“藥片雖小，注意事項(xiàng)可不少”之甲氨蝶呤

齊紅艷，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師，執(zhí)業(yè)中、西藥師，MTM藥師；在中心負(fù)責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專業(yè)委員會(huì)鄉(xiāng)鎮(zhèn)專家組成員，北京市社區(qū)藥事管理委員會(huì)委員，密云區(qū)藥事質(zhì)控專家組成員。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，可發(fā)生于任何年齡。其病程漫長、病情反復(fù)、致殘率高，給患者帶來巨大的痛苦，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。

病因病理研究顯示，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是在易感基因的基礎(chǔ)上，由于環(huán)境致病因素（如感染）啟動(dòng)了T細(xì)胞活化和自身免疫反應(yīng)，使得炎性細(xì)胞因子、自身抗體和氧自由基大量增多，引起關(guān)節(jié)組織的炎癥損傷、滑膜增生、骨和軟骨的結(jié)構(gòu)破壞等，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，可能同時(shí)并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、骨折及抑郁癥等。

目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以藥物治療為主，典型的如抗風(fēng)濕藥?？癸L(fēng)濕藥可有效控制或延緩疾病的發(fā)展，是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最關(guān)鍵的藥物。近20年來，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物的研發(fā)突飛猛進(jìn)，不僅給患者帶來了更多的選擇，而且顯著提高了臨床療效，使得類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療“柳暗花明”，越來越多的患者能夠達(dá)到治療目標(biāo)，極大地改善了患者的預(yù)后。

抗風(fēng)濕藥包括四大類藥物：傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥、靶向合成抗風(fēng)濕藥、生物原研抗風(fēng)濕藥及生物類似藥抗風(fēng)濕藥。其中，傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的一線用藥；甲氨蝶呤作為基石藥物，首選推薦單藥治療。甲氨蝶呤不僅是一種有效的傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥，而且也是聯(lián)合治療的基礎(chǔ)，可以與糖皮質(zhì)激素或其他抗風(fēng)濕藥一起使用。甲氨蝶呤的優(yōu)勢明顯：①作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的錨定藥物，療效確切，在減輕關(guān)節(jié)炎癥狀、減少致殘及延緩影像學(xué)結(jié)構(gòu)破壞等方面優(yōu)于其他傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥；②長期應(yīng)用耐受性好，約2/3的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者單用甲氨蝶呤或與其他傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥聯(lián)用，可以達(dá)到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎達(dá)標(biāo)治療的要求。

那么，在服用甲氨蝶呤這種經(jīng)典藥物期間，都有哪些注意事項(xiàng)呢？本期，我們簡單地了解一下。

注意一：每周固定時(shí)間服

甲氨蝶呤用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)，通常每周1次口服，每次7.5～25 mg。起始口服劑量通常為7.5～15 mg，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者病情及治療反應(yīng)逐漸增加劑量，最大劑量為20～30 mg。需要強(qiáng)調(diào)的是，甲氨蝶呤的服用頻率為每周1次，患者不要誤用為每日1次，導(dǎo)致藥物過量而中毒。

甲氨蝶呤為二氫葉酸還原酶抑制劑，可使細(xì)胞內(nèi)葉酸缺乏，干擾核蛋白合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖及炎癥反應(yīng)，達(dá)到控制滑膜炎及預(yù)防關(guān)節(jié)破壞的目的。甲氨蝶呤具有長效的藥理作用，單次攝入就能夠維持較長的時(shí)間。因此，“每周1次”的給藥頻率可以保證持續(xù)的藥效。但是，“長效”是一把雙刃劍，甲氨蝶呤的不良反應(yīng)也較大：患者服用后，可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀；對(duì)肝功能也會(huì)造成一定的損害，還會(huì)引起肺部受損的癥狀，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等。

注意二：定期監(jiān)測不可少

甲氨蝶呤的不良反應(yīng)主要來自其藥理作用和低選擇性。比如，對(duì)于口腔和腸黏膜、骨髓細(xì)胞、胚胎細(xì)胞等增殖較活躍的組織，甲氨蝶呤會(huì)影響其細(xì)胞合成，從而造成胃腸道的不良反應(yīng)，以及產(chǎn)生骨髓抑制和影響胚胎發(fā)育。惡心和厭食是甲氨蝶呤常見的胃腸道不良反應(yīng)；其具有劑量依賴性，睡前服藥或與食物同服以及補(bǔ)充葉酸，可以減少此類癥狀的發(fā)生。除此之外，還有4種不良反應(yīng)需要重點(diǎn)關(guān)注。

1.骨髓抑制

骨髓抑制是甲氨蝶呤最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、大細(xì)胞性貧血及全血細(xì)胞減少。為及時(shí)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，患者需要了解：黏膜炎和皮膚潰瘍一般出現(xiàn)在血細(xì)胞減少之前，若使用甲氨蝶呤后（尤其是最初使用）出現(xiàn)口腔潰瘍及發(fā)熱，須警惕骨髓抑制的可能，應(yīng)盡早就診，進(jìn)行血常規(guī)檢查。甲氨蝶呤導(dǎo)致骨髓抑制具有可確定的危險(xiǎn)因素，常見為高齡、聯(lián)合用藥及肝腎功能不全等。

2.肝毒性

甲氨蝶呤可能引起肝纖維化和肝硬化?；颊呖赡艹霈F(xiàn)血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和（或）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）值升高，但通常較輕微，而且具有自限性。研究顯示，約5%的患者會(huì)出現(xiàn)高于正常值上限2倍的升高，但是這些異?？梢噪S著劑量的改變或停用而消失，甚至有些患者在不改變劑量的情況下，轉(zhuǎn)氨酶異常的情況也會(huì)改善。甲氨蝶呤對(duì)肝臟的影響與累積劑量有關(guān)：當(dāng)用藥總劑量超過1.5～2.0 g時(shí)，注意定期監(jiān)測肝功能。

3.腎毒性

甲氨蝶呤主要由腎臟排出，其間在腎小球中濾過，并在腎小管中活躍分泌和重吸收。因此，患者的腎功能影響甲氨蝶呤不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，腎功能惡化與藥物毒性的增加有關(guān)；用藥前，必須首先明確有無潛在的腎臟疾病。這點(diǎn)對(duì)于老年人而言尤為重要，因?yàn)槔夏耆穗S著年齡增長腎功能會(huì)下降，導(dǎo)致甲氨蝶呤在體內(nèi)蓄積，即使正常劑量也會(huì)增加腎臟毒性。所以，臨床治療中，醫(yī)生會(huì)根據(jù)用藥前患者腎功能的分級(jí)對(duì)甲氨蝶呤的劑量進(jìn)行評(píng)估。

4.肺毒性

甲氨蝶呤誘導(dǎo)的間質(zhì)性肺炎是低劑量甲氨蝶呤治療的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)病率大約為3%～7%。癥狀為非特異性的，通常表現(xiàn)為急性咳嗽、發(fā)熱、呼吸短促以及其他呼吸道的癥狀和體征，可以出現(xiàn)在甲氨蝶呤治療的不同時(shí)期。

針對(duì)上述4種不良反應(yīng)，患者在服用甲氨蝶呤期間注意定期監(jiān)測。監(jiān)測項(xiàng)目和方法見表1。

注意三：補(bǔ)充葉酸降毒性

甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合的親和力遠(yuǎn)大于葉酸，與葉酸呈競爭性結(jié)合二氫葉酸還原酶的作用，使四氫葉酸產(chǎn)生減少。這時(shí)加用葉酸，可直接向細(xì)胞提供四氫葉酸輔酶，避開甲氨蝶呤的抑制途徑，從而減輕其細(xì)胞毒作用。

因此，推薦在甲氨蝶呤治療期間補(bǔ)充葉酸，不僅可以減少胃腸道不良反應(yīng)、黏膜炎癥、血象異常和肝功能損害等，而且不會(huì)降低甲氨蝶呤的療效。一般在服用甲氨喋呤后的第2天口服葉酸5～10 mg，每周1次。

注意四：圍手術(shù)期繼續(xù)用

研究顯示，在關(guān)節(jié)手術(shù)的圍手術(shù)期，患者繼續(xù)服用甲氨蝶呤并不會(huì)增加感染及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，且對(duì)傷口愈合無不良影響；相反，停用甲氨蝶呤患者疾病的復(fù)發(fā)率更高。因此，對(duì)于需要進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換的患者，在圍手術(shù)期可以繼續(xù)使用當(dāng)前劑量的甲氨蝶呤。

注意五：相互作用查這里

（1）甲氨蝶呤可以引起血液中尿酸的水平升高，對(duì)于尿酸控制不佳的痛風(fēng)或高尿酸血癥患者，應(yīng)增加別嘌呤醇等藥物的劑量。

（2）甲氨蝶呤會(huì)增加抗凝血的作用，甚至可能引起肝臟凝血因子缺少和（或）血小板減少癥，因此與其他抗凝藥物同用時(shí)須謹(jǐn)慎。

（3）口服卡那霉素會(huì)增加甲氨蝶呤的吸收，而口服新生霉素鈉可減少其吸收。

（4）氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等藥物均有拮抗葉酸的作用，與甲氨蝶呤同用，可能導(dǎo)致毒副作用進(jìn)一步增加。

（5）與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用甲氨蝶呤，均會(huì)產(chǎn)生拮抗作用；但是，如果先用甲氨蝶呤，間隔4～6小時(shí)后再用氟尿嘧啶，則可產(chǎn)生協(xié)同作用。

其他與甲氨蝶呤之間存在相互作用，可能導(dǎo)致毒性增加的藥物見表2。

注意六：這些情況是禁忌

（1）嚴(yán)重的血液學(xué)和淋巴學(xué)疾病，如骨髓增生癥、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞增生癥、最近5年內(nèi)的淋巴增生性疾病，以及嚴(yán)重的白細(xì)胞或血小板減少癥[白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L]。

（2）肝臟疾病，如急性或慢性活動(dòng)性乙型或丙型病毒性肝炎，以及肝硬化。

（3）嚴(yán)重的腎臟疾病，如需要進(jìn)行透析的終末期腎臟疾病。

（4）嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，如使用肺功能測試估計(jì)的生命容量百分比小于80%，或胸部X光片上看到嚴(yán)重肺纖維化。

（5）甲氨蝶呤有一定的胚胎毒性和明確的致畸性。甲氨蝶呤可能導(dǎo)致胎兒心臟、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)畸形，接受甲氨蝶呤治療的女性應(yīng)停藥至少3個(gè)月后再妊娠或哺乳；同期，男性患者也要予以配合。受孕前3個(gè)月內(nèi)接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性，在整個(gè)妊娠期都要口服葉酸5 mg/d治療；懷孕期間接觸甲氨蝶呤可能導(dǎo)致甲氨蝶呤相關(guān)的胚胎病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形、顱骨畸形、四肢發(fā)育不良、腭裂等。哺乳期禁用甲氨蝶呤，因?yàn)樵谌说娜橹锌梢詸z測到甲氨蝶呤。

最后，不知道細(xì)心的朋友可曾發(fā)現(xiàn)：把每一段的標(biāo)題連在一起就是一首幫您記憶的順口溜哦！

每周固定時(shí)間服，

定期監(jiān)測不可少。

補(bǔ)充葉酸降毒性，

圍手術(shù)期繼續(xù)用。

相互作用查這里，

這些情況是禁忌。

（本系列待續(xù)）