FeNO、EOS與喘息性支氣管炎患兒肺功能的相關性及對哮喘的預測價值*

李東麗，陳斐斐，孟揚琴

（武漢市第一醫(yī)院 兒科，湖北 武漢 430022）

喘息性支氣管炎作為炎癥引起的支氣管感染，除存在明顯的喘息癥狀外，常并發(fā)胸悶、咳嗽、發(fā)熱等癥狀，更甚者會引發(fā)胸膜炎，嚴重影響患兒的身體健康[1]?，F(xiàn)階段，抗生素為喘息性支氣管炎的首選藥物，多數(shù)患兒治療反應性良好，但仍有部分患兒的療效不甚理想[2-3]。此外，喘息性支氣管炎作為呼吸道炎癥，隨著病情遷延反復，可能增加哮喘的發(fā)病風險，不利于病情恢復。因此，篩選高敏性生物學標志物評估患兒的治療反應性，有助于及時調(diào)整喘息性支氣管炎的臨床治療方案及哮喘的預防性治療，進而改善患兒預后。外周血嗜酸性粒細胞（Eosinophil,EOS）是一種介導氣道慢性炎癥的細胞因子，在氣道炎癥發(fā)生、發(fā)展等各病理階段中具有重要的調(diào)控作用[4]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide,FeNO）是由氣道細胞產(chǎn)生的生物學因子，是內(nèi)源性一氧化氮的客觀表現(xiàn)，其表達與氣道炎癥反應程度密切相關，常用于各類呼吸道疾病的診斷及鑒別[5]。本研究采用回顧性分析方法，探究FeNO、EOS 與喘息性支氣管炎患兒肺功能的相關性及其對哮喘的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020年6月—2022年6月武漢市第一醫(yī)院收治的132 例喘息性支氣管炎患兒的病歷資料。其中，女童64 例，男童68 例；年齡1～6 歲，平均（3.24±0.71）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。納入標準：①符合《5 歲以下兒童哮喘診斷和管理的新標準：2009年GINA 指南》[6]中喘息性支氣管炎的診斷標準；② ≥ 1 種病原菌培養(yǎng)檢測結(jié)果陽性（肺炎鏈球菌作為正常的呼吸道定植菌，僅檢出該菌時結(jié)合臨床病癥判定）；支原體感染通過支原體特異性抗體檢測確診；③入院前14 d 內(nèi)未使用激素類藥物；④性別不限，年齡1～6 歲；⑤臨床資料完整；⑥肺功能檢查符合脈沖振蕩的質(zhì)控標準。排除標準：①先天性肺、支氣管、氣管發(fā)育不完全或呼吸功能障礙；②發(fā)病前14 d 內(nèi)使用支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物；③免疫缺陷；④合并肺結(jié)核等其他類型肺炎；⑤心、肝、腎等重要器官功能指標檢測異常；⑥昏厥、休克或機械通氣治療期。

1.2 方法

1.2.1 病歷資料收集及分組收集患兒的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、病原菌培養(yǎng)或抗體檢測結(jié)果，以及患兒入院時FeNO、EOS 及肺功能指標的水平。參考改良哮喘預測指數(shù)（modified asthma predictive index,mAPI）將患兒分為哮喘發(fā)作組26 例和喘息性支氣管炎組106 例。

1.2.2 FeNO 檢測指導所有患兒家屬于患兒檢查前12 h 禁食含有精氨酸、氮等可能影響檢測結(jié)果的食物，檢測前1 h 遠離吸煙區(qū)等環(huán)境污染區(qū)，避免進行劇烈運動（劇烈運動包括長時間大聲哭鬧），盡可能保持自然睡眠或平靜呼吸狀態(tài)下完成檢測。采用納庫倫呼吸分析儀配套采樣袋，選擇離線法測定FeNO：根據(jù)患兒體型選擇合適型號的潮氣面罩，緊扣患兒口鼻并連接采樣袋，當呼出氣體達50 mL 左右時停止氣體收集，采用FeNO-Anailsis 型一氧化氮檢測分析儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司）檢測FeNO 水平。所有操作均由同一操作者完成。

1.2.3 EOS 檢測采集患兒外周靜脈血2 mL，采用URIT-5180 型全自動血細胞分析儀（上海寰熙醫(yī)療器械有限公司）檢測外周血EOS 水平。

1.2.4 脈沖震蕩肺功能檢查患兒取坐位，頭部微微上揚，放松，口腔緊閉，夾鼻夾。檢查醫(yī)師輕壓患兒雙頰，患兒自主平靜呼吸，待基線平穩(wěn)后采集數(shù)據(jù)，采樣時間30 s 左右，重復測量3 次，取中位數(shù)。肺功能檢測指標包括：中心呼吸道阻力、呼吸道總阻力、周邊彈性阻力及響應頻率。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；相關性分析用Pearson 法；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患兒的性別構(gòu)成、年齡、身高、體重、病原菌培養(yǎng)或抗體檢測結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒FeNO、EOS比較

兩組患兒的FeNO、EOS 比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；哮喘發(fā)作組均高于喘息性支氣管炎組。見表2。

表2 兩組患兒FeNO、EOS比較 （±s）

表2 兩組患兒FeNO、EOS比較 （±s）

組別哮喘發(fā)作組喘息性支氣管炎組t 值P 值n 26 106 FeNO/PPb 43.68±7.91 15.67±4.22 24.902 0.001 EOS/%8.37±2.06 3.62±2.25 9.799 0.001

2.3 兩組患兒呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較

兩組患兒的呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較，經(jīng)t檢驗，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；哮喘發(fā)作組均高于喘息性支氣管炎組。見表3。

表3 兩組呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較 （ ±s）

表3 兩組呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率比較 （ ±s）

組別哮喘發(fā)作組喘息性支氣管炎組t 值P 值n 26 106呼吸道總阻力/[kPa/（L·s）]121.83±25.34 86.04±20.15 15.745 0.001中心呼吸道阻力/[kPa/（L·s）]99.61±25.34 80.05±21.27 4.042 0.001周邊彈性阻力/[kPa/（L·s）]138.95±36.25 81.47±26.42 9.172 0.001響應頻率/Hz 108.42±31.27 81.05±28.62 4.291 0.001

2.4 喘息性支氣管炎患兒FeNO、EOS與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率的相關性分析

喘息性支氣管炎患兒FeNO 與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關（r=0.801、0.648、0.723、0.651，均P=0.001）；EOS 與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關（r=0.736、0.612、0.694 和0.617，均P=0.001）。見表4。

表4 喘息性支氣管炎患兒FeNO、EOS與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率的相關性分析

2.5 FeNO、EOS對喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的預測效能

ROC 曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO、EOS 單一及聯(lián)合預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的敏感性分別為65.4%（95% CI：0.443，0.821）、69.2%（95% CI：0.481，0.849）、78.9%（95% CI：0.579，0.914）；特異性分別為71.7%（95% CI：0.619，0.798）、79.8%（95% CI：0.652，0.856）、73.6%（95% CI：0.639，0.814）；曲線下面積分別為0.718（95% CI：0.603，0.858）、0.729（95%CI：0.615，0.864）、0.816（95% CI：0.728，0.913）。見表5 和圖1。

圖1 FeNO、EOS預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的ROC曲線

表5 FeNO、EOS預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的效能分析

3 討論

喘息性支氣管炎作為幼兒時期最為常見的呼吸道疾病，誘發(fā)因素較多且病理機制尚未闡明，嚴重影響患兒呼吸器官的正常發(fā)育[7-9]。喘息性支氣管炎多由細菌、病毒感染引起，誘發(fā)氣道高反應性，導致患兒出現(xiàn)咳嗽、胸悶等癥狀[10-11]。目前，針對喘息性支氣管炎的臨床治療以積極的抗感染治療配合止咳、平喘、解痙、化痰等對癥治療為主，可有效改善患兒的喘息病癥[12-13]。然而，喘息性支氣管炎的病因復雜，仍有部分患兒治療反應性較差，無法達到臨床預期。此外，伴隨喘息性支氣管炎的病程遷延，可能誘發(fā)以EOS、FeNO、T 淋巴細胞、肥大細胞等參與的氣道過敏反應，繼發(fā)慢性哮喘，無法及時有效地調(diào)整治療方案，可能加重患兒的呼吸道癥狀，甚至危及患兒的生命安全[14-16]。因此，分析患兒肺功能指標的同時，尋找氣道炎癥因子相關性生物學標志物，及時評估治療反應性并預測哮喘的發(fā)生，成為近幾年臨床醫(yī)學者亟須攻克的難題。

EOS 是由骨髓造血干細胞合成的一類白細胞，可參與機體的多種過敏反應和免疫反應，研究發(fā)現(xiàn)EOS 釋放的陽離子蛋白在呼吸道毒性反應中表達強烈，可損傷氣道上皮細胞，并促進肥大細胞釋放組胺等致敏物質(zhì)，加重呼吸道黏膜的損傷[17-18]。相關研究表明，在喘息性支氣管炎和支氣管哮喘患兒中EOS 表達水平明顯呈升高趨勢[19-21]。一氧化氮是一類具有血管平滑肌松弛作用的生物調(diào)節(jié)因子，穩(wěn)定性差，可與氧氣結(jié)合生成氮氧化物損傷呼吸道，在炎癥因子刺激下呼吸道上皮細胞可連續(xù)生成一氧化氮，且尤以T 輔助淋巴細胞2 分泌Ⅱ型細胞因子產(chǎn)生氣道炎癥時，一氧化氮在呼吸道上皮中大量合成，加重呼吸道上皮細胞的病理性損傷，表現(xiàn)為FeNO 表達上升[22-23]。因此筆者認為EOS 及FeNO 表達可能與喘息性支氣管炎患兒的肺功能改善情況及病情進展繼發(fā)哮喘相關。本研究結(jié)果顯示，喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘后，F(xiàn)eNO、EOS 均呈升高趨勢。高文娟等[24]研究160 例喘息患兒后報道，哮喘患兒FeNO、EOS 水平高于喘息性支氣管炎患兒，這與本研究結(jié)果一致。其原因可能為哮喘的病理改變是以T 輔助淋巴細胞2介導的EOS 等生物因子誘發(fā)的慢性氣道炎癥反應，可促進氣道一氧化氮合成，導致FeNO 升高；而喘息性支氣管炎患兒的氣道炎癥以中性粒細胞浸潤為主，可分解超氧陰離子與一氧化氮發(fā)生過氧化反應，從而導致FeNO 降低[25]。本研究結(jié)果中，哮喘發(fā)作組患兒的呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率更高，且喘息性支氣管炎患兒的FeNO、EOS 均與呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關，表明哮喘發(fā)作組患兒的肺功能更弱，提示哮喘可能是喘息性支氣管炎患兒病情進展的表現(xiàn)之一，且與FeNO、EOS 表達有關。本研究ROC 曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO、EOS 單一及聯(lián)合預測喘息性支氣管炎患兒發(fā)生哮喘的敏感性分別為65.4%、69.2% 和78.9%，特異性分別為71.7%、79.8% 和73.6%，AUC 分別為0.718、0.729 和0.816，進一步證實FeNO、EOS 可用于預測喘息性支氣管炎患兒哮喘的發(fā)生。

綜上所述，F(xiàn)eNO、EOS 與喘息性支氣管炎患兒的呼吸道總阻力、中心呼吸道阻力、周邊彈性阻力及響應頻率呈正相關，且可用于預測哮喘的發(fā)生。但由于本研究樣本量有限，且喘息性支氣管炎與哮喘的發(fā)病機制復雜，后續(xù)研究中仍需完善大樣本研究，并深入探究FeNO、EOS 與喘息性支氣管炎及哮喘的病理機制。