兒童傳染性單核細(xì)胞增多癥48例臨床分析

陳步信 賈金榮 朱燦 龍雪微

廣州市白云區(qū)第二人民醫(yī)院兒科，廣州 510450

傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是原發(fā)性EB 病毒（Ep-stein-Barr virus，EBV）感染所致的一種主要臨床綜合征，其典型臨床“三聯(lián)征”為發(fā)熱、咽峽炎和頸部淋巴結(jié)腫大，可伴有肝脾腫大，典型外周血特征為淋巴細(xì)胞和異型淋巴細(xì)胞增加［1］。全球約有90%的成年人感染過EBV，但大多數(shù)沒有明顯的臨床癥狀。通過分析患兒的臨床資料，幫助兒科醫(yī)生了解兒童IM 的臨床特點(diǎn)和治療方法，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

1.一般資料

本文為回顧性研究。選取2021 年1 月1 日至2022 年12 月31 日廣州市白云區(qū)第二人民醫(yī)院兒科收治的IM 患兒48 例，其中女性20 例（41.7%），男性28 例（58.3%），男女比例為1.4∶1；年齡9 個(gè)月～10 歲（5.53±2.15）歲；體質(zhì)量（13.42±4.26）kg。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒童EB 病毒感染相關(guān)疾病的診斷和治療原則專家共識(shí)》［1］的臨床病例診斷標(biāo)準(zhǔn)：滿足任意3 項(xiàng)臨床表現(xiàn)及任一項(xiàng)非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)腫大、肝臟腫大、脾臟腫大、眼瞼水腫；非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查有：外周血異型淋巴細(xì)胞比例≥10%，6歲以上兒童外周血淋巴細(xì)胞比例＞50%或淋巴細(xì)胞絕對(duì)值＞5.0×109/L；②患兒有發(fā)熱，EBV-DNA 載量均陽性；③家長(zhǎng)知情同意并書面簽字。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者，如嚴(yán)重肝腎功能不全、心力衰竭等；②患有免疫缺陷性疾病及長(zhǎng)期服用免疫抑制劑；③臨床資料不完整及未達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)提前出院；④拒絕配合研究的患者。

本研究經(jīng)廣州市白云區(qū)第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（審批號(hào)：K-2023-09-11）。

2.方法

通過醫(yī)院電子信息系統(tǒng)收集48例IM患兒的相關(guān)資料，主要包括病程、年齡、性別、臨床癥狀和體征、住院時(shí)間、并發(fā)癥、治療方案等，輔助檢查包括異型淋巴細(xì)胞、血常規(guī)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、EBV 抗體、EBV-DNA 載量、胸部X 線、肝膽胰脾B 超等。所有患兒于入院當(dāng)天抽血送金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心進(jìn)行EBV 血清學(xué)和EBV-DNA 載量檢測(cè)，EBV血清學(xué)檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，EBV-DNA 載量檢測(cè)采用聚合酶鏈反應(yīng)熒光探針法。年齡劃分為：0～1歲、＞1～3歲、＞3～7歲、＞7歲。

3.數(shù)據(jù)處理

使用軟件SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

結(jié)果

1.性別和年齡分布

48例IM患兒中女性20例（41.7%），男性28例（58.3%）；0～1 歲2 例（4.2%），＞1～3 歲21 例（43.8%），＞3～7 歲19 例（39.5%），＞7歲6例（12.5%），以學(xué)齡前兒童多見。

2.臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥

所有患兒均有發(fā)熱，體溫38.0～40.2 ℃，熱程3～14 d，其中6 例（12.5%）體溫38.0～39.0 ℃，42 例（87.5%）體溫39.1～40.2 ℃；36例（75.0%）熱程≤7 d，12例（25.0%）熱程＞7 d，熱型多為不規(guī)則熱，少數(shù)為稽留熱；咳嗽11 例（22.9%）；查體頸部淋巴結(jié)腫大42 例（87.5%），咽峽炎42 例（87.5%），眼瞼浮腫16 例（33.3%），皮疹6 例（12.5%），肺部濕啰音8 例（16.7%）。肝功能受損14 例（29.2%），呼吸系統(tǒng)（支氣管肺炎、急性支氣管炎）11 例（22.9%），膿毒血癥2 例（4.2%），脾大2例（4.2%）。

3.實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

外周血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（4～10）×109/L 患兒16 例（33.3%），（＞10～15）×109/L 患兒14 例（29.2%），（＞15～20）×109/L 患兒12 例（25.0%），＞20×109/L 患兒6 例（12.5%）。白細(xì)胞分類：中性粒細(xì)胞比例升高10 例（20.8%），正常28 例（58.4%），降低10例（20.8%）；淋巴細(xì)胞比例＞50%患兒26例（54.2%），異型淋巴細(xì)胞≥10%患兒40 例（83.3%）。外周血淋巴細(xì)胞及異型淋巴細(xì)胞在不同病程的變化見表1。血小板計(jì)數(shù)（100～300）×109/L 患兒40 例（83.3%），＞300×109/L 患兒8例（16.7%）；C-反應(yīng)蛋白升高20例（41.7%）；降鈣素原升高6例（12.5%）；EBV-DNA載量陽性48例（100.0%），數(shù)值介于4.24×102～1.20×106copies/ml（正常值4.0×102copies/ml），血清EBV-CA-IgM 陽性30 例（62.5%），EA-IgG 陽性6 例（12.5%）；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高14例（29.2%）。48例患兒尿常規(guī)、心肌酶、血紅蛋白均無明顯異常。48例患兒均完善肝膽脾胰B 超，顯示脾大2 例（4.2%）；胸部X 片檢查顯示支氣管炎改變3例（6.3%），支氣管肺炎8例（16.7%）。

表1 48例傳染性單核細(xì)胞增多癥患兒外周血淋巴細(xì)胞及異型淋巴細(xì)胞在不同病程的變化

4.治療與轉(zhuǎn)歸

均予以對(duì)癥支持治療，其中6 例（12.5%）患兒應(yīng)用抗生素，療程3～12 d；2 例（4.2%）患兒口服伐昔洛韋抗病毒，療程5 d；有2 例患兒因合并膿毒血癥，住院時(shí)間超過14 d，使用抗生素聯(lián)合免疫球蛋白治療，治愈出院。所有患兒均不同程度使用了解熱鎮(zhèn)痛藥物；14 例肝功能受損患兒均加用護(hù)肝治療。所有患兒癥狀、體征均好轉(zhuǎn)出院，其中30 例治愈出院，18例好轉(zhuǎn)出院，無死亡病例，住院時(shí)間3～16（7.43±2.15）d。

討論

IM 是一種多由EBV 感染引起的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生性疾病，常為自限性病程。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，EBV 占IM 病原體的90%以上，其他的病原體如巨細(xì)胞病毒、腺病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、弓形蟲、人皰疹病毒等都可以通過EBV 導(dǎo)致IM 的癥狀［2-4］。EBV 首先感染口咽部的淋巴組織，然后擴(kuò)散至整個(gè)淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)［5］。我國IM 發(fā)病的高峰年齡為4～6 歲，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與環(huán)境、免疫因素及遺傳有關(guān)［6］。IM 發(fā)病的高峰時(shí)期多為冬季，發(fā)病率有逐年降低的趨勢(shì)，這可能和某些環(huán)境因素有關(guān)［7-8］。IM 急性期會(huì)影響體內(nèi)的免疫抑制功能，從而導(dǎo)致出現(xiàn)傳染性單核細(xì)胞增多［3，9］。研究表明，人類白細(xì)胞DR 抗原（HLA-DR）+或CD8+ CD38+ T 細(xì)胞在IM 患者對(duì)EBV 的免疫清除及臨床預(yù)后方面有重要作用［10］。張朝霞等［11］研究發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶T1（GSTT1）純合缺失基因型可能是兒童IM 發(fā)生的重要危險(xiǎn)內(nèi)因之一。IM病情輕重不一，可累及呼吸、血液、消化等多個(gè)系統(tǒng)，個(gè)別可出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。

本次收集的48 例患兒，男性多于女性，發(fā)病高峰年齡段為學(xué)齡前期，所有病例均有發(fā)熱，以高熱為主，大部分熱程不超過1 周，熱型無明顯規(guī)律性（可能與使用解熱鎮(zhèn)痛藥有關(guān)），并非所有的IM 患兒都具有典型的“三聯(lián)征”表現(xiàn)。并發(fā)癥主要累及呼吸系統(tǒng)及肝功能損害，以咳嗽、咳痰多見，無重癥肺炎，預(yù)后良好。14 例肝功能受損患兒的年齡（5.35±2.47）歲，無黃疸、肝臟腫大；2 例脾大患兒查體未觸及，僅B 超示脾稍增大。所有病例均行EBV-CA-IgM、EBV-DNA 載量檢測(cè)，EBV-CA-IgM 陽性30 例（62.5%），EBV-DNA 載量陽性48 例（100.0%）。大部分IM 病例白細(xì)胞增高，以淋巴細(xì)胞增高為主，且伴有C-反應(yīng)蛋白不同程度升高。本組患兒均無心肌損害、腎臟損害、血液系統(tǒng)損害。大部分患兒對(duì)治療反應(yīng)好，恢復(fù)快，除2 例合并膿毒血癥外，住院時(shí)間多在1 周內(nèi)，出院時(shí)未見明顯后遺癥，6 例患兒因合并細(xì)菌感染使用了抗生素治療，僅2 例病例予口服抗病毒藥物治療。

與以往報(bào)道相比，本次收集的病例特點(diǎn)：（1）大多臨床表現(xiàn)較輕，以發(fā)熱、咳嗽多見；（2）部分使用了抗生素；（3）2 例合并膿毒血癥使用了免疫球蛋白；（4）僅2 例使用抗病毒治療；（5）所有患兒無心肌損害、血小板減少性紫癜、肝臟腫大等表現(xiàn)。有40 例（83.3%）外周血異型淋巴細(xì)胞≥10%，以往認(rèn)為異型淋巴細(xì)胞≥10%有診斷意義，但是異型淋巴細(xì)胞出現(xiàn)的時(shí)間以及持續(xù)時(shí)間都不固定，并且其他病毒如巨細(xì)胞病毒、人乳頭狀瘤病毒、呼吸道合胞病毒等感染也可引起異型淋巴細(xì)胞增高，因此，該項(xiàng)檢查的特異度較低［12］，對(duì)臨床疑似IM 病例可作為早期篩查項(xiàng)目。有研究表明，EBV-CA-IgM 在單項(xiàng)檢測(cè)中的診斷價(jià)值最高，EBV-CA-IgM 與EBV-DNA 載量聯(lián)合檢測(cè)IM 的靈敏度和準(zhǔn)確度均高于單一檢測(cè)項(xiàng)目［13］。由于IM 存在免疫功能異常［14］，因此易繼發(fā)細(xì)菌感染，2例膿毒血癥血培養(yǎng)均陰性，經(jīng)抗生素治療痊愈。大部分病例經(jīng)過對(duì)癥支持治療，病情好轉(zhuǎn)，僅2例使用伐昔洛韋抗病毒治療。目前，對(duì)于IM是否需要實(shí)施抗病毒治療仍有爭(zhēng)議，有對(duì)照研究顯示，IM 給予抗病毒藥物治療和僅予對(duì)癥治療的療效無明顯差異［15］，使用抗病毒藥物不一定能使患兒獲益。國內(nèi)外多個(gè)指南均表明IM無特效抗病毒藥物［16-17］。我國的指南不推薦常規(guī)抗病毒藥物，抗病毒治療雖可降低病毒復(fù)制水平和咽部排泌病毒時(shí)間，但并不能減輕病情嚴(yán)重程度、縮短病程和降低并發(fā)癥的發(fā)生率［1］。所有病例均未使用糖皮質(zhì)激素治療，目前，對(duì)于兒童IM 是否使用糖皮質(zhì)激素存在爭(zhēng)議，Rezk等［18］認(rèn)為沒有足夠證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素在IM 癥狀控制方面的有效性。糖皮質(zhì)激素的一些不良反應(yīng)如白內(nèi)障、骨質(zhì)破壞及生長(zhǎng)抑制等需要引起重視［19］。有6 例患兒入院時(shí)白細(xì)胞及C 反應(yīng)蛋白或降鈣素原升高，考慮合并細(xì)菌感染而使用了抗生素，有抗生素使用指征。IM 白細(xì)胞總數(shù)大部分會(huì)升高，甚至出現(xiàn)如白血病樣明顯增高［20］，大部分病例持續(xù)發(fā)熱及扁桃體有分泌物，常被臨床經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生誤認(rèn)為是細(xì)菌感染而使用了抗生素，應(yīng)引起大家的高度重視。有2 例IM 由于合并膿毒血癥，在使用抗生素的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用了靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）調(diào)節(jié)免疫，對(duì)于IVIG 在IM 中的使用原則，國內(nèi)多個(gè)研究均未提及IVIG單獨(dú)使用的指征［21-22］。

綜上所述，兒童IM 臨床表現(xiàn)多樣，并發(fā)癥可累及多個(gè)系統(tǒng)，宜早診斷、早治療，對(duì)發(fā)熱時(shí)間較長(zhǎng)、抗生素治療無效的患兒應(yīng)及早完善外周血異型淋巴細(xì)胞、EBV-CA-IgM 及EBV-DNA 載量檢測(cè)，以提高早期診斷率。IM 為自限性疾病，大部分無須特殊治療，以對(duì)癥支持治療為主。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 陳步信：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫，統(tǒng)計(jì)分析；賈金榮：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持，指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)；朱燦：采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)；龍雪微：采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析