘀證候分值均處于較高水平，積分比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前有所下降（P＜0.05），說明2 種治療方法在改善患者中醫(yī)證候積分方面均具有較好效用。觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05），說明觀察組在改善患者中醫(yī)證候積分方面的效果更佳。見表2。

表2 2組中醫(yī)證候積分比較（±s，n=30） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.3 2 組血糖情況比較

2 組治療前FPG、2 h PG、HbA1C 水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組FPG、2 h PG、HbA1C 水平均低于治療前（P＜0.05），表明2 種治療方法均可在一定程度上改善患者血糖水平及降低HbA1C 值。觀察組治療后FPG、2 h PG、HbA1C水平均低于對照組（P＜0.05），表明觀察組改善患者血糖及降低HbA1C 值的效果較對照組更佳。見表3。

表3 2組血糖情況比較（±s，n=30）

表3 2組血糖情況比較（±s，n=30）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.4 2 組尿蛋白、腎功能情況比較

2 組治療前ACR、BUN、Scr 水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組ACR、BUN、Scr水平均低于治療前（P＜0.05），表明2 種治療方法均可在一定程度上減少尿蛋白、改善腎功能。觀察組治療后ACR、BUN、Scr 水平均低于對照組（P＜0.05），表明觀察組在減少尿蛋白、改善腎功能方面的療效較對照組更佳。見表4。

表4 2組尿蛋白、腎功能情況比較（±s，n=30）

表4 2組尿蛋白、腎功能情況比較（±s，n=30）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.5 2 組hs-CRP、IL-6 水平比較

2 組治療前hs-CRP、IL-6 水平比較無明顯差異（P＞0.05）；治療后，2 組hs-CRP、IL-6 水平均低于治療前（P＞0.05），表明2 種治療方法均可在一定程度上降低hs-CRP、IL-6 水平，改善患者的微炎狀態(tài)。觀察組治療后hs-CRP、IL-6 水平均低于對照組（P＜0.05），說明觀察組在降低hs-CRP、IL-6 水平，改善患者微炎狀態(tài)方面的效果較對照組更佳。見表5。

表5 2組hs-CRP、IL-6水平比較（±s，n=30）

表5 2組hs-CRP、IL-6水平比較（±s，n=30）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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3 討論

DN 的發(fā)生、發(fā)展是多種因素綜合作用的結(jié)果，包括糖代謝紊亂、多種細(xì)胞因子的參與、氧化應(yīng)激、腎臟血流動力學(xué)的改變、脂代謝改變及遺傳背景等，但長期高血糖是其發(fā)生的關(guān)鍵原因，在糖尿病狀態(tài)下，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）異?；钴S，加速DN 進(jìn)展。同時(shí)患者出現(xiàn)的微炎癥也在DN 的進(jìn)展過程中起著比較重要的作用，DN 患者體內(nèi)普遍存在微炎癥狀態(tài)，即使無明顯的全身性感染或局部感染征象，機(jī)體中仍存在較低水平的全身循環(huán)炎性細(xì)胞因子［4-5］，其中hs-CRP 和IL-6是反映微炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)。hs-CRP 是一種急性時(shí)相蛋白，在糖尿病微血管病變中起重要作用。程子安等［6］通過研究發(fā)現(xiàn)DN 尿蛋白與血清CRP水平呈正相關(guān)，DN 的發(fā)生、發(fā)展與CRP 水平密切關(guān)聯(lián)。而IL-6 在DN 患者中高度表達(dá)，增加炎性細(xì)胞因子的合成與分泌，致使細(xì)胞黏附分子表達(dá)水平升高，從而引起炎性細(xì)胞聚集、黏附，同時(shí)提高微循環(huán)血管通透性，損傷腎小球組織；再者刺激氧自由基生成，增加過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，損害細(xì)胞內(nèi)膜和基膜，致使大量蛋白滲漏，引起白蛋白尿，促進(jìn)DN 的發(fā)生［7］。因此，干預(yù)DN 患者的微炎癥狀態(tài)，降低hs-CRP 和IL-6 水平，可以改善患者預(yù)后。

本研究選擇單用厄貝沙坦片治療作為對照組，主要考慮ARB 類藥物從受體水平阻滯了血管緊張素Ⅱ的作用，能更有效、更特異地阻斷RAS，起到抗炎作用，使單核細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)化受到抑制，腎組織單核細(xì)胞浸潤減少，內(nèi)皮細(xì)胞功能得到改善，腎小球系膜細(xì)胞增殖減緩，細(xì)胞外基質(zhì)成分在腎臟局部的積聚減輕，對腎臟病變起到保護(hù)作用。郄會卿等［8］研究表明厄貝沙坦可不同程度地抑制DN 大鼠IL-6、IL-8 和CRP 的產(chǎn)生，刺激IL-10 的分泌，從而部分逆轉(zhuǎn)炎性細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的失衡，降低蛋白尿，抑制腎小球的硬化，從而延緩DN的進(jìn)展。本研究亦表明，對照組治療前后尿蛋白、腎功能等指標(biāo)比較，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究表明中醫(yī)藥在改善DN 微炎癥狀態(tài)方面有獨(dú)特優(yōu)勢，故設(shè)立本研究。對于DN，歷代醫(yī)家多重視腎虛在其發(fā)病中的作用，腎氣虛衰，氣損導(dǎo)致血液運(yùn)行不利，導(dǎo)致瘀血內(nèi)生；勞欲過度，加上病久腎體素虛，封藏失司，陰精虧損，諸臟腑失養(yǎng)，功能日漸虛弱致氣血兩虛，陰陽失調(diào)。由此可見DN 為本虛標(biāo)實(shí)之證，氣虛血瘀貫穿病程始終。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，活血化瘀可以促進(jìn)腎動脈灌流量的增加，改善微循環(huán)，緩解血液高凝狀態(tài)，減輕或延緩腎損害，使DN 及血管病變合并癥得到治療和改善。因此，本課題組針對DN 主要病機(jī)“腎虛血瘀”，并結(jié)合多年來治療DN 的臨床經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)“久病入絡(luò)”理論，創(chuàng)立了以滋腎活血、祛瘀通絡(luò)為治療原則的方藥滋腎活血方。方中以生地黃、山茱萸滋陰補(bǔ)腎，生精益髓為君藥；山藥益氣養(yǎng)陰、平補(bǔ)脾肺腎，菟絲子滋補(bǔ)肝腎、固精縮尿，澤蘭活血利水、祛瘀散結(jié)、攻堅(jiān)通絡(luò)，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，白花蛇舌草清熱解毒、活血止痛、利尿消腫，共為臣藥；山楂、雞內(nèi)金既可健脾消食，又可防山茱萸、生地滋膩礙胃之弊，且可活血散瘀通絡(luò)，共為佐使。諸藥配伍，共奏滋腎活血、祛瘀通絡(luò)之功效，即切中DN 之腎虛血瘀之病機(jī)要害。

本研究結(jié)果顯示：經(jīng)治療，觀察組患者綜合療效及中醫(yī)證候療效均顯著高于對照組；觀察組在改善患者血糖水平，減少尿蛋白漏出，保護(hù)腎功能，降低微炎癥狀態(tài)指標(biāo)hs-CRP、IL-6 水平方面均優(yōu)于對照組。因此，本課題組認(rèn)為滋腎活血方聯(lián)合厄貝沙坦片治療較單獨(dú)厄貝沙坦片治療早期DN 具有更好效果，為早期治療DN 提供了一種新的方法。