苯磺酸克利加巴林膠囊 獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市

賀飛，國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院副主任藥師，腫瘤專業(yè)臨床藥師。2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。

2024年5月20日，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)宣布批準(zhǔn)1類創(chuàng)新藥苯磺酸克利加巴林膠囊（以下簡(jiǎn)稱克利加巴林）上市，用于治療成人糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）。

克利加巴林是國內(nèi)首個(gè)獲批DPNP適應(yīng)證的藥物，屬于第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。第一代和第二代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑已在國內(nèi)上市，代表藥物分別是加巴噴丁和普瑞巴林。加巴噴丁和普瑞巴林作為一線治療藥物，被廣泛應(yīng)用于DPNP的治療。所以，新上市的第三代藥物克利加巴林，將為我國DPNP成人患者提供新的治療手段。

一、DPNP及患病人群

DPNP是糖尿病和糖尿病前期人群常見的慢性并發(fā)癥，指長期高血糖導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。DPNP的臨床表現(xiàn)多為對(duì)稱性疼痛和感覺減退，以雙側(cè)對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛為主，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端。部分患者的疼痛可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。

根據(jù)發(fā)病時(shí)間的不同，DPNP可分為急性和慢性兩類。

—急性DPNP在臨床上較為少見；預(yù)后較好，有自限性；多發(fā)生在血糖水平的突變后，包括突然的血糖改善或惡化?；颊叩呐R床表現(xiàn)多為重度疼痛且痛覺敏感，影響日?；顒?dòng)；但電生理檢查正常或輕微異常。急性DPNP的病程多小于6個(gè)月，1年內(nèi)?？赏耆徑?。

—慢性DPNP多見于糖尿病病程多年后，疼痛持續(xù)時(shí)間多大于6個(gè)月，夜間加重，包括自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛?；颊邞?yīng)用鎮(zhèn)痛藥的效果較差，后期常發(fā)生鎮(zhèn)痛藥依賴或耐受，影響生活質(zhì)量。

根據(jù)國內(nèi)公開發(fā)表的資料，隨著糖尿病患病率的增加，DPNP的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。1980年，我國糖尿病的患病率為0.67%，而20歲以上人群糖尿病的患病率為1.0%。2008年，我國20歲以上成年人糖尿病的患病率已經(jīng)增加到了9.7%，而糖尿病前期的患病率為15.5%。其中，約1/3的糖尿病患者和1/4的糖尿病前期患者有對(duì)稱性遠(yuǎn)端周圍神經(jīng)病；而在糖尿病診斷后的10年內(nèi)，60%～90%的患者在神經(jīng)功能檢查中發(fā)現(xiàn)不同程度的神經(jīng)病變，其中30%～40%的患者無癥狀。在糖尿病神經(jīng)病變中，糖尿病周圍神經(jīng)病變占50%。

在國外，DPNP的患病率為10%～26%。在國內(nèi)，目前尚無針對(duì)DPNP的流行病學(xué)調(diào)查；同時(shí)，由于相當(dāng)一部分患者并不知道自己已經(jīng)患病，導(dǎo)致不能及時(shí)就醫(yī)。

二、DPNP的形成原因及藥物治療

1.形成原因

根據(jù)急性血糖改變導(dǎo)致疼痛發(fā)生的理論，高血糖是DPNP的重要觸發(fā)因素。研究顯示，神經(jīng)元暴露在高血糖狀態(tài)下2小時(shí)，即可產(chǎn)生明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動(dòng)細(xì)胞的程序化死亡（即細(xì)胞凋亡）。在糖尿病動(dòng)物模型中，過氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢及痛覺出現(xiàn)，也可能引起神經(jīng)元軸突再生能力受損。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)還會(huì)通過細(xì)胞內(nèi)的各種調(diào)節(jié)通路激活細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。由于周圍神經(jīng)相比中樞神經(jīng)抗氧化能力弱，在各種氧化因素的作用下，周圍神經(jīng)系統(tǒng)更易受損。此外，患者血糖急劇降低會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)改變，造成神經(jīng)內(nèi)膜缺血缺氧，也可能導(dǎo)致DPNP—這也是一些患者使用胰島素及胰島素增敏劑控制血糖后，出現(xiàn)DPNP癥狀逆轉(zhuǎn)的原因。

DPNP的形成機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜且相互影響，歸納后主要涉及以下兩方面內(nèi)容：

一方面，疼痛傳導(dǎo)給大腦的信號(hào)增強(qiáng)，包括外周敏化、中樞敏化放大疼痛信號(hào)的傳遞。同時(shí)，多種離子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生，如鈣離子通道異常開放、鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)元過度興奮，從而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏。

另一方面，大腦對(duì)疼痛的抑制能力受損，氧化應(yīng)激和神經(jīng)元炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)變性造成富含5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）的抑制系統(tǒng)損害，使大腦可能接受到放大了的疼痛信號(hào)。

2.藥物治療

目前，臨床上主要通過鎮(zhèn)痛來緩解DPNP，常用藥物包括：

（1）5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）：主要作用機(jī)制為抑制5-HT和NE的再攝取，如度洛西汀和文拉法辛。度洛西汀在改善患者的睡眠和生活質(zhì)量方面有顯著幫助，文拉法辛對(duì)于治療DPNP也有顯著療效。此類藥物常見的不良反應(yīng)有胃腸道不適、多汗和出血風(fēng)險(xiǎn)增加等。

（2）三環(huán)類抗抑郁藥：屬于非選擇性單胺氧化酶攝取抑制劑，如阿米替林。需要注意的是，對(duì)于有心臟病或高度懷疑心臟病的患者謹(jǐn)慎使用。

（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑：主要有加巴噴丁、普瑞巴林以及新型抗驚厥藥托吡酯。最常見的不良反應(yīng)為頭暈、嗜睡、外周水腫和體重增加；通常有劑量依賴性。

（4）局部用藥：局部用藥的優(yōu)勢(shì)在于可以避免全身用藥帶來的副作用，是很好的輔助治療方式。比如，辣椒堿、利多卡因貼劑可以顯著減少疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。

需要說明的是，DPNP藥物治療的個(gè)體差異較大：有些患者對(duì)藥物治療反應(yīng)良好；但是，有些患者即便服用很大的劑量對(duì)于疼痛控制的效果仍不好，或者由于不能耐受藥物的不良反應(yīng)導(dǎo)致依從性下降。此時(shí)，非藥物治療可以作為藥物治療的補(bǔ)充。常見的非藥物治療包括電刺激治療、針灸鎮(zhèn)痛、近紅外線治療以及低強(qiáng)度激光照射等。經(jīng)臨床證實(shí)，上述非藥物治療可以不同程度地緩解疼痛，恢復(fù)DPNP患者的感覺。

三、克利加巴林的作用機(jī)制及臨床療效

中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑類藥物是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，其通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道α-2δ蛋白亞基結(jié)合，促使鈣離子內(nèi)流正常，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放，發(fā)揮止痛作用。作為全新的第三代藥物，克利加巴林與前兩代藥物的不同之處在于：其獨(dú)特的三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)與靶點(diǎn)（鈣通道α-2δ蛋白亞基）的結(jié)合力更強(qiáng)，提高了藥理活性且使用劑量更低。

克利加巴林的獲批是基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑和普瑞巴林對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期研究。該研究共納入729位患者，結(jié)果顯示：在40 mg/天和80 mg/天劑量組，克利加巴林和普瑞巴林對(duì)于患者疼痛緩解的程度相似；同時(shí)，與服用安慰劑相比，無論是服用克利加巴林40 mg/天還是80 mg/天，從第1周至第13周，患者的疼痛均能顯著緩解，睡眠也得到改善。52周的開放性Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示：90.4%的患者完成了52周的治療，84.4%的患者未出現(xiàn)劑量調(diào)整；發(fā)生率大于5%的不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡，絕大多數(shù)為輕到中度，可自行緩解，無需特殊處理。

根據(jù)資料，克利加巴林還向國家藥品監(jiān)督管理局提交了帶狀皰疹后神經(jīng)痛適應(yīng)證的新藥上市申請(qǐng)；而其他臨床研究也正在開展，如針對(duì)中樞神經(jīng)病理性疼痛的Ⅲ期臨床研究，針對(duì)骨科圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛的Ⅱ期臨床研究。

本月新藥便介紹到這里。