安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療晚期肺癌有效性與安全性

趙 宇, 郭興來, 錢和生, 梅新寬, 梁萬霞, 陳盈盈

阜陽市腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科,安徽 阜陽 236000

肺癌為全球高發(fā)的惡性腫瘤[1-10],多數(shù)患者就診時已處于中晚期,經(jīng)放療、化療后效果不理想。近年來,基于驅(qū)動基因的分子靶向精準(zhǔn)治療徹底改變了晚期肺癌的治療模式,不同靶點的靶向藥物和免疫治療在晚期肺癌的臨床治療中取得了突破性進展[11]。安羅替尼是中國自主研發(fā)的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,具有良好的抗腫瘤效應(yīng),治療晚期肺癌可延長患者生存期,且安全性高,已被批準(zhǔn)用于晚期肺癌患者的三線及以上治療[12-13]。在國外研究中,帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗等程序性死亡受體-1單抗已成為晚期肺癌二線及后線的常用治療藥物[14]。目前,臨床上對于晚期肺癌患者在使用安羅替尼進行治療的基礎(chǔ)上是否有必要聯(lián)合程序性死亡受體-1單抗尚無統(tǒng)一定論。有學(xué)者認為,抑制血管新生是晚期肺癌的重要治療策略,抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療可以發(fā)揮協(xié)同增效的作用,也是一種能讓晚期肺癌患者獲益的選擇[15],但仍需更多的研究數(shù)據(jù)支持。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑治療晚期肺癌的有效性與安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取阜陽市腫瘤醫(yī)院自2020年3月至2022年3月收治的86例晚期肺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)組織病理學(xué)診斷為非小細胞肺癌;臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期;年齡18～80歲,體能狀態(tài)評分0～2分,預(yù)計生存期≥3個月;心、肝、腎功能正常;既往接受一線或二線治療后疾病仍進展,有可測量的靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):伴咯血癥狀及未能控制的高血壓;有肺栓塞或腦血管意外史;影像學(xué)顯示腫瘤侵犯重要血管或伴深靜脈血栓形成;合并其他原發(fā)惡性腫瘤及影響生存時間的晚期惡性病;存在安羅替尼治療禁忌證;有自身免疫性疾病史或正在接受其他免疫抑制劑治療;伴精神疾病。將患者隨機分入安羅替尼組和聯(lián)合組,每組各43例。安羅替尼組中,男性23例,女性20例;平均年齡(62.23±4.85)歲;臨床分期Ⅲ期5例,Ⅳ期38例;體能狀態(tài)評分0～1分31例,2分12例;既往一線治療27例,二線治療16例;程序性死亡受體配體-1陽性表達16例,陰性表達27例。聯(lián)合組中,男性26例,女性17例;平均年齡(63.81±4.49)歲;臨床分期Ⅲ期3例,Ⅳ期40例;體能狀態(tài)評分0～1分33例,2分10例;既往一線治療30例,二線治療13例;程序性死亡受體配體-1陽性表達14例,陰性表達29例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。患者及其家屬均簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 安羅替尼組:每天早餐前頓服安羅替尼膠囊(?？删S,正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,規(guī)格12 mg/10 mg/8 mg×7粒)12 mg/d,連服2周后停藥1周,3周為1個治療周期;無法耐受者可將劑量減至8～10 mg/d,仍無法耐受則停止治療并剔除研究。聯(lián)合組:采用安羅替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗進行治療,安羅替尼膠囊用法與安羅替尼組相同;卡瑞利珠單抗第1天劑量為200 mg,靜脈滴注,滴注時間≥30 min,3周為1個治療周期。兩組患者均治療至疾病進展或無法耐受時停止用藥,結(jié)束療程。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組的臨床治療效果、隨訪結(jié)果及不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床治療效果:在完成2個周期治療時參照實體瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[16]評價治療效果,治療效果分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展。隨訪結(jié)果:對兩組患者進行隨訪,隨訪起點為治療開始時間,終點事件為疾病進展、死亡或隨訪結(jié)束。不良反應(yīng):參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[17]評價不良反應(yīng)。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

客觀有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較 安羅替尼組部分緩解3例、疾病穩(wěn)定31例、疾病進展9例,疾病控制率為79.1%(34/43),客觀有效率為7.0%(3/43)。聯(lián)合組部分緩解10例、疾病穩(wěn)定25例、疾病進展8例,疾病控制率為81.4%(35/43),客觀有效率為23.3%(10/43)。兩組疾病控制率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組客觀有效率高于安羅替尼組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組隨訪結(jié)果比較 截至2023年3月,86例患者的隨訪時間為12～22個月,平均(18.87±5.19)個月。安羅替尼組治療2～3個周期,平均(2.44±0.28)個周期;聯(lián)合組治療2～3個周期,平均(2.52±0.33)個周期。兩組治療周期比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。安羅替尼組總生存期為(11.74±2.78)個月,低于聯(lián)合組的(14.23±2.49)個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組總生存期曲線

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 安羅替尼組發(fā)生乏力4例(9.3%)、高血壓5例(11.6%)、咯血6例(14.0%)、腹瀉7例(16.3%)、手足綜合征6例(14.0%)、反應(yīng)性毛細血管增生0例(0);聯(lián)合組發(fā)生乏力8例(18.6%)、高血壓7例(16.3%)、咯血3例(7.0%)、腹瀉8例(18.6%)、手足綜合征5例(11.6%)、反應(yīng)性毛細血管增生4例(9.3%)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

安羅替尼單藥已經(jīng)是晚期非小細胞肺癌的三線治療標(biāo)準(zhǔn),其聯(lián)合免疫治療可通過協(xié)同增效作用使患者受益。本研究結(jié)果顯示,安羅替尼聯(lián)合程序性死亡受體-1單抗可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用,提高晚期肺癌的治療效果。有研究表明,安羅替尼屬于多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑,可通過對腫瘤組織的血管內(nèi)皮生長因子受體、成纖維生長因子受體、干細胞生長因子等靶點的作用,避免下游一系列信號通路被激活,從而抑制腫瘤新生血管生成,最終抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為[18-20]。有研究發(fā)現(xiàn),程序性死亡受體-1抑制劑會受到腫瘤微環(huán)境的影響,當(dāng)血管處于高新生狀態(tài)時,機體的免疫反應(yīng)會受到一定影響,同時減弱程序性死亡受體-1抑制劑的作用[21-22]。安羅替尼聯(lián)合程序性死亡受體-1抑制劑可通過對腫瘤細胞的抗血管生成作用緩解血管高新生狀態(tài),促進血管正?；⒃鰪娔[瘤組織免疫反應(yīng),為程序性死亡受體-1抑制劑的抗腫瘤作用創(chuàng)造有利條件,使得程序性死亡受體-1抑制劑的抗腫瘤作用實現(xiàn)最大化,通過二者之間的協(xié)同增效提高對晚期肺癌患者的治療效果[23-24]。

本研究隨訪結(jié)果顯示:安羅替尼聯(lián)合免疫治療有利于延長患者生存期。引起腫瘤細胞的免疫應(yīng)答是免疫治療的關(guān)鍵,其中,細胞免疫起主導(dǎo)作用。T細胞上有程序性死亡受體-1結(jié)合受體,而腫瘤細胞上有相應(yīng)配體,受體和配體結(jié)合后會減弱T細胞對腫瘤的殺滅作用[25-26]。卡瑞利珠單抗屬于程序性死亡受體-1單抗,其可與配體結(jié)合,使T細胞對腫瘤細胞的殺滅作用得到增強,進而增強機體對腫瘤的免疫應(yīng)答。程序性死亡受體-1進入體內(nèi)后,在治療前已經(jīng)扎營在瘤內(nèi)的腫瘤反應(yīng)性T細胞和已經(jīng)存在于腫瘤周圍淋巴結(jié)、外周血中的腫瘤反應(yīng)性T細胞會對腫瘤展開第一波攻擊,使腫瘤釋放抗原物質(zhì)并被樹突狀細胞吞噬,樹突狀細胞進一步游走至周圍淋巴結(jié),刺激擴增腫瘤反應(yīng)性初始T細胞形成新的效應(yīng)T細胞,并隨外周血液循環(huán)進入腫瘤,再次展開第二波腫瘤攻擊,發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[27-28]。有研究發(fā)現(xiàn),細胞毒性T細胞在腫瘤微環(huán)境中的募集功能對免疫治療效果有明顯影響,若細胞毒性T細胞的募集增多,則免疫治療效果可獲得強化[29]。而T細胞要想發(fā)揮募集功能,首先需穿過內(nèi)皮屏障進入腫瘤,而血管內(nèi)皮細胞表面的粘附分子與T細胞之間的相互作用會對T細胞穿過內(nèi)皮屏障的作用產(chǎn)生影響[30]。當(dāng)安羅替尼發(fā)揮良好的抗血管生成作用時,可減輕細胞表面的粘附分子對T細胞的粘附作用,有利于促進T細胞進入腫瘤細胞,進而增強T細胞的募集功能,二者聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用,通過互相之間的促進作用強化抗腫瘤效應(yīng)和免疫治療效果,使晚期肺癌患者生存時間延長[31-32]。

在安全性方面,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這提示,兩種治療方案患者均可耐受,聯(lián)合卡瑞利珠單抗并未造成不良反應(yīng)明顯增加,安全性較高。有研究報道,安羅替尼治療晚期肺癌的患者獲益情況會受到多種因素影響,如病理類型、表皮生長因子受體突變情況等[33-34]。本研究樣本量較少,未能對不同患者的獲益情況進行亞組分析,有待后續(xù)擴大樣本量并進一步研究驗證。

綜上所述,與安羅替尼單藥治療比較,安羅替尼聯(lián)合免疫治療的客觀有效率更高,生存時間更長,且不良反應(yīng)未明顯增加,具有較高的有效性和安全性。