環(huán)境污染物TCDD對(duì)皮膚老化的影響

摘 要：2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英（TCDD）是一類具有代表性的環(huán)境污染物，對(duì)皮膚具有一定的毒性影響。探究其對(duì)人體皮膚老化的潛在影響，通過SwissTargetPrediction預(yù)測(cè)了TCDD的潛在毒理靶點(diǎn)。基于OMIM數(shù)據(jù)庫和Genecards數(shù)據(jù)庫收集人體皮膚老化的相關(guān)靶點(diǎn)，利用R軟件分析TCDD影響人體皮膚老化的毒理靶點(diǎn)。針對(duì)此類靶點(diǎn)，通過STRING進(jìn)行蛋白互作分析，利用metascape數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO和KEGG分析。結(jié)果表明，獲取到TCDD與皮膚老化的相關(guān)毒理靶點(diǎn)81個(gè)，核心毒理靶點(diǎn)主要是MMP-1、MMP-9和EGFR等，毒理通路涉及到神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣信號(hào)途徑和IL-17炎癥信號(hào)通路等。因此，環(huán)境污染物TCDD對(duì)人體皮膚有害，可通過調(diào)控多靶點(diǎn)、多通路加速皮膚老化。

關(guān)鍵詞：2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英（TCDD）；環(huán)境污染；皮膚老化；毒理靶點(diǎn)

中圖分類號(hào)：X503.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1673-9655（2024）04-00-05

0 引言

環(huán)境污染對(duì)人類皮膚有著多種負(fù)面影響，包括皮膚炎癥、皮膚老化以及皮膚病風(fēng)險(xiǎn)的提高?？諝馕廴?、水質(zhì)污染和土壤污染等各類環(huán)境污染物質(zhì)，可通過皮膚接觸引發(fā)紅腫、瘙癢和疼痛等皮膚不適，這些癥狀可能引發(fā)皮膚過敏反應(yīng)，甚至使皮膚病變得更加嚴(yán)重。此外，紫外線[1]、臭氧和重金屬等污染物質(zhì)，都可能導(dǎo)致皮膚色素異常、彈性減弱和表皮組織損傷等，從而加速皮膚老化過程。

2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英（2，3，7，8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）及其同系物是危害極大的環(huán)境污染物，對(duì)人們的健康產(chǎn)生了嚴(yán)重影響，可誘發(fā)肺癌[2]、肝損傷[3]、甲狀腺癌[4]和心血管異常[5]等疾病。皮膚是防止污染物侵入損傷健康的關(guān)鍵保護(hù)屏障，在防護(hù)環(huán)境污染物的過程中會(huì)出現(xiàn)負(fù)面現(xiàn)象。氯痤瘡是人體吸收二惡英后引發(fā)的皮膚損傷現(xiàn)象，主要以粉刺和囊腫為臨床癥狀，通過調(diào)控AhR/ARNT信號(hào)通路誘導(dǎo)皮膚中皮脂腺細(xì)胞的異常分化[6]。較強(qiáng)親脂性能使其易擴(kuò)散穿過至細(xì)胞膜與芳烴受體（AhR）結(jié)合，導(dǎo)致AhR表達(dá)異常誘發(fā)慢性炎性皮膚病[7]。有研究表明，小鼠皮膚在同時(shí)接觸TCDD與維甲酸時(shí)，會(huì)引發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致劇烈的表皮增生，伴隨著免疫細(xì)胞浸潤到真皮中，增加了IL1β和IL6等炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，即皮膚炎癥。長期生活于含二惡英類持久性污染物的環(huán)境中，人們的皮膚會(huì)變得更加脆弱，更容易產(chǎn)生痤瘡和皮膚癌，誘導(dǎo)皮膚色素沉著進(jìn)而引發(fā)皮膚嚴(yán)重老化[8]。對(duì)于2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英損傷皮膚屏障及引發(fā)皮膚老化方面，未有相關(guān)研究揭示其具體毒理機(jī)制。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[9]是一門在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的生物信息分析方法，可較為準(zhǔn)確研究藥物與疾病之間的藥理作用，同樣網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)[10]可揭示毒性物質(zhì)與疾病之間的毒理作用。因此，本研究基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)探究了環(huán)境污染物2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英對(duì)皮膚老化的毒理影響，以期為后續(xù)環(huán)保與醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)研究提供一定的參考。

1 方法

1.1 檢索2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英和皮膚老化的相關(guān)靶點(diǎn)

首先，利用pubchem數(shù)據(jù)庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）獲取2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英的Smiles號(hào)?；赟wiss TargetPrediction數(shù)據(jù)庫（http：//www.s wisstargetprediction.ch/），以“Probability≥0”為檢索標(biāo)準(zhǔn)收集潛在作用靶點(diǎn)，即為2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英的毒理靶點(diǎn)。然后通過GeneCards（https： //www.genecards.org/）和OMIM（https：//omim.org/）數(shù)據(jù)庫，以“ Skin inflammation 和 skin aging”等相關(guān)皮膚老化的相關(guān)癥狀作為檢索關(guān)鍵詞，去重后獲得其潛在的發(fā)病靶點(diǎn)。

1.2 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）分析

為了探究2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英對(duì)皮膚老化的潛在毒理影響，針對(duì)上述1.1檢索的兩類靶點(diǎn)，利用R軟件進(jìn)行交集靶點(diǎn)收集，并繪制韋恩圖。然后利用string分析平臺(tái)進(jìn)行分析，設(shè)置物種為“Homo sapiens”，最低交互閾值為不變，以及隱藏?zé)o交互作用的靶點(diǎn)作為標(biāo)準(zhǔn)，分析二者交集靶點(diǎn)的蛋白互作關(guān)系，即PPI。

1.3 基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析

為了探究2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英對(duì)皮膚老化的潛在生物過程和作用通路等，基于Metascape數(shù)據(jù)庫（http：//metascape.org/gp/index.html）把獲取到的靶點(diǎn)導(dǎo)入其中，設(shè)置物種為“Homo sapiens”，設(shè)置分析條件“Min Overlap=3、P Value Cutoff=0.01和Min Enrichment=5”，其余參數(shù)不變，進(jìn)行分析研究，最后分別獲得GO和KEGG富集結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英和皮膚老化相關(guān)靶點(diǎn)的收集

以皮膚老化作為檢索條件，通過GeneCards和OMIM數(shù)據(jù)庫共檢索到10150個(gè)靶點(diǎn)，主要包括FLG2、IFPS、PSS6、PKP1和EDSFS等。以2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英的Smiles號(hào)為檢索條件，通過Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫共檢索到94個(gè)靶點(diǎn)，主要包括AHR、FLT1、AKR1B1、CBR1和SLC1A5等。如圖1所示，基于上述兩組靶點(diǎn)數(shù)據(jù)，分析得到韋恩圖，共有81個(gè)交集基因，主要包括TGFBR1、TRPA1、MMP9、MMP2和MMP14等，這些基因可能在2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英影響皮膚老化方面發(fā)揮著潛在毒理作用。

2.2 2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英影響皮膚老化的PPI網(wǎng)絡(luò)

STRING平臺(tái)是一個(gè)常用于分析多蛋白相互作用關(guān)系的一個(gè)平臺(tái)。將交集靶點(diǎn)蛋白導(dǎo)入此平臺(tái)后，設(shè)置物種為“Homo sapiens”，最低交互閾值默認(rèn)，以及隱藏?zé)o交互作用的靶點(diǎn)作為標(biāo)準(zhǔn)，分析二者交集靶點(diǎn)的蛋白互作關(guān)系，見圖2。然后下載STV格式，以Cytoscape 3.7.2軟件對(duì)其進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析，得到EGFR、ICAM1、MMP1、MMP3和MMP9前15個(gè)關(guān)鍵毒理靶點(diǎn)，見圖3。

2.3 GO和KEGG富集分析結(jié)果

為了明確2，3，7，8-四氯二苯并對(duì)二惡英對(duì)皮膚老化之間的毒理影響，分別進(jìn)行了GO和KEGG富集分析。基于metascape數(shù)據(jù)庫，共獲取到P值≤0.01的GO條目510個(gè)，其中主要有血液微循環(huán)、細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)、對(duì)外來刺激的反應(yīng)和細(xì)胞對(duì)有機(jī)環(huán)化合物的反應(yīng)等374條生物過程（Biological Processes，BP），有突觸前膜、突觸膜、神經(jīng)元胞體、激素受體復(fù)合物和膜筏等46條細(xì)胞組分（Cellular Components，CC），有G蛋白偶聯(lián)胺受體活性、神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、血清素受體活性、內(nèi)肽酶活力和絲氨酸水解酶活性等90條分子功能（Molecular Functions，MF）。針對(duì)GO富集結(jié)果中生物過程、細(xì)胞組分和分子功能的前10條目進(jìn)行分析，如圖4。此外，KEGG富集分析共得到48條作用通路，主要包括神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣信號(hào)途徑、Rap1信號(hào)通路、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化和IL-17信號(hào)通路等。針對(duì)富集結(jié)果中機(jī)制通路的前20條目進(jìn)行分析，見圖5。

3 討論

皮膚是人體最大的器官，在應(yīng)對(duì)外來刺激方面發(fā)揮著首要防御功能，其中皮膚屏障發(fā)揮著最重要的作用。皮膚屏障由多層結(jié)構(gòu)構(gòu)成，包括皮脂膜、角質(zhì)層和微生物屏障等[11]，這些結(jié)構(gòu)共同保護(hù)皮膚免受內(nèi)外環(huán)境因素的影響。皮脂膜是由皮膚分泌的油 （皮脂）和汗液混合，在皮膚表面形成一層薄薄的膜，起到保濕和防止細(xì)菌入侵的作用[12]。角質(zhì)層是皮膚屏障的最外層，由角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成。角質(zhì)細(xì)胞具有防御功能而細(xì)胞脂質(zhì)則形成類似“脂肪磚墻”的結(jié)構(gòu)，有助于防止水份流失和細(xì)菌入侵[13]。微生物屏障由皮膚表面的多種微生物群落構(gòu)成[14]，如葡萄球菌、座瘡內(nèi)酸桿菌等，在健康皮膚中通常無害。然而，在某些情況下，如皮膚屏障受損時(shí)，痤瘡丙酸桿菌可能過度繁殖，引發(fā)痤瘡等皮膚病[15]。皮膚屏障可以防止外來病原體和環(huán)境污染物的侵襲，幫助調(diào)節(jié)體溫，維持皮膚濕度以及儲(chǔ)存皮膚所需的營養(yǎng)物質(zhì)。皮膚屏障的完整性與皮膚健康息息相關(guān)，保護(hù)和維護(hù)皮膚屏障功能有助于保持皮膚健康。但是隨著皮膚屏障對(duì)入侵物質(zhì)的不斷抵抗，也會(huì)產(chǎn)生許多負(fù)面現(xiàn)象，如皮膚老化、皮膚敏感以及皮膚局部紅腫等[16]。

環(huán)境污染物是源于工業(yè)排放、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和交通運(yùn)輸?shù)热祟惢顒?dòng)的有害物質(zhì)，對(duì)生物、人類及生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生許多負(fù)面影響，如生物毒性、神經(jīng)毒性和致癌性等[17]。廢物焚燒和各種工業(yè)排放的二惡英類化合物[18]，是一種穩(wěn)定的污染物，生物可降解性差，在脂肪中高度溶解。2，3，7，8-四氯二苯二惡英又是其中最為典型，危害極大的一類環(huán)境污染物，對(duì)人們健康產(chǎn)生著眾多損傷影響。有研究表明[19]，TCDD可通過誘導(dǎo)皮膚細(xì)胞產(chǎn)生MMP10來損傷皮膚。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)除了可用于藥理學(xué)應(yīng)用外，還可用于毒理學(xué)探究，即網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)。本文基于網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)方法，探究了環(huán)境污染物2，3，7，8-四氯二苯二惡英對(duì)皮膚老化的影響，為護(hù)膚、環(huán)保和醫(yī)藥領(lǐng)域提供了一定的參考價(jià)值。

SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫是一個(gè)用于預(yù)測(cè)化合物在人類蛋白質(zhì)上潛在靶點(diǎn)的在線工具[20]，其結(jié)合了生物信息學(xué)、計(jì)算學(xué)、化學(xué)和生物技術(shù)等領(lǐng)域知識(shí)，可以被廣泛應(yīng)用于許多不同的領(lǐng)域，為毒理學(xué)研究者提供研究支持。但是，此預(yù)測(cè)方法還有一些局限性，例如預(yù)測(cè)的覆蓋范圍等問題，在污染物的毒理效應(yīng)中，通過分析僅可獲得潛在的毒理靶點(diǎn)，需要研究者再次基于其他分析平臺(tái)進(jìn)行生物過程、分子功能以及毒理通路的分析研究。在環(huán)境污染監(jiān)測(cè)領(lǐng)域，可使用該數(shù)據(jù)庫預(yù)測(cè)特定化合物對(duì)生物體的影響，從而幫助評(píng)估污染的程度和影響。相比于氣體方法，SwissTargetPrediction預(yù)測(cè)更具安全性、簡(jiǎn)便性及普適性。

基于此，研究以“TCDD”作為分析對(duì)象，通過SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫獲取了潛在的毒理靶點(diǎn)，重點(diǎn)討論了其對(duì)人體皮膚老化的毒理影響。首先，預(yù)測(cè)了2，3，7，8-四氯二苯二惡英的潛在毒理靶點(diǎn)，主要有MMP-1、MMP-3、MM-10、AR和TRPA1等多個(gè)靶點(diǎn)，檢索了皮膚老化的相關(guān)靶點(diǎn)主要有MMP-13、TGFBR1、CCR2、CDK1和EGFR等多個(gè)靶點(diǎn)。通過構(gòu)建毒性化合物-疾病-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，獲取了2，3，7，8-四氯二苯二惡英可能發(fā)揮促進(jìn)皮膚老化的毒理作用靶點(diǎn)有MMP-1、MMP-9和EGFR等81個(gè)，這些靶點(diǎn)之間的互相作用可能發(fā)揮著損傷皮膚的作用。

皮膚老化與基質(zhì)金屬蛋白酶 （MMP）引起的膠原蛋白降解有關(guān)[21]，易導(dǎo)致皮膚彈性喪失和皺紋形成。網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測(cè)到的MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9等關(guān)鍵靶點(diǎn)，均屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族，在皮膚老化中起著重要作用。其中，MMP-1可以降解皮膚中的I型膠原蛋白，MMP-2可以降解Ⅳ型膠原蛋白，MMP-3可以降解纖連蛋白、Ⅲ型和Ⅳ型膠原等。研究推測(cè)TCDD接觸皮膚后，可觸發(fā)皮膚產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶的大量分泌，促進(jìn)皮膚老化。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶也與皮膚炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，可能TCDD也會(huì)通過增強(qiáng)皮膚炎癥的發(fā)生發(fā)展而引起皮膚異常老化。

EGFR也是預(yù)測(cè)獲得的關(guān)鍵毒理靶點(diǎn)。其屬于表皮生長因子受體（HER）家族成員，在調(diào)控皮膚細(xì)胞生長、增殖和分化方面發(fā)揮著重要作用。當(dāng)TCDD接觸皮膚細(xì)胞時(shí)，可破壞EGFR主導(dǎo)的正常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活異常傳導(dǎo)信號(hào)，最后引發(fā)細(xì)胞凋亡或細(xì)胞分化異常等毒理現(xiàn)象出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致皮膚老化。網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測(cè)的其他關(guān)鍵毒理靶點(diǎn)，如ICAM1和PPARG，是通過SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)平臺(tái)首次系統(tǒng)獲得，在皮膚老化相關(guān)領(lǐng)域未見報(bào)道，課題組將基于此發(fā)現(xiàn)，后期著重進(jìn)行細(xì)胞毒理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)的深入研究。

進(jìn)一步，通過研究GO和KEGG富集分析結(jié)果，得到TCDD可能通過影響皮膚正常代謝、炎癥反應(yīng)和癌變等多種途徑，從而損傷皮膚健康，誘發(fā)老化現(xiàn)象出現(xiàn)。其中，預(yù)測(cè)的神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣信號(hào)途徑和IL-17炎癥信號(hào)通路是TCDD影響皮膚老化的最具可能性毒理機(jī)制。配體-受體相互作用是真核細(xì)胞中的生長基礎(chǔ)，如細(xì)胞遷移、增殖、粘附和信號(hào)傳導(dǎo)等。預(yù)測(cè)的神經(jīng)配體-受體相互作用可能在皮膚中承擔(dān)著關(guān)鍵角色。此外，鈣信號(hào)通路與皮膚過敏反應(yīng)、疼痛反應(yīng)等相關(guān)，通路被外來刺激干擾時(shí)會(huì)損傷皮膚屏障，加快皮膚衰老。IL-17炎癥信號(hào)通路是炎癥反應(yīng)中一類比較典型的信號(hào)通路，炎癥因子在皮膚深層分泌異常，會(huì)觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，不但會(huì)破壞皮膚的正常生長發(fā)育，還會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生皮膚病、皮膚過度老化等毒理現(xiàn)象。多數(shù)二惡英類化合物多數(shù)會(huì)引起人體皮膚的“氯痤瘡”現(xiàn)象[22]，主要是破壞皮膚中的皮脂腺細(xì)胞分化過程，以及誘導(dǎo)皮膚色素沉積，從而引發(fā)皮膚衰老。而網(wǎng)絡(luò)毒理學(xué)預(yù)測(cè)的TCDD加速皮膚老化，可能是調(diào)控皮膚細(xì)胞對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶的過度分泌，表皮細(xì)胞和真皮細(xì)胞的生長、增殖和遷移等，所涉及到的毒理通路可能是炎癥反應(yīng)、鈣信號(hào)通路以及神經(jīng)活性配體-受體相互作用等多靶點(diǎn)、多通路觸發(fā)皮膚毒理效應(yīng)。

環(huán)境污染物對(duì)人們皮膚健康有著嚴(yán)重的毒理作用，除了從根源減少污染物的釋放外，抗污染類護(hù)膚產(chǎn)品[23]的開發(fā)也非常必要。

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