曲妥珠單抗治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性晚期胃癌的研究進(jìn)展

專家介紹

和水祥，醫(yī)學(xué)博士、教授、一級(jí)主任醫(yī)師，陜西省教學(xué)名師，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科主任、陜西省消化系統(tǒng)疾?。[瘤方向）臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、陜西省消化內(nèi)科學(xué)?？坡?lián)盟負(fù)責(zé)人、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)消化內(nèi)鏡醫(yī)師培訓(xùn)中心（陜西）主任。先后獲得西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部首批“名醫(yī)”“名師”，西安交通大學(xué)“王寬誠(chéng)育人獎(jiǎng)”“教學(xué)卓越獎(jiǎng)”“教學(xué)名師”獎(jiǎng)。入選“中國(guó)消化領(lǐng)域高價(jià)值論文TOP100”、2012—2021年度全國(guó)消化病領(lǐng)域?qū)W者學(xué)術(shù)影響力百?gòu)?qiáng)榜。接受“央廣國(guó)際在線”“央視新聞?lì)l道”專題參訪報(bào)道。現(xiàn)兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)委員兼膠囊內(nèi)鏡學(xué)組副組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)常委，醫(yī)師分會(huì)、循證醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)委員等。

摘要：胃癌是我國(guó)癌癥相關(guān)死亡的主要原因。靶向藥物治療是胃癌重要的治療方案之一。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是重要的胃癌治療靶點(diǎn)，曲妥珠單抗是一種靶向HER2的單克隆抗體，ToGA實(shí)驗(yàn)確定曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文對(duì)ToGA實(shí)驗(yàn)及其進(jìn)展、曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物、曲妥珠單抗聯(lián)合其他HER2靶向藥物、曲妥珠單抗和其他藥物偶聯(lián)物及曲妥珠單抗聯(lián)合其他靶向位點(diǎn)藥物治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。曲妥珠單抗聯(lián)合S-1及其他化療藥物表現(xiàn)出了良好的療效和安全性；帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療未達(dá)到主要終點(diǎn)；T-DM1（trastuzumab emtansine）對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者在改善總生存期方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)；KN026、T-DXd（trastuzumab deruxtecan）、曲妥珠單抗與派姆單抗聯(lián)合化療、貝伐單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑是治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的最前沿研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：曲妥珠單抗；人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （HER2）；晚期胃癌

中圖分類(lèi)號(hào)：R573.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202406001

收稿日期：2024-02-09 修回日期：2024-09-18

通信作者：和水祥.E-mail： hesx123@126.com

網(wǎng)絡(luò)出版地址：https：//link.cnki.net/urlid/61.1399.r.20240927.1711.004 （2024-09-29）

Research progress in trastuzumab for treating HER2-positive advanced gastric cancer

ZHENG Yuchen， HE Shuixiang

（Department of Internal Medicine， The First Affiliated Hospital of

Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China）

ABSTRACT： Gastric cancer is the leading cause of cancer-related mortality. Targeted drug therapy is one of the most important therapeutic means for gastric cancer. Human epidermal growth factor receptor 2 （HER2） is an important therapeutic target for gastric cancer. Trastuzumab is a monoclonal antibody that targets HER2. The ToGA trial has established trastuzumab in combination with chemotherapy as the standard treatment for patients with HER2-positive advanced gastric cancer. This article reviews the progress in ToGA experiment， trastuzumab combined with other chemotherapy drugs， trastuzumab combined with other HER2-targeted drugs， trastuzumab and other drug conjugate， and trastuzumab combined with other targeted drugs in the treatment of HER2-positive advanced gastric cancer. Trastuzumab combined with S-1 and other chemotherapeutic drugs has shown good efficacy and safety; the combination of pertuzumab and trastuzumab did not meet the primary endpoint; trastuzumab emtansine （T-DM1） showed no benefit in improving overall survival in patients with HER2-positive advanced gastric cancer. KN026， trastuzumab deruxtecan （T-DXd）， Trastuzumab and Pembrolizumab combined chemotherapy， as well as bevacizumab and trastuzumab combined with capecitabine and oxaliplatin are the most progress research advances in the treatment of HER2-positive advanced gastric cancer.

KEY WORDS： trastuzumab; human epidermal growth factor receptor 2 （HER2）; advanced gastric cancer

胃癌是世界上最常診斷的第五大癌癥和第三大癌癥相關(guān)死亡原因，2020年全球有100多萬(wàn)例胃癌病例，導(dǎo)致超過(guò)76.8萬(wàn)人死亡。胃癌是我國(guó)癌癥相關(guān)死亡的主要原因^［1］。

目前，胃癌有多種治療方案，其中靶向藥物治療是重要的治療方案之一。ToGA實(shí)驗(yàn)確定曲妥珠單抗聯(lián)合化療是人表皮生長(zhǎng)因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2， HER2）陽(yáng)性晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案^［1］。HER2是重要的胃癌治療靶點(diǎn)，HER2與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、黏附、遷移和分化相關(guān)。研究表明，HER2是胃癌發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，HER2陽(yáng)性與胃癌預(yù)后不良和侵襲性相關(guān)^［2］。曲妥珠單抗是一種靶向HER2的單克隆抗體，可誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性，抑制HER2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并防止HER2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的切割^［2］。

以下對(duì)ToGA實(shí)驗(yàn)及其進(jìn)展、曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物、曲妥珠單抗聯(lián)合其他HER2靶向藥物、曲妥珠單抗和其他藥物偶聯(lián)物及曲妥珠單抗聯(lián)合其他靶向位點(diǎn)藥物治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ToGA實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)介及進(jìn)展

ToGA實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽，多中心、國(guó)際、3期、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。ToGA實(shí)驗(yàn)表明，與單獨(dú)化療組相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的緩解率、進(jìn)展時(shí)間和緩解持續(xù)時(shí)間均顯著改善。根據(jù)HER2狀態(tài)的一項(xiàng)預(yù)計(jì)劃探索性分析表明，HER2高表達(dá)患者的總生存期比低表達(dá)患者的總生存期更長(zhǎng)，這在ToGA實(shí)驗(yàn)中也得到了驗(yàn)證。之后的探索性事后分析也表明：與HER2低表達(dá)（免疫組織化學(xué)染色強(qiáng)度0或1+和FISH陽(yáng)性）胃癌患者相比，曲妥珠單抗加化療顯著提高了HER2高表達(dá)胃癌患者（免疫組織化學(xué)染色強(qiáng)度2+和FISH陽(yáng)性或免疫組織化學(xué)染色強(qiáng)度3+）的總生存率^［2］。隨后SHITARA等^［3］經(jīng)單因素分析和多因素分析研究證實(shí)，曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃癌患者的中位總生存期（24.7個(gè)月）顯著長(zhǎng)于HER2胃癌陰性患者（13.9個(gè)月）。在安全性方面，曲妥珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用不影響總體安全性^［2］。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于大部分中國(guó)患者，HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者在化療中加入曲妥珠單抗是有效和安全的^［4］。隨后，為探究對(duì)存在較差預(yù)后因素的胃癌患者，增加曲妥珠單抗的用量是否可以獲得更長(zhǎng)的總生存期，SHAH等^［5］進(jìn)行了HELOISE實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，增加曲妥珠單抗劑量沒(méi)有獲得更長(zhǎng)的生存期，但是也沒(méi)有產(chǎn)生新的安全問(wèn)題。

目前，曲妥珠單抗聯(lián)合化療已經(jīng)作為HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案^［1］，標(biāo)準(zhǔn)劑量為：8 mg/kg 的負(fù)荷劑量，隨后每3 周 6 mg/kg 的維持劑量^［2］。

2 曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物

在ToGA實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，很多學(xué)者對(duì)化療方案進(jìn)行了改善，目前已有很多類(lèi)型的研究?？傮w而言，S-1有更多的進(jìn)展。S-1是由5-氟尿嘧啶的前藥替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀以摩爾比1∶0.4∶1組合而成的氟嘧啶制劑。在日本，口服S-1+順鉑的5周方案是晚期胃癌的一線化療方案之一^［6］。KUROKAWA等^［7］研究了曲妥珠單抗聯(lián)合S-1和順鉑治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌，結(jié)果表明，曲妥珠單抗聯(lián)合S-1聯(lián)合順鉑具有良好的安全性和療效。在此基礎(chǔ)上，MIURA等^［8］進(jìn)一步研究的結(jié)果表明，對(duì)于HER2陽(yáng)性的晚期胃癌患者，曲妥珠單抗聯(lián)合5周S-1+順鉑治療的胃癌患者緩解率為61%，達(dá)到了主要終點(diǎn)，且與單純S-1+順鉑相比，二者毒性相當(dāng)。曲妥珠單抗聯(lián)合5周S-1+順鉑具有良好的療效和可耐受性。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)血清神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）可能是可以預(yù)測(cè)曲妥珠單抗療效的生物標(biāo)志物，但這仍需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。

考慮到順鉑對(duì)老年患者的副作用和毒性很大，KIMURA等^［9］研究了曲妥珠單抗聯(lián)合S-1不使用順鉑的療效和安全性，結(jié)果表明，這是一種有效且安全的治療方法，可以延長(zhǎng)老年HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的生存期。目前聯(lián)合應(yīng)用不僅僅局限于S-1+順鉑，S-1+奧沙利鉑是日本治療HER2陰性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。TAKAHARI等^［10］研究了曲妥珠單抗聯(lián)合S-1+奧沙利鉑治療HER2陽(yáng)性胃癌，結(jié)果顯示客觀緩解率為70.7%，達(dá)到了主要終點(diǎn)，安全性方面也優(yōu)于順鉑。此研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合S-1聯(lián)合奧沙利鉑在HER2陽(yáng)性胃癌患者中表現(xiàn)出良好的療效和可耐受性。在另一項(xiàng)二期研究中，S-1、奧沙利鉑130 mg/m²和曲妥珠單抗聯(lián)合治療晚期和復(fù)發(fā)的HER2陽(yáng)性胃癌的客觀緩解率為82.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.0個(gè)月，中位總生存期為27.6個(gè)月，不良事件輕微。這表明曲妥珠單抗聯(lián)合S-1和奧沙利鉑對(duì)晚期和復(fù)發(fā)的HER2陽(yáng)性胃癌患者有良好的療效，并且毒性可接受和可控^［11］。KAGAWA等^［12］的DASH研究證實(shí)了S-1和多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗化療方案具有良好的抗腫瘤效果和耐受性，但是樣本量較小，仍需進(jìn)一步研究，不過(guò)對(duì)于不適合順鉑或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的抗HER2化療的患者提供了一種新的治療選擇方向。

曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療藥物在非S-1藥物方面也有很多進(jìn)展，但都不完善，仍需進(jìn)一步的研究。RYU等^［13］在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑治療HER2陽(yáng)性胃癌患者的客觀緩解率為68%，具有良好的療效和安全性。也有研究者觀察了曲妥珠單抗加伊立替康對(duì)既往接受曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的療效，但由于入選患者數(shù)量只有16例，難以得到可靠的研究結(jié)果^［14］。MONDACA等^［15］研究了改良多西他賽、順鉑和5氟尿嘧啶聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的效果，中位無(wú)進(jìn)展生存期為13個(gè)月，中位總生存期為24.9個(gè)月。這表明改良多西他賽、順鉑和5氟尿嘧啶聯(lián)合曲妥珠單抗的有效性和安全性，可作為特定患者的一種治療選擇。

不僅僅局限于聯(lián)合其他藥物，也有研究者想增強(qiáng)曲妥珠單抗的效果?？紤]到抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）的激活在抗HER2藥物中有重要作用， LEE等^［16］在一項(xiàng)Ⅰ期實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，自體NK細(xì)胞輸注治療聯(lián)合曲妥珠單抗具有初步的抗腫瘤活性，但是這仍需進(jìn)一步的二線研究評(píng)估。

3 曲妥珠單抗聯(lián)合其他HER2靶向藥物

3.1 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種人源化單克隆HER2靶向抗體，它與曲妥珠單抗在HER2受體蛋白上的結(jié)合表位不同。VON MINCKWITZ等^［17］的研究證實(shí)，帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善HER2陽(yáng)性乳腺癌患者生存結(jié)果。同時(shí)，多名研究者進(jìn)行了帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌療效的研究。KANG等^［18］在一項(xiàng)Ⅱ期研究中證實(shí)，帕妥珠單抗840 mg/3周的劑量可提供更大治療收益。之后，TABERNERO等^［19］進(jìn)行的JACOB研究中，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療的總生存期與安慰劑和曲妥珠單抗聯(lián)合化療沒(méi)有顯著性差異。據(jù)此推測(cè)：與乳腺癌相比，胃癌表現(xiàn)出更多的免疫組化異質(zhì)性，且HER2表達(dá)更低，膜染色不完全。不過(guò)，一項(xiàng)中國(guó)亞群的研究表明，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者有良好的療效，中位總生存期高于對(duì)照組（18.7個(gè)月 vs. 16.1個(gè)月）^［20］。這與JACOB研究結(jié)果有所差異，雖然得到了總生存期數(shù)值上的改善，但是仍需要相關(guān)實(shí)驗(yàn)探究差異產(chǎn)生原因和是否能進(jìn)一步臨床應(yīng)用。類(lèi)似的，在一項(xiàng)日本亞組人群的JACOB試驗(yàn)的分析中，帕妥珠單抗組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.4個(gè)月，安慰劑組為6.3個(gè)月，帕妥珠單抗組的中位總生存期為22.0個(gè)月，安慰劑組為15.6個(gè)月；與安慰劑組相比，觀察到帕妥珠單抗組有改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的趨勢(shì)。相比于JACOB的總?cè)巳海毡緛喨貉芯炕颊咧杏^察到了相對(duì)較長(zhǎng)的總生存期。對(duì)于這個(gè)結(jié)果，日本亞組研究者提出了2種可能性：日本患者的東部腫瘤合作組織評(píng)分為0的患者比例較高；日本接受癌癥治療的患者比例較高^［21］。JACOB實(shí)驗(yàn)的最終分析顯示，雖然JACOB沒(méi)有達(dá)到其主要終點(diǎn)，但是也得到了一些相對(duì)有限的結(jié)論：長(zhǎng)期隨訪（≥ 44.4個(gè)月）后，帕妥珠單抗加曲妥珠單抗和化療對(duì)先前未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌具有治療活性和可接受的安全性，并且在曲妥珠單抗和化療加入帕妥珠單抗時(shí)，可以使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低15%^［22］。

XU等^［23］在一項(xiàng)Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中介紹了一種新型抗體KN026。KN026是一種雙特異性抗HER2抗體，由曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的重鏈可變結(jié)構(gòu)域和曲妥珠單抗的片段結(jié)晶區(qū)域組成。它的獨(dú)特設(shè)計(jì)允許HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ（帕妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)）和Ⅳ（曲妥珠單抗結(jié)合位點(diǎn)）同時(shí)結(jié)合，并繼承了曲妥珠單抗抗體依賴性的細(xì)胞毒性和吞噬殺傷作用。在該研究中，KN026治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的客觀緩解率為56%，達(dá)到了主要終點(diǎn)。這對(duì)于HER2陽(yáng)性胃癌患者提供了新的治療方向，但也還需要進(jìn)一步的研究。

3.2 波奇替尼

波奇替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，靶點(diǎn)為人表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR、HER2和HER4。波奇替尼在體外和體內(nèi)對(duì)HER2陽(yáng)性的胃癌細(xì)胞均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性，與紫杉醇等化療藥物聯(lián)用時(shí)也表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用^［24］。KIM等^［25］的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究表明，在接受了一線化療的HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者中，曲妥珠單抗聯(lián)合波奇替尼和紫杉醇顯示出良好的臨床療效和可控的毒性。但這仍需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)以證實(shí)其療效和安全性。

4 曲妥珠單抗和其他藥物偶聯(lián)物

4.1 T-DXd（trastuzumab deruxtecan）

T-DXd是一種抗體藥物偶聯(lián)物，由抗HER2抗體、可裂解的四肽接頭和細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑組成。T-DXd的有效載荷具有膜滲透性，因此T-DXd對(duì) HER2 高表達(dá)的依賴性較低^［26］。DOI等^［27］的一項(xiàng)Ⅰ期研究表明，晚期胃癌患者對(duì)T-DXd具有良好耐受性；并且基于安全性和活性，此研究也給出了推薦的2期劑量：5.4、6.4 mg/kg。隨后，SHITARA等^［28］的一項(xiàng)Ⅰ期研究證實(shí)，T-DXd在HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者中顯示出初步的抗腫瘤活性。在此基礎(chǔ)上，SHITARA等^［26］繼續(xù)進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期研究，研究表明，相比于化療組（伊立替康或紫杉醇），T-DXd組獲得客觀緩解的患者比例明顯更高 （51% vs. 14%）。在安全性方面，常見(jiàn)的不良事件均可通過(guò)減少劑量和中斷治療得以改善。總之，T-DXd可顯著改善HER2陽(yáng)性胃癌患者的總生存期，且具有可控的安全性。也有研究表明，相比于其他靶向藥物，T-DXd的效率更高^［29］。對(duì)于美國(guó)和歐洲的HER2陽(yáng)性胃癌患者，VANCUTSEM等^［30］的最新DESTINY-Gastric02研究也支持以上結(jié)論。

另一方面，YAMAGUCHI等^［31］發(fā)現(xiàn)，T-DXd對(duì)HER2陰性胃癌患者有效。該研究將HER2陰性胃癌患者分為2個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1為HER2 IHC 2+/ISH-，隊(duì)列2為HER2 IHC 1+。結(jié)果表明，隊(duì)列1和隊(duì)列2的客觀緩解率分別為26.3%。雖然這低于接受T-DXd治療的HER2陽(yáng)性患者的客觀緩解率（43%），但表明至少T-DXd對(duì)低水平HER2表達(dá)的患者有效。SHITARA等^［32］的一項(xiàng)最新研究也證實(shí)了這個(gè)發(fā)現(xiàn)。

4.2 T-DM1（trastuzumab emtansine）

T-DM1是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗與小管蛋白抑制劑 T-DM1 通過(guò)穩(wěn)定連接體連接而成。GATSBY實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)三臂、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、適應(yīng)性、2/3期的全球研究，評(píng)估了T-DM1治療既往接受過(guò)治療的HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的療效和安全性。結(jié)果表明，T-DM1組和紫杉烷類(lèi)藥物組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為2.7個(gè)月、2.9個(gè)月，提示與紫杉類(lèi)藥物相比，使用T-DM1治療晚期胃癌患者的總生存期沒(méi)有優(yōu)勢(shì)^［33］。對(duì)于日本亞組分析中，日本患者的療效與總體人群一致，與紫杉烷治療相比，T-DM1組的總生存期沒(méi)有延長(zhǎng)^［34］。

5 曲妥珠單抗聯(lián)合其他靶向藥物

5.1 曲妥珠單抗聯(lián)合pd-1抗體

目前最主要研究為派姆單抗。JANJIGIAN等^［35］首先在一項(xiàng)Ⅱ期研究中觀察派姆單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合氟嘧啶和順鉑化療對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的療效。結(jié)果顯示，派姆單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合氟嘧啶和順鉑化療客觀緩解率為91%，中位總生存期為27.3個(gè)月，這表明其對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌患者有良好效果。在此基礎(chǔ)上，JANJIGIAN等^［36］進(jìn)行了Ⅲ期KEYNOTE-811研究，第一次中期分析顯示，曲妥珠單抗和派姆單抗聯(lián)合化療客觀緩解率為74.4%，相比于曲妥珠單抗聯(lián)合化療，客觀緩解率提高了22.7%，這表明曲妥珠單抗和派姆單抗聯(lián)合化療對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌患者有良好的療效；而不良事件也與之前的Ⅱ期研究一致。第二次中期分析顯示，派姆單抗組中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.0個(gè)月（95% CI：8.6～11.7），安慰劑組中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.1個(gè)月（95% CI：7.0～8.5）。第三次中期分析顯示，中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.0個(gè)月（95% CI：8.6～12.2），安慰劑組為8.1個(gè)月（95% CI：7.1～8.6）。這表明與安慰劑相比，派姆單抗與一線曲妥珠單抗和化療聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌，可顯著提高無(wú)進(jìn)展生存期^［37］。也期待繼續(xù)觀察的最終分析結(jié)果，以進(jìn)一步評(píng)估其遠(yuǎn)期治療效果。類(lèi)似的，LEE等^［38］在一項(xiàng)Ⅱ期研究中探究了派姆單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌，得到了與KEYNOTE-811研究相近的研究結(jié)果，派姆單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.6個(gè)月；中位總生存期為19.3個(gè)月，長(zhǎng)于ToGA試驗(yàn)，安全性方面也可以耐受。總之，派姆單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2陽(yáng)性晚期胃癌的一種變革性的治療方法，已經(jīng)初步證明了其效果，但仍需要進(jìn)一步研究，期待KEYNOTE-811研究的最終分析。

5.2 曲妥珠單抗聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體

雷莫盧單抗是一種VEGFR-2阻斷單克隆抗體，研究證實(shí)雷莫盧單抗聯(lián)合化療可延長(zhǎng)晚期胃癌患者的總生存期^［39］。貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，SINGH等^［40］的一項(xiàng)Ⅱ期研究貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑和曲妥珠單抗治療先前未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示，客觀緩解率為81%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為14.0個(gè)月和23.2個(gè)月，該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。這表明卡培他濱、奧沙利鉑、曲妥珠單抗和貝伐單抗在HER2陽(yáng)性胃癌中顯示出強(qiáng)大的臨床活性。該方案耐受性良好，沒(méi)有意外或嚴(yán)重毒性，期待未來(lái)進(jìn)一步的研究結(jié)果。

6 總結(jié)及展望

綜上，ToGA實(shí)驗(yàn)確定了曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，隨后不斷有研究針對(duì)化療藥物進(jìn)行改善，其中S-1的研究相對(duì)較成熟，表現(xiàn)出了良好的療效和安全性，其他化療藥物的改善仍需要進(jìn)一步研究。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯(lián)合化療未達(dá)到主要終點(diǎn)，T-DM1對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者在改善總生存期方面沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。目前，KN026、T-DXd、曲妥珠單抗與派姆單抗聯(lián)合化療、貝伐單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑是治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的最前沿進(jìn)展，T-DXd對(duì)HER2陰性胃癌也表現(xiàn)出一定的療效。這四種方案都具有廣闊的前景，可能可以有效延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期，這尚需未來(lái)進(jìn)一步研究。

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（編輯 國(guó) 榮）