PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙的影響因素及腫瘤總生存期分析

摘要：目的 探究程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑誘發(fā)免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙（irTD）的影響因素及對腫瘤總生存期（OS）的影響。方法 納入211例PD-1/PD-L1抑制劑治療的腫瘤患者，比較是否發(fā)生irTD組間的差異，并進(jìn)行亞組分析。采用多因素Logistic回歸分析探究irTD的影響因素，生存分析法探究是否發(fā)生irTD與OS的關(guān)系，組間比較采用log-rank檢驗，多模型COX回歸分析評估irTD對OS的影響。結(jié)果 irTD的發(fā)生率為26.1%，1級發(fā)生率13.3%，2級發(fā)生率10.0%，3～4級發(fā)生率2.8%，發(fā)生的中位時間為第9周（IQR：5～25周）。性別、吸煙史、靶向史、基線甲狀腺抗體在是否發(fā)生irTD組間具有統(tǒng)計學(xué)差異（Plt;0.05）。irTD患者甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）在第3周開始升高，第6～30周高于基線水平，30周后開始下降并逐漸恢復(fù)至基線水平，甲狀腺微粒體抗體（TMAb）的變化幅度小于TGAb。亞組分析顯示，甲亢組首次接受免疫治療的年齡較甲減組?。≒lt;0.05），基線促甲狀腺激素（TSH）水平低于甲減組（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，基線甲狀腺抗體陽性的患者發(fā)生irTD的風(fēng)險是陰性患者的4.595倍（95% CI：2.286～9.239，Plt;0.001）。生存分析顯示，irTD患者的OS更長。多模型COX回歸分析顯示：在調(diào)整年齡、性別、化療、腫瘤類型、是否轉(zhuǎn)移等因素后irTD患者的OS更長（HR=0.228，95% CI：0.079～0.656，P=0.006）。結(jié)論 irTD嚴(yán)重程度以1～2級為主，3～4級少見?；€甲狀腺抗體陽性是irTD發(fā)生的獨立危險因素。發(fā)生irTD的患者具有更長的OS，可能是由于irTD患者具有更好的免疫應(yīng)答。

關(guān)鍵詞：程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑；免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙（irTD）；甲狀腺抗體；影響因素；總生存期（OS）

中圖分類號：R730.51 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202406013

收稿日期：2024-07-27 修回日期：2024-08-23

基金項目：陜西省高校聯(lián)合項目（No. 2020GXLH-Y-029）；西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)“基礎(chǔ)-臨床”融合創(chuàng)新項目（No. YXJLRH2022018）

Supported by the University Joint Project of Shaanxi Province （No. 2020GXLH-Y-029） and Innovation Project for the Integration of Basic Science and Clinical Medicine in Xi’an Jiaotong University （No. YXJLRH2022018）

通信作者：崔巍，教授. E-mail： doctorweiwei.cui@126.com。雷鳳萍、姚涓川為并列第一作者。

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.r.20240902.1647.002.html （2024-09-03）

Influencing factors of immune-related thyroid dysfunction and overall survival in cancer patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors

LEI Fengping¹， YAO Juanchuan²， MA Ting¹， LI Haichen¹， CUI Wei¹

（1. Department of Geriatric Endocrinology，The First Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061; 2. Department of Geriatric Endocrinology， the Ninth Hospital of Xi’an， Xi’an 710054， China）

ABSTRACT： Objective To investigate the influencing factors of immune-related thyroid dysfunction （irTD） treated with programmed death-1 （PD-1）/programmed death ligand-1 （PD-L1） inhibitors and their impact on overall survival （OS） of cancer. Methods We enrolled 211 cancer patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Clinical differences between irTD groups were compared， and subgroup analysis was performed. Multifactor Logistic regression analysis was used to identify influencing factors of irTD， while survival analysis was used to explore the relationship between the occurrence of irTD and OS， and the log-rank test was used for comparison between groups. The multi-model COX regression analysis was used to evaluate the impact of irTD on OS. Results The incidence rate of irTD was 26.1%， with 13.3%， 10.0% and 2.8%， respectively for grade 1，grade 2， and grades 3-4， and the median time of occurrence was at week 9 （IQR：5-25 weeks）. Significant differences were observed between the irTD and non-irTD groups in terms of gender， smoking history， targeted therapy history， and baseline thyroid antibody status （Plt;0.05）. In irTD patients， thyroglobulin antibody （TGAb） levels began to increase from week 3， remained above the baseline from week 6 to week 30， and then gradually declined to the baseline level after week 30. The change in thyroid microsomal antibody （TMAb） levels was less pronounced than that of TGAb. Subgroup analysis showed that patients with hyperthyroidism were younger at the time of initial immunotherapy than those with hypothyroidism （Plt;0.05） and had lower baseline TSH levels （Plt;0.05）. Multifactor Logistic regression analysis revealed that patients with positive baseline thyroid antibodies had a 4.595-fold higher risk of developing irTD compared to those with negative antibodies （95% CI： 2.286-9.239， Plt;0.001）. Survival analysis revealed that patients with irTD had a longer OS and the multi-model COX regression analysis revealed that after adjusting for factors such as age， gender， chemotherapy， tumor type and tumor metastasis status， patients with irTD had a significantly longer OS （HR=0.228， 95% CI： 0.079-0.656， P=0.006）. Conclusion The severity of irTD was predominantly grades 1-2， with grades 3-4 being rare. Positive baseline thyroid antibodies were an independent risk factor for the development of irTD. Patients who develop irTD have a longer OS， which may be due to their stronger immune response.

KEY WORDS： programmed death-1（PD-1）/programmed death ligand-1（PD-L1） inhibitor; immune-related thyroid dysfunction （irTD）; thyroid antibody; influencing factor; overall survival （OS）

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）是抗腫瘤免疫治療的重要手段，通過阻斷程序性死亡受體-1（programmed death-1， PD-1）、程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）或淋巴細(xì)胞活化基因3 （lymphocyte activation gene 3，LAG-3）等關(guān)鍵免疫檢查點分子來激活效應(yīng)T細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)^［1-3］，在腫瘤治療中具有顯著療效。但同時也會誘發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immunity-related adverse events，irAEs），其中免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙（immunity-related thyroid dysfunction，irTD）極為常見^［4］，卻容易被臨床醫(yī)師忽視。既往關(guān)于irTD不同級別發(fā)生率的報道較少，且尚無研究報道免疫治療中甲狀腺抗體長期的動態(tài)變化情況。本文旨在探討腫瘤患者使用PD-1/PD-L1抑制劑治療時發(fā)生irTD的臨床特征及影響因素，描述不同級別irTD的發(fā)生情況及irTD患者甲狀腺抗體的動態(tài)變化，并分析irTD的發(fā)生對腫瘤總生存期（overall survival，OS）的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（簡稱“我院”）2018年9月1日至2021年6月3日首次接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的211例惡性腫瘤患者作為研究對象，觀察時間截至2022年2月1日。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受PD-1/PD-L1抑制劑治療至少2個周期，未接受其他免疫治療；②接受PD-1/PD-L1抑制劑治療前甲狀腺功能正常；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺癌或甲狀腺轉(zhuǎn)移癌患者；②其他ICIs藥物使用史；③免疫治療前甲狀腺功能異?；蚴褂糜绊懠谞钕俟δ艿乃幬铮虎芪炊ㄆ跈z測甲狀腺功能等相關(guān)指標(biāo)。涉及的評判標(biāo)準(zhǔn)包括：①我院甲狀腺功能及甲狀腺抗體正常值參考范圍：血清游離三碘甲狀原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）2.91～9.08 pmol/L，血清游離四碘甲狀原氨酸（free thyroxine，F(xiàn)T4）9.05～25.50 pmol/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.25～5.00 μIU/mL，甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）lt;95 IU/mL，甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）lt;10.00 IU/mL，甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody， TMAb）lt;10.00 IU/mL。②甲狀腺抗體陽性。TGAb、TPOAb、TMAb至少一個陽性。③irTD。免疫治療期間至少２次甲狀腺功能異常（異常類型包括：甲亢，F(xiàn)T4、FT3升高伴TSH降低；亞臨床甲亢，F(xiàn)T4、FT3正常伴TSH降低；甲減，F(xiàn)T4、FT3降低伴TSH升高；亞臨床甲減，F(xiàn)T4、FT3正常伴TSH升高；甲狀腺炎，短暫甲亢后轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p或亞臨床甲減）。④發(fā)生irTD的時間：自第一次使用PD-1/PD-L1抑制劑至首次檢測到甲狀腺功能異常的時間。⑤irTD嚴(yán)重程度分級。依據(jù)2021版中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）《免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性管理指南》^［5］分為4級：1級，無癥狀；2級，有癥狀；3級，嚴(yán)重癥狀；4級，危及生命。⑥OS。使用首劑PD-1/PD-L1抑制劑至任何原因死亡或隨訪結(jié)束的時間。

1.2 臨床資料

收集患者的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、腫瘤類型、是否轉(zhuǎn)移、化療史、靶向史、放療史、腫瘤手術(shù)史、其他自身免疫疾病史、PD-1/PD-L1抑制劑類型、發(fā)生irTD的時間、其他irAEs的發(fā)生情況、OS、生存結(jié)局等一般資料；收集FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb、TMAb、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、乳酸脫氫酶等生化資料。

1.3 研究方法

回顧性收集研究對象的一般資料及生化資料，是否發(fā)生irTD由腫瘤內(nèi)科醫(yī)師及內(nèi)分泌科醫(yī)師共同評估。比較irTD組患者與非irTD組患者的臨床差異，描述irTD的發(fā)生情況及免疫治療期間TGAb及TMAb的動態(tài)變化情況，并根據(jù)irTD患者的首發(fā)表現(xiàn)不同，分為甲亢組與甲減組進(jìn)行亞組分析。多因素Logistic回歸分析方法分析irTD的影響因素，生存分析方法及多模型COX回歸分析法探究irTD對腫瘤OS的影響。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，使用Origin及Graphpad Prism 8.0軟件繪圖。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用Student’s t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（IQR）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用Pearson χ²檢驗或Fisher確切檢驗，等級資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。多因素Logistic回歸分析發(fā)生irTD的影響因素，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗評估模型準(zhǔn)確性。采用Kaplan-Meier生存曲線法探究是否發(fā)生irTD與OS的關(guān)系?；陲L(fēng)暴統(tǒng)計平臺（www.medsta.cn/software）采用多模型COX回歸策略分析irTD對腫瘤OS的影響。Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料及臨床指標(biāo)的比較

本研究共納入211例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的泛癌種腫瘤患者，其中男性150例（71.1%），女性61例（28.9%），首次接受免疫治療的年齡為62歲（IQR：53～68歲）。198例（93.8%）患者接受PD-1抑制劑治療，13例（6.2%）患者接受PD-L1抑制劑治療。最多的腫瘤類型為非小細(xì)胞肺癌（39.3%）。32例患者發(fā)生了甲狀腺以外的irAEs，包括肝炎（10例）、肺炎（8例）、心肌炎（6例）、胃腸道反應(yīng)（3例）、皮膚損害（2例）、垂體炎（2例）、淋巴結(jié)炎（1例）。55例（26.1%）患者發(fā)生了irTD，1級發(fā)生率為13.3%，2級發(fā)生率為10.0%，3～4級發(fā)生率為2.8%。甲減或亞臨床甲減發(fā)生率為16.6%，甲亢或亞臨床甲亢發(fā)生率為1.0%，甲狀腺炎發(fā)生率為8.5%。irTD發(fā)生時間為接受免疫治療的第9周（IQR：5～25周）。性別、吸煙史、靶向史、基線甲狀腺抗體在兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05，表1）。

2.2 發(fā)生irTD的患者亞組間比較

根據(jù)首發(fā)表現(xiàn)不同，將發(fā)生irTD的患者分為甲亢組（甲亢或亞臨床甲亢、甲狀腺炎）與甲減組（甲減或亞臨床甲減）2個亞組進(jìn)行分析。甲亢組首次接受免疫治療的年齡小于甲減組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。甲亢組患者基線TSH水平低于甲減組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），甲亢組患者病程中最低TSH水平為0.04 μIU/mL，甲減組患者病程中最高TSH水平為94.70 μIU/mL。15例（27.3%）患者TSHgt;10 μIU/mL，20例（36.4%）患者TSH為5～10 μIU/mL，結(jié)合TSH水平及患者臨床癥狀，12例（21.8%）患者給予左甲狀腺素干預(yù)治療，15例（27.3%）患者給予甲巰咪唑治療。甲亢型irTD的發(fā)生時間為8周（IQR：3～15周），甲減型irTD的發(fā)生時間為11周（IQR：6～30周），甲亢組與甲減組irTD的嚴(yán)重程度具有統(tǒng)計學(xué)差異（Plt;0.05，表2）。甲亢組2例患者發(fā)生嚴(yán)重多臟器irAEs而死亡，其余18例患者甲亢狀態(tài)維持4～8周后轉(zhuǎn)為持續(xù)的甲減或亞臨床甲減狀態(tài)。8例（14.5%）患者因irTD中斷免疫治療，大部分患者的免疫治療未受到irTD影響。

2.3 發(fā)生irTD的患者甲狀腺抗體水平變化

irTD患者中28例（50.9%）基線甲狀腺抗體陽性，27例（49.1%）為陰性。隨著免疫治療時間的延長，患者體內(nèi)TGAb水平升高，并出現(xiàn)大量極端值，平均值連接線顯示TGAb水平在第3周開始升高，第6～30周高于基線水平，30周后開始下降并逐漸恢復(fù)至基線水平。TMAb的平均值連接線顯示TMAb水平也逐漸上升，但相比TGAb，TMAb的變化幅度較?。▓D1）。

2.4 多因素Logistic回歸分析

以組間比較及單因素分析為基礎(chǔ)，將是否發(fā)生irTD作為因變量（未發(fā)生irTD=0，發(fā)生irTD=1），將單因素分析中Plt;0.10的變量作為自變量，包括：性別、吸煙史、化療史、靶向史、基線甲狀腺抗體、基線TSH水平，建立多因素Logistic回歸分析模型。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示模型擬合度良好（χ²=9.429，Pgt;0.05）?；€甲狀腺抗體陽性是發(fā)生irTD的危險因素，抗體陽性的患者發(fā)生irTD的風(fēng)險是抗體陰性患者的4.595倍（95% CI：2.286～9.239，Plt;0.001，表3）。

2.5 發(fā)生irTD與OS的關(guān)系

腫瘤患者的中位隨訪時間為18.1個月（IQR：11.4～22.4個月），觀察期內(nèi)共有41例患者死亡，1例因心梗死亡，3例因其他irAEs死亡。生存分析結(jié)果顯示（圖2），發(fā)生irTD患者的OS較未發(fā)生irTD的患者延長［19.8個月（IQR：13.8～23.7個月） vs. 17.7個月（IQR：10.8～22.3個月），log-rank test χ²=7.225，P=0.007］。

為進(jìn)一步探索irTD是否影響腫瘤OS，先進(jìn)行單因素COX回歸分析，篩選單因素分析中Plt;0.20的變量納入多模型COX回歸分析，自變量包括：irTD（P=0.029）、性別（P=0.183）、化療（P=0.107）、腫瘤類型（P=0.123）、轉(zhuǎn)移（P=0.135），irTD為焦點因素，考慮年齡一定程度上也會影響腫瘤OS，因此將年齡（P=0.306）也納入多模型分析。結(jié)果顯示：在調(diào)整年齡、性別、化療、腫瘤類型、是否轉(zhuǎn)移等因素后，發(fā)生irTD的患者較未發(fā)生irTD的患者生存風(fēng)險下降77.2%，OS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.228，95% CI：0.079～0.656，P=0.006，表4）。

3 討 論

irTD是中國人群最常見的irAEs，肺癌患者中的發(fā)生率為7.2%^［6］，本研究中泛癌種腫瘤患者irTD的發(fā)生率為26.1%。不同級別irTD的表現(xiàn)及處理措施不同，但很少有研究報道irTD的分級發(fā)生率。本研究報道了不同級別irTD的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)irTD以1～2級為主（89.1%），3～4級少見（10.9%）。大部分irTD的發(fā)生時間為免疫治療的數(shù)周至6個月，也有部分患者在6個月后延遲性發(fā)生，irTD發(fā)生的中位時間為第9周，甲亢型發(fā)生的中位時間為第8周，早于甲減型（第11周）。我國irTD以甲減型為主，本研究甲減型發(fā)生率為16.6%，TSH＞10 μIU/mL時，需要補(bǔ)充甲狀腺激素治療。ICIs相關(guān)甲亢通常會發(fā)展為甲減，本研究發(fā)現(xiàn)甲亢型比甲減型更嚴(yán)重（Plt;0.05）。

本研究發(fā)現(xiàn)，基線甲狀腺抗體陽性是irTD發(fā)生的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果一致^［7-8］。但部分研究還報道了基線高TSH水平與irTD相關(guān)^［9］。本研究中irTD組的基線TSH水平為1.75 μIU/mL（IQR：0.98～3.25 μIU/mL），較非irTD組1.36 μIU/mL（IQR：0.91～1.95 μIU/mL）高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.079）。KURIMOTO等^［10］報道了irTD患者的TGAb和TPOAb在第4周顯著增加。本研究首次報道了irTD患者TGAb和TMAb的長期動態(tài)變化情況，發(fā)現(xiàn)TGAb在第3周開始升高，第6～30周高于基線水平，30周后開始下降并逐漸恢復(fù)至基線水平，TMAb水平也有所上升，但TMAb的變化幅度小于TGAb。在irTD的發(fā)生過程中，PD-1/PD-L1抑制劑通過激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞間接激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞，或通過直接激活B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，TGAb和TMAb的增高均反映了機(jī)體對甲狀腺組織的自身免疫反應(yīng)。TGAb可能在irTD的發(fā)生中起主要作用^［8］。IZAWA等^［11］還發(fā)現(xiàn)irTD患者TSH受體抗體升高。腫瘤類型及分期會影響患者的OS，irAEs的發(fā)生會影響患者的腫瘤治療效果，會增加非預(yù)期死亡率，從而影響腫瘤的OS。本研究通過回顧性隊列研究的方式隨訪了腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存情況，由于本研究中非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)量最多，因此將其作為對照組進(jìn)行COX回歸分析。單因素COX回歸分析結(jié)果顯示，胃癌與對照組相比OS更短（HR=2.902，95% CI：1.167～7.217，P=0.022），而小細(xì)胞肺癌、肝癌、其他類型與對照組相比OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。為控制混雜因素的影響。本研究調(diào)整其他因素（性別、年齡、化療史、腫瘤類型、是否轉(zhuǎn)移）后進(jìn)行多模型COX回歸分析，以便更準(zhǔn)確地評估irTD對OS的影響，發(fā)現(xiàn)發(fā)生irTD的患者OS更長。目前大多數(shù)研究與此一致，認(rèn)為irTD患者具有更好的生存獲益，可能是由于腫瘤免疫應(yīng)答更強(qiáng)^［12-16］。但這些研究為回顧性研究，發(fā)生irTD的數(shù)量較少，隨訪時間較短，刪失率較高，實際臨床結(jié)局與觀察結(jié)局不同，因此需要設(shè)計更為嚴(yán)格的臨床試驗來證實這一觀點。PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)irTD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血液及甲狀腺組織中T細(xì)胞的表型及數(shù)量變化、人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ（human leukocyte antigen Ⅱ，HLA-Ⅱ）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）等的變化有關(guān)。理論上來講，irTD的發(fā)生并不是OS延長的直接原因，其發(fā)生是機(jī)體免疫應(yīng)答激活的標(biāo)志，從而間接導(dǎo)致腫瘤OS延長。在隨訪期內(nèi)，需充分考慮競爭風(fēng)險的影響。本研究中生存并不對irTD產(chǎn)生競爭性，irTD的發(fā)生與免疫治療的機(jī)制、患者的免疫狀態(tài)和藥物反應(yīng)等因素有關(guān)，而OS的延長則是這些因素綜合作用的結(jié)果之一。然而，本研究中生存和其他競爭風(fēng)險事件（如腫瘤復(fù)發(fā)、非腫瘤原因死亡等）之間存在競爭性，可能會影響生存分析的結(jié)果和解釋。

PD-1為常見的免疫檢查點，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等表面，PD-1通過與其配體PD-L1或PD-L2結(jié)合，抑制T細(xì)胞的增殖和活化，從而防止過度的免疫反應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞往往會上調(diào)PD-L1的表達(dá)，利用PD-1/PD-L1途徑實現(xiàn)免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制劑除了靶向腫瘤細(xì)胞外，還可作用于機(jī)體的正常器官或組織，導(dǎo)致irAEs，其本質(zhì)為炎性和自身免疫性，ICIs可異常增強(qiáng)機(jī)體正常的免疫反應(yīng)，可累及全身多個系統(tǒng)，表現(xiàn)為自身免疫性的炎癥反應(yīng)，皮膚、消化道、肺和內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)最常見。irAEs的發(fā)生率為65%～76%，3級以上的發(fā)生率為3%～5%，有0.3%～1.3%為嚴(yán)重致死性毒性^［17-18］，往往在治療早期發(fā)生。與免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎等相比，irTD的臨床癥狀輕微，大部分為輕度毒性且可逆，但具有較高的發(fā)病率。在所有腫瘤中，肺癌和黑色素瘤的irTD發(fā)生率較高^［19］。

不同的ICIs具有不同的不良反應(yīng)譜及不同的發(fā)生率，且不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度也可能因個體差異而異。PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致肺炎、肝炎、irTD等更常見，CTLA-4抑制劑導(dǎo)致皮膚炎、垂體炎、結(jié)腸炎等更常見。由于CTLA-4主要作用在T細(xì)胞激活的初始階段，而PD-1/PD-L1作用于T細(xì)胞活化的后期階段，因此CTLA-4抑制劑的irAEs發(fā)生率可能更高。當(dāng)CTLA-4抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用時，irAEs發(fā)生率則會顯著增加^［20］。普遍認(rèn)為PD-1較PD-L1更容易發(fā)生irTD，可能是由于PD-1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1以及PD-1/PD-L2兩條通路，而PD-L1抗體僅阻斷PD-1/PD-L1通路，但很多Meta分析并未顯示除免疫相關(guān)肺炎外的其他irAEs在PD-L1抑制劑中發(fā)生率更低^［21］。本研究中也并未發(fā)現(xiàn)PD-L1抑制劑的irTD發(fā)生率更低，可能與納入接受PD-L1抑制劑治療患者的數(shù)量較少有關(guān)。

綜上所述，基線甲狀腺抗體陽性患者更易發(fā)生irTD，可能具有更強(qiáng)的腫瘤免疫應(yīng)答，發(fā)生irTD的患者可能具有更長的OS。臨床使用ICIs時需密切監(jiān)測甲狀腺功能和免疫狀態(tài)，及時處理不良反應(yīng)，并對irTD分級評估，選擇臨床觀察或藥物治療，并監(jiān)測甲狀腺功能及超聲，同時需評估其他irAEs的發(fā)生情況，不斷探索并優(yōu)化聯(lián)合用藥方案，提高腫瘤治療療效、降低毒性。本研究為單中心研究，樣本量較少，隨訪時間較短，未來研究將增大樣本量、延長觀察期、納入各類細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、甲狀腺超聲等指標(biāo)來尋找irTD的預(yù)測標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：

［1］PARDOLL D M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy［J］. Nat Rev Cancer， 2012， 12（4）： 252-264.

［2］SABARI J K， LOK B H， LAIRD J H， et al. Unravelling the biology of SCLC： implications for therapy［J］. Nat Rev Clin Oncol， 2017， 14（9）： 549-561.

［3］SUN Q， HONG Z， ZHANG C， et al. Immune checkpoint therapy for solid tumours： clinical dilemmas and future trends［J］. Signal Transduct Target Ther， 2023， 8（1）： 320.

［4］WU L G， XU Y， WANG X， et al. Thyroid dysfunction after immune checkpoint inhibitor treatment in a single-center Chinese cohort： a retrospective study［J］. Endocrine， 2023， 81（1）： 123-133.

［5］中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2021［M］. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2021.

Guidelines Working Committee of the Chinese Society of Clinical Oncology. Guidelines for the management of toxicities rela-ted to immune checkpoint inhibitors of the Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO） 2021［M］. Beijing： People’s Medical Publishing House， 2021.

［6］SHI Y， FANG J， ZHOU C， et al. Immune checkpoint inhibitor-related adverse events in lung cancer： real-world incidence and management practices of 1905 patients in China［J］. Thorac Cancer， 2022， 13（3）： 412-422.

［7］POSTOW M A， SIDLOW R， HELLMANN M D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade［J］. N Engl J Med， 2018， 378（2）： 158-168.

［8］KIMBARA S， FUJIWARA Y， IWAMA S， et al. Association of antithyroglobulin antibodies with the development of thyroid dysfunction induced by nivolumab［J］. Cancer Sci， 2018， 109（11）： 3583-3590.

［9］POLLACK R M， KAGAN M， LOTEM M， et al. Baseline TSH level is associated with risk of anti-pd-1-induced thyroid dysfunction［J］. Endocr Pract， 2019， 25（8）： 824-829.

［10］KURIMOTO C， INABA H， ARIYASU H， et al. Predictive and sensitive biomarkers for thyroid dysfunctions during treatment with immune-checkpoint inhibitors［J］. Cancer Sci， 2020， 111（5）： 1468-1477.

［11］IZAWA N， SHIOKAWA H， ONUKI R， et al. The clinical utility of comprehensive measurement of autoimmune disease-related antibodies in patients with advanced solid tumors receiving immune checkpoint inhibitors： a retrospective study［J］. ESMO Open， 2022， 7（2）： 100415.

［12］BEAUFILS M， AMODRU V， TEJEDA M， et al. Dysthyroi-dism during immune checkpoint inhibitors is associated with improved overall survival in adult cancers： data mining of 1385 electronic patient records［J］. J Immunother Cancer， 2023， 11（8）： e006786.

［13］OSORIO J C， NI A， CHAFT J E， et al. Antibody-mediated thyroid dysfunction during T-cell checkpoint blockade in patients with non-small-cell lung cancer［J］. Ann Oncol， 2017， 28（3）： 583-589.

［14］KOTWAL A， KOTTSCHADE L， RYDER M. PD-L1 inhibitor-induced thyroiditis is associated with better overall survival in cancer patients［J］. Thyroid， 2020， 30（2）： 177-184.

［15］ZHOU Y W， XIA R L， XIAO H L， et al. Thyroid function abnormality induced by PD-1 inhibitors have a positive impact on survival in patients with non-small cell lung cancer［J］. Int Immunopharmacol， 2021， 91： 107296.

［16］ZHONG X， YING J， LIAO H， et al. Association of thyroid function abnormality and prognosis in non-small-cell lung cancer patients treated with PD-1 inhibitors［J］. Future Oncol， 2022， 18（18）： 2289-2300.

［17］中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會， 中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專業(yè)委員會. 免疫檢查點抑制劑相關(guān)毒性防治與管理建議［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 102（24）： 1811-1832.

Respiratory Physicians Branch of the Chinese Medical Association， Chinese Medical Association Multidisciplinary Diagnosis and Treatment Committee for Cancer. Recommendations for prevention， control， and management of immune checkpoint inhibitor-related toxicities［J］. Nat Med J China， 2022， 102（24）： 1811-1832.

［18］WANG D Y， SALEM J E， COHEN J V， et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors： a syste-matic review and meta-analysis［J］. JAMA Oncol， 2018， 4（12）： 1721-1728.

［19］ZHAN L， FENG H F， LIU H Q， et al. Immune checkpoint inhibitors-related thyroid dysfunction： epidemiology， clinical presentation， possible pathogenesis， and management［J］. Front Endocrinol （Lausanne）， 2021， 12： 649863.

［20］ANDERSON R， THERON A J， RAPOPORT B L. Immunopathogenesis of immune checkpoint inhibitor-related adverse events： roles of the intestinal microbiome and Th17 cells［J］. Front Immunol， 2019， 10： 2254.

［21］CONIAC S， STOIAN M. Updates in endocrine immune-related adverse events in oncology immunotherapy［J］. Acta Endocrinol （Buchar）， 2021， 17（2）： 286-289.

（編輯 陳 波）