晝夜節(jié)律、腸道微生物與精神健康關系的研究進展

田杰,張怡琳,萬嗣寶,游春蘋*

1(光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院,上海乳業(yè)生物工程技術研究中心,乳業(yè)生物技術國家重點實驗室,上海,200436)2(上海大學 生命科學學院,上海,200444)

晝夜節(jié)律是大多數生物為了與太陽日同步產生的以24 h左右為周期的生命活動的變動[1]。節(jié)律系統(tǒng)對于維持內部生理、行為和外部環(huán)境線索(如陽光)之間的同步至關重要,當這種同步性喪失時(例如由于輪班工作或長期睡眠剝奪),就會發(fā)生晝夜節(jié)律失調?，F(xiàn)代人忙碌的生活方式包括夜間暴露在電燈、電腦屏幕、手機屏幕等人造光下,輪班工作以及白天在陽光下的時間減少,都可能會導致晝夜節(jié)律紊亂,從而引起代謝、心血管以及精神健康等多方面的疾病[2]。研究發(fā)現(xiàn),與非輪班工作者相比,輪班工作者由于晝夜節(jié)律紊亂更容易出現(xiàn)失眠癥,其抑郁和焦慮的傾向也更為嚴重[3-4]。人體晝夜節(jié)律的調節(jié)功能會隨著年齡的增長而減弱,這可部分歸因于視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)的退化[5]。這種退化導致睡眠障礙在老年人中十分常見,老年人的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂與認知功能障礙的惡化相關,包括記憶力、信息處理速度與執(zhí)行功能等多個認知領域[6]。HAHN等[7]經過9年的隨訪發(fā)現(xiàn),睡眠減少不僅與75%的全因癡呆癥風險增加相關,還可能增加1倍的阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)患病風險。因此,晝夜節(jié)律紊亂同樣也影響著許多老年人的精神健康。

腸道菌群是人體中最大的微生物庫,包含約100萬億個細菌,以擬桿菌門和厚壁菌門為主,與宿主共生至少1 000種物種,被認為是人體最大、最直接的外環(huán)境[8]。腸道微生物具有影響代謝和營養(yǎng)、抵抗病原體、調節(jié)免疫、調節(jié)大腦發(fā)育并促進神經發(fā)育等功能。多項研究發(fā)現(xiàn),節(jié)律紊亂或者患有精神相關疾病的患者腸道微生物的組成和功能都與正常人不同。失眠患者糞便中微生物的α多樣性下降,整體的微生物組成也發(fā)生了改變[9]。輪班工人夜間工作時,擬桿菌門的相對豐度降低,放線菌門和厚壁菌門的相對豐度增加[10]。神經退行性疾病患者的腸道微生物群與正常人相比也有所不同,比如阿爾茨海默癥患者腸道中厚壁菌門和擬桿菌門發(fā)生了顯著的變化[11-12]。腸道與大腦之間有著復雜的雙相調節(jié)通路,被稱為“腦-腸軸”,腸道微生物在其中扮演了重要角色,因此“腦-腸軸”也被稱為“微生物-腦-腸軸”?！拔⑸?腦-腸軸”主要包括自主神經系統(tǒng)、腸神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)(下丘腦-垂體-腎上腺軸),并且以神經遞質(血清素、γ-氨基丁酸等)、細胞因子、激素(皮質醇等)和微生物代謝產物(短鏈脂肪酸、細菌脂多糖等)作為信號分子進行雙向“交流”[13]。

本文探討了晝夜節(jié)律和腸道微生物對特殊職業(yè)人群及老年人的精神健康的影響和作用機制,以及通過飲食干預調節(jié)腸道微生物并改善節(jié)律紊亂和精神健康的可能性。

1 晝夜節(jié)律與精神健康

1.1 晝夜節(jié)律

晝夜節(jié)律是大多數生物體生理過程中以24 h左右為周期的循環(huán),行為標志包括睡眠-覺醒周期和休息-活動節(jié)律,生物標志包括褪黑激素、皮質醇以及核心體溫[14]。晝夜節(jié)律由生物鐘控制,哺乳動物中央生物鐘定位于下丘腦中的SCN,外周時鐘位于體內幾乎所有的組織和器官系統(tǒng)中[15-16]。SCN可以從視網膜接收光信號調整中央生物鐘的晝夜振蕩節(jié)律,然后通過內分泌和代謝信號將此節(jié)律傳遞給外周時鐘,使內部時鐘與太陽同步[15]。在單個細胞中,晝夜節(jié)律振蕩是由一組形成轉錄自動調節(jié)反饋環(huán)的基因產生的。BMAL1和CLOCK形成的異源二聚體可以與時鐘基因啟動子區(qū)的E-box元件結合,激活抑制因子Per和Cry的轉錄基因以及其他時鐘基因[17],而當PER和CRY蛋白在細胞質中含量上升,逐漸異二聚化并轉移到細胞核與CLOCK∶BMAL1相互作用,從而抑制轉錄激活[18],隨著PER和CRY蛋白通過泛素依賴性途徑降解,抑制得到緩解,又開始新的循環(huán)[19]。而PER∶CRY復合物降解或進入細胞核的速率由主要的PER激酶(CK1δ、CK1ε)和主要的PER磷酸酶(PP1、PP5)控制[20-21]。核受體REV-ERB系列和ROR系列作為調節(jié)因子也參與了這個循環(huán),它們與一個共同的反應元件 (RORE) 結合可以抑制和激活BMAL1的轉錄[21]。敲除Rev-erbα和Rev-erbβ基因可以極大地破壞核心生物鐘和脂質穩(wěn)態(tài)基因網絡的晝夜節(jié)律表達[22]。這樣一個轉錄自動調節(jié)反饋循環(huán)大約是24 h,被視作為一個分子振蕩器,控制著數千個時鐘控制基因的周期性表達,進而調節(jié)多種代謝過程,包括葡萄糖代謝、脂質穩(wěn)態(tài)和產熱等。生物鐘可以感知外部信息并將其傳輸到代謝和生理過程,同時也會收到內部的信息反饋,一些時鐘控制基因通過細胞營養(yǎng)傳感器響應營養(yǎng)狀態(tài)的變化來調節(jié)時鐘,產生一個復雜的反饋回路網絡。SCN的神經元之間的高度細胞間耦合形成了一個神經元網絡,該網絡能夠抵抗來自內部信號的相位擾動,而外圍時鐘的相位容易通過激素和其他代謝信號進行調整[23]。

1.2 晝夜節(jié)律與精神健康的關系

人體中的許多生命活動包括大腦的功能都受生物鐘的調節(jié),晝夜節(jié)律系統(tǒng)控制著調節(jié)情感、認知和代謝功能的重要大腦系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)包括抑郁癥、焦慮癥、認知障礙和睡眠障礙等在內的精神疾病與晝夜節(jié)律紊亂之間存在雙向關系,晝夜節(jié)律紊亂可以增加多種精神疾病的患病率,而精神疾病也會加重晝夜節(jié)律的紊亂[24]。

輪班工作者許多疾病的患病率都會顯著增加,其中包括與情緒、認知相關的精神疾病。一項針對韓國14 114名電子產品制造工廠的工作人員的調查分析發(fā)現(xiàn)精神疾病的增加和晝夜節(jié)律的紊亂有著密切的關聯(lián)。與在白天工作的人員相比,輪班工作人員失眠、抑郁和自殺的幾率顯著增加[25]。KARATSOREOS 等[26]將小鼠在與內源節(jié)律不一致的20 h的光/暗周期中飼養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),小鼠血漿胰島素和瘦素水平升高;在大腦中,內側前額葉皮層神經元的復雜性降低,前邊緣皮層樹突長度減少;在行為上,表現(xiàn)為學習能力降低和情緒的顯著變化。內側前額葉皮層與認知、記憶、社交、情緒相關,有研究表明慢性壓力會導致內側前額葉皮層的神經元萎縮和突觸缺陷,從而導致焦慮和抑郁樣行為的發(fā)展[27]。而且,抑郁癥的神經生物學特征是皮質邊緣腦區(qū)的改變,例如前額葉皮層和海馬表現(xiàn)出神經元萎縮和突觸功能障礙,而伏隔核和杏仁核表現(xiàn)出神經元肥大和突觸活動增加[28]。

睡眠問題在晝夜節(jié)律紊亂的人群中非常常見,其與大腦神經健康以及人的情緒也密切相關。一項對護士的研究調查發(fā)現(xiàn),與其他2組沒有夜班的護士相比,輪班護士的睡眠質量和心理健康較差,增加夜班頻率會惡化睡眠質量[29]。與沒有睡眠障礙的人群相比,患有失眠癥的人群患抑郁癥的風險是其2倍,同時失眠還會使焦慮和抑郁患者的癥狀加重,而對失眠的早期治療可以降低一般人群患抑郁癥的風險[30-31]。在睡眠剝奪的情況下,杏仁核對負面情緒刺激產生了放大的超邊緣反應,這種增加的邊緣活動幅度與內側前額葉皮層的功能連接喪失有關[32]。睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂還會涉及單胺神經遞質如血清素和多巴胺的變化。SCN中的血清素水平在睡眠剝奪期間會增加[33],大腦中的多巴胺水平在睡眠中斷和晝夜節(jié)律紊亂時也會升高。這2種單胺神經遞質都與認知、情緒和身體機能有關,血清素在注意力、認知和信息處理中發(fā)揮作用,而多巴胺對動機、精神運動、獎勵處理和體驗快樂的能力方面有重要作用[34-35]。值得注意的是,盡管部分作息不規(guī)律的人群,他們的晝夜節(jié)律和睡眠沒有發(fā)生顯著的改變,但其認知和情緒功能都受到了影響,這可能是由于光照對光敏的視網膜神經節(jié)細胞的作用導致的。LEGATES等[36]發(fā)現(xiàn)將動物暴露于既不改變睡眠量也不改變晝夜節(jié)律系統(tǒng)的異常光循環(huán)下,動物體內每日皮質酮的節(jié)律不變,但皮質酮總體水平增加。盡管晝夜節(jié)律和睡眠結構正常,但這些動物表現(xiàn)出抑郁行為的增加和學習能力的下降。

隨著年齡的增長,晝夜節(jié)律紊亂似乎更為常見,尤其是睡眠-覺醒障礙。流行病學研究發(fā)現(xiàn),40%～70% 的老年人群患有慢性睡眠障礙[32]。進入50歲及以后,睡眠結構出現(xiàn)了一系列特征鮮明的變化,比如睡眠時間提前、入睡更加困難、睡眠碎片化增加、整體睡眠持續(xù)時間更短等[37]。這種晝夜節(jié)律的紊亂可能是神經退行性疾病的發(fā)病機制之一。晝夜節(jié)律功能障礙會導致星形膠質細胞和小膠質細胞的激活,并且誘導神經炎癥;會使氧化還原防御基因的晝夜節(jié)律轉錄受損并對神經造成傷害;會減少褪黑素的分泌,使β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)在大腦中沉積并導致疾病進一步發(fā)展[38]。睡眠剝奪顯著增加腦脊液中Aβ、TAU兩種與神經退行性疾病相關的蛋白水平[39]。LIM等[40]對737名未患癡呆癥的老年人進行長達6年的觀察,發(fā)現(xiàn)在認知正常的老年人中,睡眠碎片化程度較高的老人認知功能下降速度也會更快,且AD的患病風險也更高。晝夜節(jié)律紊亂可能會導致神經退行性疾病的發(fā)生,而與認知相關的疾病也會使節(jié)律紊亂加重。輕度認知障礙的患者與其年齡匹配的對照組相比,褪黑激素分泌開始時間提前,覺醒次數增加,晝夜節(jié)律失調和睡眠中斷更明顯[41]。神經退行性疾病患者的晝夜節(jié)律紊亂更為嚴重。一項對1 401名健康老年人長達15年的隨訪顯示,晝夜節(jié)律失調和認知障礙同時進展,阿爾茨海默病的進展會進一步加劇晝夜節(jié)律的失調[42]。另有研究發(fā)現(xiàn),黑視素視網膜神經節(jié)細胞變性可能是導致AD患者晝夜節(jié)律功能障礙的原因之一[43]。

2 腸道微生物與晝夜節(jié)律及精神健康的關系

2.1 腸道微生物與晝夜節(jié)律的雙向關系

宿主的晝夜節(jié)律紊亂會改變腸道微生物的組成以及微生物相對豐度的振蕩節(jié)律[44]。有學者招募了22名年齡在20～35歲的志愿者,要求受試者在實驗前至少保持規(guī)律的作息7 d,然后將規(guī)律的睡眠時間推遲2～4 h,第2天早上自然醒來,以模擬年輕人晝夜節(jié)律紊亂的一種典型類型[45]。結果發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂受試者的腸道中產生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)(如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽)的細菌Odoribacter相對豐度減少。SCFA作為腸腔內最豐富的微生物衍生代謝物,可以防止病原體入侵并保持腸屏障完整性,具有很強的抑制腸道炎癥的能力。WU等[44]將小鼠分別進行12 h/12 h明暗循環(huán)和黑暗處理,發(fā)現(xiàn)宿主的晝夜節(jié)律中斷改變了盲腸微生物群落的組成和功能,破壞了微生物的晝夜節(jié)律振蕩,并且在恒定黑暗處理后,整個小腸中梭狀芽胞桿菌的豐度顯著增加。在分子水平上,生物鐘由轉錄激活因子CLOCK/BMAL1 和抑制因子PER/CRY之間的負反饋回路驅動[36]。這些時鐘基因的缺失也會影響腸道微生物的組成和振蕩節(jié)律。缺乏Per基因的小鼠幾乎完全喪失共生細菌豐度的節(jié)律性波動[46];BMAL1基因敲除小鼠的腸道微生物群晝夜振蕩消失且細菌組成發(fā)生改變,這種組成的變化還與性別有關,所以性激素可能是宿主調控微生物的一個信號分子[47]。褪黑素在腸道中以高水平存在,也可能是宿主調節(jié)腸道微生物的信號因子,比如產氣腸桿菌在褪黑激素存在下顯著更快地增殖[48]。

腸道微生物反過來也可以影響宿主節(jié)律。腸道微生物可以產生一些神經遞質、細胞因子或者微生物代謝物,通過迷走神經或免疫系統(tǒng)作用于相應的神經元,從而影響宿主的晝夜節(jié)律。腸道屏障和血腦屏障的滲漏可以被微生物群及其產物改變,因此,微生物群通過控制腸屏障通透性,從而控制和調節(jié)從腸道轉移到大腦的生物活性成分的數量和種類[49]。LEONE等[50]研究發(fā)現(xiàn),即使存在明暗信號(光照節(jié)律),沒有腸道微生物的存在仍會導致小鼠中央生物鐘基因表達的幅度降低。腸道微生物還可介導高脂飲食在黑暗階段誘導小鼠下丘腦中BMAL1和CLOCK的表達[50],說明腸道微生物對中央生物鐘基因表達的重要調節(jié)作用。腸道微生物不僅會影響宿主中央生物鐘,也會影響外周生物鐘的表達。MUKHERJI等[51]對小鼠進行抗生素處理后,改變了肝臟核心時鐘基因的表達,BMAL1和Cry1轉錄物減少,而Per1和Per2轉錄物增加。OH等[52]用新霉素處理小鼠也得到了類似的結果。腸道微生物對外周生物鐘的影響可以通過影響組蛋白去乙酰酶的表達來實現(xiàn)。在肝臟中,哺乳動物腸道微生物產生的丁酸鹽在肝臟中作為組蛋白去乙?；敢种苿﹣碚{節(jié)肝細胞中的振蕩染色質修飾[50]。在此外,微生物在小腸的上皮細胞中也可以誘導組蛋白去乙?；?的節(jié)律性表達,而組蛋白去乙酰酶表達可以驅動腸道代謝基因表達的振蕩,尤其是營養(yǎng)轉運和脂質代謝的基因[53]。腸道微生物也會通過其代謝產物來影響外周生物鐘。微生物代謝物可以被腸道上皮細胞上的Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)識別,并將這些信號整合傳遞,通過防止核受體REV-ERBα的激活來防止生物鐘反饋抑制[54]。腸道中的膽汁酸被細菌分解,產生非結合的膽汁酸,然后對其進行進一步的微生物修飾以產生次級膽汁酸(脫氧膽酸和石膽酸)。在回腸中使用脫氧膽酸顯著增加了Per1、Per2、Per3和Cry2基因的表達,同時刺激Nr1d1(Nr1d1編碼一種已知會阻斷Clock/Arntl 表達的因子)的表達[55]。

2.2 腸道微生物與精神疾病的雙向關系

精神疾病會使腸道微生物的組成和功能發(fā)生改變,而腸道微生物也會參與精神疾病的發(fā)生與發(fā)展。腸道微生物組會影響小膠質細胞的特性和功能,而小膠質細胞參與了各種神經退行性疾病的發(fā)病機制,包括 AD、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 和肌萎縮側索硬化癥等[56-57]。

腸道微生物紊亂可能會誘導AD 的發(fā)生。HONARPISHEH等[58]在小鼠腦Aβ積累之前觀察到腸上皮屏障功能障礙以及腸上皮血管Aβ的沉積,這表明腸道穩(wěn)態(tài)失調發(fā)生在AD中,并可能是AD的病因之一。而AD同時也會導致腸道微生物發(fā)生改變。HARACH等[12]發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比,β-淀粉樣前體蛋白(APP)轉基因小鼠腸道微生物群發(fā)生了顯著變化。與正常老年人相比,AD老年人腸道中擬桿菌屬、另枝菌屬、臭味菌屬和巴斯德氏菌的比例增加,腔隙桿菌的比例減少。AD老年人的腸道微生物群特點是產丁酸鹽的微生物豐度較低,會引起炎癥的微生物豐度較高,這種微生物的組成會使腸內穩(wěn)態(tài)的關鍵介質P-糖蛋白的表達低于對照組,從而影響腸道健康[59]。另有研究發(fā)現(xiàn),腸道中的某些細菌能夠合成淀粉樣蛋白并通過產生脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)來誘導炎癥。增加的促炎細菌和減少的抗炎細菌會促進神經炎癥,從而加劇Aβ的形成[12, 60]。將野生小鼠的糞便微生物群移植到具有淀粉樣蛋白和神經原纖維纏結的AD轉基因小鼠模型中可以改善Aβ形成、神經原纖維纏結、神經膠質反應和認知障礙[61]。臨床上,基于主要微生物類別的分類模型已被用來識別AD患者。減少的梭狀芽孢桿菌科、瘤胃球菌屬和增加的變形菌門、γ-變形菌綱、腸桿菌目、腸桿菌科被認為是與AD相關的關鍵細菌,而減少的厚壁菌門和富集的變形菌門則被認為與AD的嚴重程度有關[62]。

與AD一樣,PD的病程也與腸道微生物密切相關。來自PD患者的人類腸道微生物會導致小鼠運動功能障礙,促進α-突觸核蛋白(α-Syn)介導的運動缺陷和腦病理學,還促進與疾病相關的特定大腦區(qū)域內小膠質細胞的α-Syn依賴性激活。腸道微生物的代謝物,如SCFA,可以促進小膠質細胞的激活和體內α-Syn的聚集[57]。QIAN等[63]對45名PD患者的糞便樣本進行分析,發(fā)現(xiàn)PD患者腸道菌群的豐富度和多樣性顯著高于健康組,梭狀芽孢桿菌IV、梭狀芽孢桿菌XVIII、霍爾德曼氏菌、丁酸球菌屬、厭氧棍狀菌屬、水小桿菌屬和鞘氨醇單胞菌屬相對豐度與健康組有顯著差異,而且PD患者糞便微生物群中的大多數微生物屬都與認知障礙相關。CIRSTEA等[64]對197 名PD患者和103名對照者的糞便進行分析,PD菌群的特征是碳水化合物發(fā)酵和丁酸合成能力降低,蛋白水解發(fā)酵和有害氨基酸代謝物(包括對甲酚和苯乙酰谷氨酰胺)的產生增加,這可能是導致帕金森患者血清中有害蛋白水解微生物代謝物升高的原因。PINK1和parkin通過抑制線粒體抗原的呈遞在適應性免疫中起關鍵作用,參與AD、PD等神經退行性疾病的發(fā)生發(fā)展[65]。MATHEOUD等[66]發(fā)現(xiàn)在沒有 PINK1 / Parkin 的情況下,細菌LPS會觸發(fā)線粒體抗原呈遞并引發(fā)線粒體特異性自身反應性 CD8+T細胞的產生,這種T細胞在體外實驗中具有殺死多巴胺能神經元的能力,這表明腸道感染可能是PD的觸發(fā)事件。PD 患者表現(xiàn)出比對照組顯著更高的腸道通透性,這種通透性的增加與腸道細菌產物、PD的腸道標志物(α-Syn)和炎癥/氧化應激(硝基酪氨酸)的增加有關[67]。

2.3 腸道微生物、晝夜節(jié)律及精神健康之間的聯(lián)系

從上面的介紹可知,晝夜節(jié)律、腸道微生物和精神健康三者之間存在密切的相互關聯(lián)。長期的節(jié)律紊亂是導致精神健康問題發(fā)生的病因之一,而精神疾病也會反過來加重晝夜節(jié)律的紊亂。不論是節(jié)律紊亂還是精神疾病都會改變腸道微生物的組成,影響代謝物的水平以及腸道屏障的功能,同時,微生物組的改變也在節(jié)律紊亂和精神疾病的發(fā)生和發(fā)展中有著重要作用。一項研究[68]表明,晝夜節(jié)律紊亂增加了LPS水平,誘導核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)激活,進而引發(fā)神經炎癥和Aβ沉積,通過喂食多糖可以恢復晝夜節(jié)律紊亂小鼠的腸道菌群紊亂并改善小鼠認知障礙。通過這些現(xiàn)象我們可以推測,晝夜節(jié)律紊亂可能是通過腸道微生物來影響精神健康的。在LI等[69]對睡眠、晝夜節(jié)律和腸道微生物群與AD的聯(lián)系的綜述中也提出了類似的假設,作者認為長期的睡眠和晝夜節(jié)律中斷會導致腸道微生物的慢性改變,病原體過多,有益細菌減少,腸道微生物群組成失調并破壞腸道屏障的完整性,促進病原體及其代謝物(如LPS、外毒素)的入侵,這些促炎劑誘導炎癥反應并損害血腦屏障,導致神經炎癥和早期輕度認知損傷。隨著輕度認知損傷的發(fā)展,腸桿菌科等病原物的逐漸富集進一步加劇了神經炎癥、認知功能障礙和Aβ沉積,最終導致AD的發(fā)生。

3 飲食對腸道微生物的影響

對哺乳動物及其腸道微生物群的研究發(fā)現(xiàn),草食性、肉食性和雜食性的哺乳動物腸道微生物群的組成和功能都適應它們的飲食,這表明飲食是塑造腸道微生物群的主要因素之一[70]。

飲食模式可以影響腸道微生物。在過去十年中,研究發(fā)現(xiàn)肥胖者胃腸道微生物群落的組成和代謝貢獻發(fā)生了重大變化[71]。高脂飲食是導致肥胖的關鍵因素之一,高脂飲食抑制腸道微生物群在門水平上的周期性波動,而限制飲食可以減少與導致肥胖相關的微生物相對數量并增加與預防肥胖相關的微生物相對數量[72]。高脂高糖的西方飲食不僅會導致小鼠腸道微生物穩(wěn)態(tài)失調,尤其是大腸桿菌群數量增加,同時還會表現(xiàn)出腸道黏液層厚度減少和腸道通透性增加[73]。地中海飲食(Mediterranean diet, MD)會增加 SCFA、普氏菌、雙歧桿菌和厚壁菌門的水平。與食用西方飲食的對照組相比,MD組受試者的微生物多樣性顯著增加[74-75]。生酮飲食可以使放線菌門、擬桿菌門和厚壁菌門的相對豐度發(fā)生變化,提高β-羥基丁酸的血漿水平,并選擇性地抑制雙歧桿菌的生長[76]。低碳水化合物的飲食會影響腸道微生物的組成,微生物的豐富度和多樣性降低,進而導致細菌發(fā)酵終產物SCFA的減少以及腸黏液糖蛋白消耗的增加[77]。腸道微生物代謝物SCFA中,乙酸、丙酸和丁酸在糞便中的水平與水果、蔬菜、豆類和纖維的攝入量密切相關;戊酸鹽和己酸鹽在糞便中的水平則與富含蛋白質的動物食品和脂肪的攝入量有關。

進食節(jié)律也對腸道微生物有影響。哺乳動物的生物鐘通過協(xié)調外周組織中的轉錄組振蕩來調整生理過程以適應晝夜環(huán)境變化。喂食時間是引導和同步外圍時鐘的核心。THAISS等[46]的實驗發(fā)現(xiàn)正常野生型小鼠的微生物群節(jié)律性是由其晝夜飲食習慣驅動的,缺乏Per1和Per2基因的小鼠微生物群節(jié)律性的降低是繼發(fā)于其進食時間的改變。喂食時間會影響微生物群組成的每日波動,并且可以通過定時喂食來控制共生細菌豐度的波動。BISHEHSARI等[78]也發(fā)現(xiàn)異常的喂食時間會使乳酸桿菌的相對豐度增加,梭狀芽孢桿菌的相對豐度減少,還會降低某些與產丁酸鹽相關的瘤胃球菌科的相對豐度,導致結腸中丁酸鹽水平的降低。一項針對28名健康男性和女性的糞便檢測顯示,螺旋桿菌、糞球菌的相對豐度與進食時間顯著相關;放線菌、瘤胃球菌科的相對豐度與進食頻率顯著相關[79]。另一項臨床研究也發(fā)現(xiàn)間接性進食會使受試者的嗜黏蛋白-艾克曼菌和脆弱擬桿菌的豐度顯著增加,血清空腹血糖和總膽固醇水平顯著降低[80]。

4 飲食對晝夜節(jié)律和精神健康的影響

食物是人體進行基本生命活動所必須的能量來源,飲食習慣對人體健康產生重要的影響,其中也包括晝夜節(jié)律和精神健康。例如,食物攝入會刺激腸道分泌胃泌酸調節(jié)素,進而誘導核心時鐘基因Per1和Per2的表達,在正常休息階段進食會導致內部晝夜節(jié)律進入不同步狀態(tài),這被認為是輪班工作條件下代謝失調的基礎[81]。人體通過飲食來改善身體健康是最經濟、最便捷的方式,因此飲食療法在各種疾病或生活作息規(guī)律的防治中扮演著越來越積極的作用[82]。晝夜節(jié)律可能是通過影響腸道微生物來影響精神疾病,食物也可能通過影響腸道微生物來改善與節(jié)律紊亂相關的精神疾病。

4.1 多酚類

補充多酚對抑郁癥、焦慮及生活質量如失眠等等具有改善作用[83]。多酚對精神疾病的改善作用可能與晝夜節(jié)律及腸道微生物有關。茶多酚可以逆轉由持續(xù)黑暗引發(fā)的肝臟和下丘腦中生物鐘基因轉錄和蛋白質表達,同時還通過抑制神經元損傷和提高嗜神經因子相關基因的表達來預防持續(xù)黑暗誘導的記憶障礙[84]。而CUI等[85]的研究表明蘋果多酚可以調節(jié)白天限制高脂飲食喂養(yǎng)導致的節(jié)律紊亂小鼠的腸道菌群的多樣性和組成,增加有益細菌的豐度,并且可以恢復時鐘基因的日常節(jié)律,證明了蘋果多酚通過調節(jié)膽汁酸代謝和腸道微生物群,在調節(jié)白天限制性高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的晝夜節(jié)律方面具有一定的作用。從這些證據可以推測多酚通過影響腸道微生物的組成,從而改善晝夜節(jié)律紊亂,進而改善與節(jié)律紊亂相關的精神疾病。

4.2 其他

SUN等[68]發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛多糖可以通過調節(jié)腸道菌群減輕晝夜節(jié)律紊亂小鼠模型的認知障礙,喂食鐵皮石斛多糖恢復了晝夜節(jié)律紊亂引起的腸道菌群紊亂,逆轉了與腸道微生物密切相關的具有改善認知作用的代謝物的水平,并且通過恢復腸道屏障功能,減少了微生物有害代謝物的滲透。在臨床上,部分中樞神經系統(tǒng)性疾病通過補充益生菌進行治療,其臨床療效顯著[86]。當在飲食中添加熱滅活的短乳桿菌時,可以調節(jié)小鼠的晝夜節(jié)律運動和睡眠節(jié)律[87]。一些特殊的飲食模式也會對節(jié)律紊亂及精神疾病有改善作用。WANG等[88]的研究表明限制蛋氨酸的攝入會增加高脂飲食小鼠中產生SCFA的細菌的豐度,并恢復腸道微生物的振蕩節(jié)律,證明了蛋氨酸限制可以通過平衡微生物-腸-腦穩(wěn)態(tài)中的晝夜節(jié)律來減輕高脂飲食所導致的認知障礙。

5 總結與展望

晝夜節(jié)律系統(tǒng)對于維持機體內穩(wěn)態(tài)和正常生理活動至關重要,節(jié)律的失調會影響人體的行為、生理和代謝活動。本文通過總結和歸納相關文獻,綜述了晝夜節(jié)律、腸道微生物和精神健康三者之間的關系。晝夜節(jié)律紊亂與精神疾病之間存在相互作用的因果關系,而腸道微生物也與二者相互影響,在疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。因此,通過飲食調節(jié)腸道微生物,進而改善晝夜節(jié)律紊亂以及精神健康問題顯示出一定的臨床運用前景,為相關疾病的靶向診治提供新的視角和方向。然而,目前對于三者之間復雜交互關系的研究還遠遠不夠,尤其是腸道微生物在其中發(fā)揮作用的可能途徑和分子機制,以及腸道微生物與疾病之間“因果”或“果因”的關系都尚不明確,未來還需要進一步的深入研究和探索。