乳腺鈣化分布與形態(tài)和乳腺惡性腫瘤風(fēng)險的相關(guān)性

摘要：目的 分析乳腺X線下鈣化分布與形態(tài)特征和乳腺惡性腫瘤風(fēng)險的相關(guān)性，進(jìn)一步揭示其在乳腺惡性腫瘤診斷的重要價值。方法 收集2019年1月1日—2019年12月31日西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺鈣化并行穿刺活檢及手術(shù)治療患者108例，分析其影像學(xué)資料及術(shù)后病理結(jié)果。將乳腺X線下鈣化分布按照節(jié)段/線樣鈣化、區(qū)域/彌漫性鈣化分為兩類，乳腺X線下鈣化形態(tài)按照點狀、細(xì)小分支狀、多形、不定形及粗大鈣化進(jìn)行分類，探究乳腺X線下腫瘤鈣化的分布、形態(tài)及BI-RADS分類，與乳腺惡性腫瘤發(fā)生、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、激素受體、分子分型的相關(guān)性。結(jié)果 研究入組108例患者中，病理結(jié)果惡性為21例，良性為87例，結(jié)果顯示鈣化分布為節(jié)段/線樣（χ²=11.2，P=0.003）及鈣化形態(tài)為細(xì)小分支型鈣化（χ²=9.3，P=0.046）在惡性腫瘤中的檢出率顯著高于良性腫瘤。鈣化的分布與形態(tài)，與ER、PR、HER2、Ki67、病理類型、分子分型沒有明顯相關(guān)性（P＞0.05）。logistics回歸分析顯示，絕經(jīng)狀態(tài)為已絕經(jīng)［OR=12.700（1.107～145.6），P=0.041］、鈣化分布為節(jié)段/線樣［OR=19.94（3.061～129.9），P=0.002］、鈣化形態(tài)為細(xì)小分支狀［OR=3.906（1.141～13.37），P=0.030］和BI-RADS分類為4類及以上［OR=39.99（2.703～591.7），P=0.007］與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。結(jié)論 對于乳腺X線下可檢出鈣化的乳腺腫瘤患者，其影像學(xué)特征與惡性腫瘤的發(fā)生有密切聯(lián)系。鈣化分布為節(jié)段/線性、鈣化形態(tài)為細(xì)小分支/不定形為惡性腫瘤的可能性較大，與乳腺惡性腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切。

關(guān)鍵詞：乳腺鈣化；乳腺腫瘤；乳腺X線；臨床診斷

中圖分類號：R737.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202406015

收稿日期：2024-01-11 修回日期：2024-09-19

基金項目：陜西省重點研發(fā)計劃項目（No. 2022SF-496），西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院人才基金-科技骨干項目［No. RC（GG201807）］，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院自由探索項目［No. YJ（ZYTS）2019012/No. 2020YJ（ZYTS）226］，新銳腫瘤支持治療課題研究項目（No. cphcf-2022-231），醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金項目（No. KM228009）

Supported by the Science and Technology Project of Shaanxi Province （No. 2022SF-496）， the Funds of The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University for Scientists-Scientif amp; Technological Key Project ［No. RC（GG201807）］， the Funds of The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University-Free Exploration Project ［No. YJ（ZYTS）2019012/No. 2020YJ（ZYTS）226］， the Xinrui Cancer Research Support Program （No. cphcf-2022-231）， and The Medical Research Developing Funds （No. KM228009）

通信作者：劉棣，副教授，副主任醫(yī)師. E-mail： Doctor_ld@163.com

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20240929.1659.003.html （2024-09-30）

Correlation of the distribution and morphology of breast calcification with the risk of breast malignant tumors

ZHU Yuxuan， DU Qin， GUO Yize， XU Nanxin， LIU Di

（Comprehensive Breast Care Center， The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710004， China）

ABSTRACT： Objective To analyze the correlation of the distribution and morphological characteristics of breast calcification with the risk of breast malignant tumors， so as to further reveal the important value of the calcification in diagnosis of breast malignant tumors. Methods A total of 108 patients who had received concurrent puncture biopsy and surgical treatment of breast calcification at The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from January 1， 2019 to December 31， 2019 were recruited， and their imaging data and postoperative pathological results were analyzed. We divided the distribution of breast X calcification into two categories based on segmental/linear calcification and regional/diffuse calcification. We classified the morphology of breast X calcification into punctate， small branching， polymorphic， amorphous， and coarse ones. We then explored the distribution， morphology， and BI-RADS classification of tumor calcification under breast X-ray， and its correlation with the occurrence， age， menopausal status， hormone receptors， and molecular typing of breast malignant tumors. ResultsAmong the 108 patients enrolled in the study， 21 cases were malignant and 87 cases were benign. The results showed that the distribution of calcification was segmental/linear （χ²=11.2， P=0.003） and the calcification morphology was of small branching calcification （χ²=9.3， P=0.046）. The detection rate in malignant tumors was significantly higher than that in benign tumors. The distribution and morphology of calcification were not significantly correlated with ER， PR， HER2， Ki67， pathological type， or molecular typing （Pgt;0.05）. Logistic regression analysis showed that menopausal status was already menopausal ［OR=12.700 （1.107-145.6）， P=0.041］， calcification distribution was segmental/linear ［OR=19.94（3.061-129.9），P=0.002］， calcification morphology was small branching ［OR=3.906（1.141-13.37），P=0.030］， and B-RADS classification was 4 grade and above ［OR=39.99（2.703-591.7），P=0.007］， which were closely related to the occurrence of malignant tumors. Conclusion For patients with breast tumors in which calcification can be detected under mammography， their imaging characteristics are closely related to the occurrence of malignant tumors. The distribution of calcification is segmental/linear， and the morphology of calcification is small branching/amorphous， which is more likely to be a malignant tumor and closely related to the occurrence of breast cancer.

KEY WORDS： microcalcification; breast tumor; breast X-ray; clinical diagnosis

乳腺惡性腫瘤是危害女性健康的常見腫瘤之一，其發(fā)病率逐年攀升，已成為中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤^［1］。目前乳腺惡性腫瘤檢查及診斷的手段包括臨床乳腺體格檢查、乳腺X線攝影、超聲檢查和磁共振成像（MRI）。其中，乳腺X線攝影對于早期腫瘤具有較好的檢出率，較為準(zhǔn)確、高效、便捷^［2］。乳腺鈣化是乳腺腫瘤在乳腺X線攝影中的常見表現(xiàn)^［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣化的形成與生理學(xué)鈣化機(jī)制以及腫瘤細(xì)胞活躍的調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)^［4］，其分布、形態(tài)與乳腺惡性腫瘤的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)，但具體的分類標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，導(dǎo)致不同研究之間的結(jié)果難以直接比較，尤其是對于“可疑鈣化”和“高度惡性可能鈣化”的界定，存在較大的主觀性和模糊性，這給準(zhǔn)確評估乳腺惡性腫瘤風(fēng)險帶來了困難。因此，有必要對鈣化的分布、形態(tài)進(jìn)行相對定性的描述，評估乳腺鈣化的惡性風(fēng)險，協(xié)助臨床診療方案的制定。本研究旨在探究乳腺鈣化在乳腺X線下的分布、形態(tài)與乳腺惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系，為進(jìn)一步的臨床診斷提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2019年1月1日—2019年12月31日經(jīng)乳腺X線檢查發(fā)現(xiàn)鈣化灶，進(jìn)行乳腺X線引導(dǎo)下穿刺及手術(shù)治療的住院患者，共108例，其中惡性病例21例，良性病例87例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①女性；②初次診斷為乳腺腫瘤；③乳腺X線下病變表現(xiàn)為乳腺鈣化；④鈣化灶行乳腺X線引導(dǎo)下穿刺定位及手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女；②臨床資料不全；③乳房退行性變、乳腺損傷、乳腺炎或乳房動脈老化患者。

1.2 研究方法

所有患者進(jìn)行乳腺X線檢查，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，收集入組患者的乳腺X線影像學(xué)資料與病理參數(shù)。

乳腺X線特征：采用Hologic數(shù)字乳腺X線，以CC（cranio-caudal CCview）、MLO（medial-lateral-obliqueMLOview）位攝影，根據(jù)情況增加拍攝側(cè)位片。在兩名有經(jīng)驗的影像科醫(yī)師協(xié)同下，以美國放射學(xué)會的乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng) （breast imaging reporting and data system，BI-RADS）（第5版）為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行BI-RADS分類，并進(jìn)一步評析乳腺鈣化灶形態(tài)與分布^［5］。

病理類型：經(jīng)過乳腺X線引導(dǎo)下病灶定位，手術(shù)切除鈣化灶，標(biāo)本再次拍攝乳腺X線攝影，確認(rèn)完整切除病灶，送檢獲取病理診斷。

分子分型：根據(jù)2019年中國的《乳腺惡性腫瘤HER2檢測指南》，ER、PR以免疫組化腫瘤細(xì)胞染色＜1%、≥1%分層，以≥1%為陽性；HER2若標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)檢測顯示為3+則判定為陽性；若標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)檢測顯示為陰性或1+則判定為陰性；若標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)檢測顯示HER-2為2+，則加行原位雜交檢測（FISH檢測）判斷HER-2基因是否擴(kuò)增，若FISH檢測有擴(kuò)增，則HER2為陽性，反之為陰性；Ki-67＜30%為增殖指數(shù)低，≥30%為增殖指數(shù)高。

1.3 鈣化分布、形態(tài)特征標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)前期研究，將乳腺X線下鈣化分布按照節(jié)段/線樣鈣化、區(qū)域/彌漫性鈣化分為兩類，乳腺X線下鈣化形態(tài)按照點狀、細(xì)小分支狀、多形、不定形及粗大鈣化進(jìn)行分類，觀察乳腺X線下鈣化與乳腺惡性腫瘤發(fā)生、年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、激素受體、分子分型的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件分析本研究數(shù)據(jù)。分類變量采用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，行卡方（χ²）檢驗及Fisher檢驗；以篩選出的有關(guān)因素作為自變量，病理結(jié)果為因變量，最終建立logistics回歸方程。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 108例鈣化患者病理類型及影像學(xué)特征

本組108例患者中，病理結(jié)果惡性21例，良性87例，所有患者均行乳腺X線及穿刺定位，手術(shù)切除鈣化灶后送檢得到其病理結(jié)果（表1）。依據(jù)前期研究，將鈣化分布分為兩類，節(jié)段/線樣鈣化及區(qū)域/彌漫性鈣化，鈣化形態(tài)可以分為點狀、細(xì)小分支狀、多形、不定形及粗大鈣化。結(jié)果表明，108例患者在年齡（χ²=6.0，P=0.049）、鈣化分布（χ²=11.2，P=0.003）、鈣化形態(tài)（χ²=9.5，P=0.046）、BI-RADS分類（χ²=34.1，Plt;0.001）的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，鈣化分布為節(jié)段/線樣（6.9% vs. 33.3%，P=0.003）及鈣化形態(tài)為細(xì)小分支狀（14.6% vs. 38.1%，P =0.046）在惡性腫瘤中的檢出率高于良性腫瘤（表2）。

2.2 乳腺X線下鈣化分布及形態(tài)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

激素受體水平對惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與治療方案及預(yù)后有重要作用^［6］。對惡性腫瘤患者的鈣化分布與鈣化形態(tài)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，激素受體與惡性腫瘤鈣化的分布和形態(tài)無明顯關(guān)系。同樣，鈣化的特征與惡性腫瘤的病理分類及分子分型無明顯關(guān)系（表3）。

2.3 影像學(xué)特征與病理參數(shù)的多因素分析

根據(jù)先前結(jié)果，將年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、鈣化分布、鈣化形態(tài)和BI-RADS分類納入logistics回歸分析，其中：①年齡分層：年齡分為≤40歲、40～50歲、≥50歲3層；②鈣化影像學(xué)特征：鈣化分布分為區(qū)域/彌漫、節(jié)段/線樣兩組，鈣化形態(tài)分為細(xì)小分支狀組、其他形態(tài)組；③BI-RADS分類：BI-RADS分型0類需補充其他影像學(xué)檢查，進(jìn)一步評估或與前片比較。1～2類惡性可能為0%；3類只用于幾乎可以確定的良性病變；4類中4a類為良性腫瘤的可能性超過90%，可在診斷中認(rèn)為是良性腫瘤，4b、4c類分別有10%～50%、50%～94%的可能性為惡性腫瘤；5類惡性可能性≥95%；6類已被活檢證實為惡性。logistics回歸分析結(jié)果顯示，鈣化分布為節(jié)段/線樣［OR=19.94（3.061～129.9），P=0.002］、鈣化形態(tài)為細(xì)小分支狀型［OR=3.906（1.141～13.37），P=0.030］和BI-RADS分類為4類及以上［OR=39.99（2.703～591.7），P=0.007］與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)（表4）。

3 討 論

乳腺鈣化是乳腺惡性腫瘤在乳腺X線攝影的重要征象，有一半以上不可觸及的乳腺惡性腫瘤是通過乳腺X線攝影發(fā)現(xiàn)^［7］。已有研究發(fā)現(xiàn)其分布、形態(tài)與惡性腫瘤的發(fā)生具有一定相關(guān)性^［6，8］。這種相關(guān)性雖然在不同研究之間因分類標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一而表現(xiàn)出較大的差異性和模糊性，但無疑為我們提供了探究乳腺惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制的新途徑。本研究嘗試對乳腺鈣化的分布、形態(tài)進(jìn)行相對定性的描述，以助于更準(zhǔn)確地評估乳腺鈣化的惡性風(fēng)險，為臨床醫(yī)師提供更為客觀、可靠的診斷依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺鈣化分布為節(jié)段/線樣及鈣化形態(tài)為細(xì)小分支型在惡性腫瘤中的檢出率高于良性腫瘤，與乳腺惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。鈣化灶的存在可能表明正常組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)^［9］，與乳腺惡性腫瘤細(xì)胞的異常增殖、調(diào)節(jié)、凋亡有密切關(guān)系^［10］。KUNITAKE等^［11］發(fā)現(xiàn)，鈣化灶所處環(huán)境會影響其部分影像學(xué)特性，鈣化分布為節(jié)段/線樣，可能是腫瘤分泌的物質(zhì)捕獲周圍物質(zhì)，繼而聚集在導(dǎo)管內(nèi)形成沿導(dǎo)管分布的沉積^［12］，也可能是導(dǎo)管內(nèi)的腫瘤細(xì)胞壞死，其碎片沉積沿管腔分布。而乳腺惡性腫瘤細(xì)胞鈣化形態(tài)多表現(xiàn)為細(xì)小分支型，可能是存在于腫瘤微環(huán)境的乳腺導(dǎo)管內(nèi)的液體沉積為鈣化，產(chǎn)生樹杈狀的細(xì)小分支型鈣化或類似跳躍結(jié)石狀的不定型鈣化^［13］。盡管鈣化形成的具體機(jī)制及影響因素目前還不明晰，但大量的臨床經(jīng)驗表明，鈣化分布為節(jié)段/線樣時應(yīng)高度警惕為乳腺惡性腫瘤的可能^［14］，并且有研究發(fā)現(xiàn)鈣化形態(tài)為細(xì)小分支型鈣化的乳腺惡性腫瘤陽性預(yù)測值較高。其次，絕經(jīng)狀態(tài)也是影響乳腺惡性腫瘤發(fā)生的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，具有乳腺鈣化的已絕經(jīng)患者，其乳腺惡性腫瘤發(fā)生可能性較高，進(jìn)一步分析乳腺鈣化與激素受體的關(guān)系，卻并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。有報道稱HER-2陽性乳腺惡性腫瘤伴有鈣化的發(fā)生率較高，往往提示惡性程度較高^［15-17］。本研究進(jìn)一步分析了乳腺惡性腫瘤HER-2表達(dá)程度與鈣化分布與形態(tài)的關(guān)系，并未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性。RASHMI等^［18］發(fā)現(xiàn)，鈣化的形態(tài)與惡性腫瘤的分子分型有一定的相關(guān)性，在HER-2高表達(dá)的惡性腫瘤中更有可能表現(xiàn)為不定形鈣化，而TNBC中的鈣化多表現(xiàn)為邊界清晰，但本研究尚未發(fā)現(xiàn)鈣化分布及形態(tài)與乳腺惡性腫瘤分子分型有明顯關(guān)聯(lián)。

乳腺鈣化在乳腺X線下的影像學(xué)特征除分布、形態(tài)外，還有鈣化灶數(shù)量、密度等可能與乳腺惡性腫瘤的發(fā)生有一定相關(guān)性，需要尋找更為精確的判定方法，而在乳腺鈣化的檢測手段上，目前多為人工判斷，具有一定的主觀性與經(jīng)驗性。SABER等^［19］提出可以通過計算機(jī)深度學(xué)習(xí)構(gòu)建模型，識別與劃分乳腺X線下惡性腫瘤的區(qū)域，精準(zhǔn)定位，分析其鈣化灶的形態(tài)、分布、密度，這可以更大程度提高鈣化影像學(xué)特征判讀的精確性，便于進(jìn)一步研究乳腺鈣化影像學(xué)特征與乳腺惡性腫瘤的相關(guān)性。

由于本研究是一項樣本較小的單中心研究，logistics回歸分析的置信區(qū)間跨度較大，結(jié)果的穩(wěn)定性需通過擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證。但不可否認(rèn)的是，乳腺X線下的鈣化分布與形態(tài)和乳腺惡性腫瘤有相關(guān)性，在乳腺惡性腫瘤的患者早期診斷中具有一定的價值，有助于制定個體化治療方案，早期干預(yù)，改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。

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（編輯 張 敏）