2023年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)咨詢系列指南第64號(hào)《妊娠期系統(tǒng)性紅斑狼瘡》要點(diǎn)解讀

楊 甜,姚 強(qiáng)

(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,成都 610041)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種慢性、多系統(tǒng)、多臟器受累的炎性自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)多種多樣,常以疾病緩解和加重交替出現(xiàn)。SLE病變常涉及機(jī)體多個(gè)器官,臨床表現(xiàn)多樣,最常影響的是腎臟、關(guān)節(jié)及皮膚。包括抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)陽性的免疫指標(biāo)異常也是SLE的特征。據(jù)估計(jì)SLE的發(fā)病率為(28～150)/100000[1],女性患者數(shù)倍于男性。美國每年約有3300例妊娠合并SLE患者。目前SLE的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,免疫異常、遺傳因素、環(huán)境及激素可能在SLE的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[2-4]。SLE的診斷需臨床表現(xiàn)與確切的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。SLE患者的臨床癥狀發(fā)生率:乏力(80～100)%,發(fā)熱 (80～100)%,關(guān)節(jié)炎(80～95)%,肌痛70%,體重減輕60%,光敏感性60%,頰部紅斑50%,腎炎50%,胸膜炎50%,淋巴結(jié)病50%,心包炎30%,神經(jīng)精神癥狀(20～30)%。因SLE臨床表現(xiàn)多種多樣[5],或缺乏確切的病理特征及實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn),SLE的診斷充滿挑戰(zhàn)。目前通常用2019年歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)聯(lián)盟/美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(EULAR/ACR)或系統(tǒng)性狼瘡國際合作協(xié)會(huì)制定的分類標(biāo)準(zhǔn)診斷(表1、2)[6-7]。2019年EULAR/ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標(biāo)準(zhǔn):(1)必備標(biāo)準(zhǔn):ANA滴度≥1∶80,如陰性不考慮SLE,如存在,則考慮附加標(biāo)準(zhǔn)。(2)附加標(biāo)準(zhǔn):如該標(biāo)準(zhǔn)可被比SLE更符合的其他疾病解釋,不計(jì)分;標(biāo)準(zhǔn)至少出現(xiàn)一次即可;至少符合一條臨床標(biāo)準(zhǔn),總分≥10分可分類診斷SLE;標(biāo)準(zhǔn)不必同時(shí)發(fā)生。在每個(gè)方面,只取最高權(quán)重標(biāo)準(zhǔn)得分計(jì)入總分。

表1 2019年EULAR/ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)

表2 系統(tǒng)性狼瘡國際合作協(xié)會(huì)臨床分類標(biāo)準(zhǔn)中使用的臨床和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

本指南采用了2019年EULAR/ACR對(duì)于SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)。用于診斷SLE的實(shí)驗(yàn)室檢查主要是ANA、抗雙鏈DNA抗體(antibodies against double-stranded DNA,anti-dsDNA)、抗干燥綜合征相關(guān)抗原A/B(anti-Sjogren's-syndrome-related antigen A,SSA/SSB)、抗磷脂(antiphospholipid,aPL)抗體、補(bǔ)體水平、紅細(xì)胞血沉、C-反應(yīng)蛋白等[8]。SLE可導(dǎo)致多種母體并發(fā)癥,如狼瘡性腎炎,血液系統(tǒng)并發(fā)癥,如血小板減少癥、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)、血栓性疾病,中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,皮膚性紅斑狼瘡等。據(jù)報(bào)道SLE導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡率增高20倍[9]。

滿足17條分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條,其中包括至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn);或活檢證實(shí)的狼瘡腎炎伴有ANA或抗雙鏈DNA抗體陽性。

以下是2023年美國母胎醫(yī)學(xué)會(huì)(Society for Maternal-Fetal Medicine,SMFM)對(duì)于妊娠合并SLE的管理建議。

1 建議SLE患者從妊娠12周開始服用低劑量阿司匹林直至分娩,以減少子癇前期的發(fā)生(1B級(jí))。

解讀：SLE可導(dǎo)致多種不良妊娠結(jié)局,如妊娠丟失、子癇前期、胎兒生長受限、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加,且主要與胎盤低灌注相關(guān)[10-13]。SLE患者的胎盤通常較小,伴血管病變,如蛻膜血管病變、血栓形成和梗死[14]。

2 建議靜止期外的其他SLE患者在妊娠期開始或繼續(xù)服用羥氯喹(1B級(jí))。對(duì)沒有服用羥氯喹或其他藥物的靜止期患者,與風(fēng)濕免疫科醫(yī)生一起商議后,開始使用羥氯喹是合理的(2B級(jí))。

解讀：研究表明,與妊娠期未服用羥氯喹的患者相比,服用羥氯喹患者的疾病活動(dòng)性、潑尼松使用和不良妊娠結(jié)局(包括早產(chǎn))機(jī)率降低。然而,大多數(shù)研究并沒有區(qū)分因妊娠而停止服用羥氯喹的患者和因疾病處于靜止期而無需服用羥氯喹的患者。目前還沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較靜止期SLE孕婦服用或不服用羥氯喹的結(jié)局。有研究者建議,對(duì)于抗SSA/SSB或aPL抗體陽性的靜止期患者可考慮服用羥氯喹,因有研究表明這類人群使用羥氯喹后母胎不良妊娠結(jié)果有所改善[15]。

3 建議孕期一般應(yīng)避免長時(shí)間使用非甾體類抗炎藥(>48h)(1A級(jí)),由于類似的作用機(jī)制,建議孕期應(yīng)避免使用COX-2抑制劑和大劑量阿司匹林(1B級(jí)),建議孕前至少1～3個(gè)月停用甲氨蝶呤和至少6周停用霉酚酸酯/霉酚酸(1A級(jí))。

解讀：妊娠期應(yīng)避免使用幾種治療SLE的藥物,其中包括非甾體類抗炎藥,其可能對(duì)胎兒產(chǎn)生影響,如腎功能不全導(dǎo)致羊水過少、壞死性小腸結(jié)腸炎、動(dòng)脈導(dǎo)管過早閉合和肺動(dòng)脈高壓。麥考酚酸和甲氨蝶呤是致畸劑,禁止使用[16]。

4 建議妊娠期與風(fēng)濕免疫科專家一起個(gè)體化決定是否啟動(dòng)、繼續(xù)或停止使用生物制劑(2C級(jí))。

解讀：過去幾年,新的生物制劑已被用于治療一系列自身免疫性疾病如SLE,其中腫瘤壞死因子α抑制劑(tumor necrosis factor-alpha inhibitors,TNF-α)和其他生物制劑,包括阿尼弗羅單抗和沃羅孢素。但這些生物制劑用于妊娠期的安全性數(shù)據(jù)有限,因此,建議應(yīng)與風(fēng)濕免疫科專家一起個(gè)體化決定是否啟動(dòng)、繼續(xù)或停止使用生物制劑。目前,尚無數(shù)據(jù)表明在妊娠晚期停用這些藥物可降低感染的風(fēng)險(xiǎn),且如停藥,應(yīng)權(quán)衡妊娠晚期是否有發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

5 建議對(duì)于既往沒有發(fā)生血栓且符合產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,聯(lián)合使用預(yù)防性普通肝素或低分子肝素及低劑量阿司匹林進(jìn)行治療(2B級(jí))。建議針對(duì)有血栓形成和aPL抗體陽性的患者,使用治療性普通肝素或低分子肝素(1B級(jí))。

解讀：對(duì)于SLE合并APS患者,妊娠期治療的目標(biāo)是改善孕產(chǎn)婦、胎兒和新生兒的預(yù)后。符合APS臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的SLE患者應(yīng)在妊娠期間和產(chǎn)后6周內(nèi)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療[16,18]。對(duì)于既往有血栓形成的APS患者,建議在整個(gè)妊娠期和產(chǎn)后6周內(nèi)進(jìn)行治療性抗凝治療,以最大限度地降低母體血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[18]。美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)建議,對(duì)于有死胎或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的SLE和APS患者,應(yīng)考慮在整個(gè)妊娠期和產(chǎn)后6周內(nèi)預(yù)防性使用肝素[18]。根據(jù)患者病史、既往抗凝治療情況和合并癥的情況,抗凝藥物劑量應(yīng)個(gè)體化。

6 建議針對(duì)aPL抗體陽性但未達(dá)到APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的SLE患者,可單獨(dú)使用低劑量阿司匹林進(jìn)行治療(2C級(jí))。

解讀：高達(dá)40%的SLE患者aPL抗體陽性,但只有1/3的患者出現(xiàn)APS的臨床表現(xiàn)[18]。對(duì)于aPL抗體陽性患者,尤其是狼瘡抗凝物(lupus anticoagulants,LAC),雖不符合APS的臨床標(biāo)準(zhǔn),仍有發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn),但其他不良妊娠結(jié)局和理想的治療方案仍不明確[19]。

7 建議不需常規(guī)使用類固醇預(yù)防因SSA/SSB抗體導(dǎo)致的胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯,因其有未經(jīng)證實(shí)的益處和已知的風(fēng)險(xiǎn)(1C級(jí))。對(duì)SSA/SSB抗體陽性患者,不需常規(guī)連續(xù)行胎兒超聲心動(dòng)圖用于評(píng)估胎兒PR間期(1B級(jí))。

解讀：SLE可導(dǎo)致多種胎兒和新生兒不良結(jié)局,如新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus,NLE),其主要臨床表現(xiàn)為皮損、先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block,CHB)、貧血、肝炎和血小板減少癥等。無論是否診斷SLE或干燥綜合征,只要孕婦存在抗SSA及抗SSB抗體,分娩NLE新生兒的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加,這些抗體可通過胎盤,胎兒發(fā)生完全性CHB的風(fēng)險(xiǎn)約為2%。后續(xù)妊娠胎兒可能受影響[20]。有研究認(rèn)為,在整個(gè)妊娠期使用羥氯喹可能會(huì)減少高危胎兒CHB的發(fā)生[21]。另一種預(yù)防方法是篩查胎兒超聲心動(dòng)圖,如發(fā)現(xiàn)Ⅰ型/Ⅱ型CHB,可應(yīng)用類固醇治療以防止進(jìn)展為完全性CHB。雖然研究認(rèn)為類固醇等抗炎藥物可減少抗SSA抗體引起的炎癥和瘢痕,但是部分患者使用類固醇后病情仍有進(jìn)展,并且可能發(fā)生羊水過少、胎兒生長受限、動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖等胎兒并發(fā)癥,孕婦可能并發(fā)糖尿病、精神病等[22],因此不需常規(guī)使用類固醇預(yù)防胎兒CHB。目前,考慮到CHB缺乏有效的干預(yù)措施,因此,在抗SSA/SSB抗體陽性的孕婦中篩查早期胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯的理由尚不充分。

8 建議SLE患者孕前咨詢母胎醫(yī)學(xué)和風(fēng)濕免疫科專家,評(píng)估母兒相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(1C級(jí))。有嚴(yán)重產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)的患者,如活動(dòng)性腎炎,嚴(yán)重肺部、心臟、腎臟或神經(jīng)系統(tǒng)疾病,近期中風(fēng)或肺動(dòng)脈高壓,一般不鼓勵(lì)懷孕(1C級(jí))。建議針對(duì)這類患者孕期常規(guī)產(chǎn)檢并且篩查胎兒生長狀況(1B級(jí))。

解讀：孕前咨詢可對(duì)疾病狀況、孕產(chǎn)婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估,并調(diào)整孕產(chǎn)婦治療方案。應(yīng)告知SLE患者,即使成功妊娠,也常會(huì)并發(fā)子癇前期、胎兒生長受限和早產(chǎn)[23]。此外,妊娠期可能會(huì)SLE急性發(fā)作,并且與非孕期相比,治療方式更受限。如可以妊娠,應(yīng)至少在疾病緩解6個(gè)月后才開始備孕[24]。有嚴(yán)重產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)的患者,如活動(dòng)性腎炎,嚴(yán)重肺部、心臟、腎臟或神經(jīng)系統(tǒng)疾病,近期中風(fēng)或肺動(dòng)脈高壓,一般不鼓勵(lì)懷孕。因SLE孕婦胎兒生長受限和死胎的風(fēng)險(xiǎn)增加,孕期應(yīng)常規(guī)產(chǎn)檢且篩查胎兒生長狀況。

總之,SLE是一種慢性多系統(tǒng)疾病,可導(dǎo)致母兒多種并發(fā)癥。對(duì)于SLE患者,需風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)生在孕前、孕期及產(chǎn)后共同管理,以改善母兒不良妊娠結(jié)局。