患者報(bào)告結(jié)局量表在卵巢癌化療中的應(yīng)用價(jià)值

王建璋，阮丹華，趙天浪，劉芮，張徐洋，曾靖，尹如鐵

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中致死性第一位的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)每年診斷出29.5 萬例新發(fā)病例，死亡人數(shù)超過18 萬[1]。在我國大陸地區(qū)，2019 年卵巢癌的發(fā)病總?cè)藬?shù)為4.54 萬人，較1990 年增長258.68%；2020 年，我國卵巢癌死亡病例達(dá)37 518例，預(yù)計(jì)2040 年因卵巢癌死亡的人數(shù)將達(dá)到49 886人[2]。早期卵巢癌發(fā)病隱匿，不易篩查，70%以上的患者在確診時(shí)為中晚期，其主要治療方式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)輔以化療及靶向治療。但在化療過程中，患者常承受惡心、嘔吐、脫發(fā)、乏力及骨髓抑制等不良反應(yīng)的困擾，需得到臨床醫(yī)生與護(hù)理人員的密切關(guān)注與干預(yù)[3]。傳統(tǒng)的臨床醫(yī)生報(bào)告結(jié)局（Clinician-Reported Outcome，ClinRO）曾為臨床治療及護(hù)理提供了廣泛參考，但其過度依賴臨床醫(yī)生的主觀觀察，已無法滿足目前的需求[4]。因此，積極尋求可靠的卵巢癌化療療效和不良反應(yīng)的評估方式至關(guān)重要。近年來，作為臨床實(shí)踐中一種新興且可靠的患者健康狀況評估方法，患者報(bào)告結(jié)局（Patient-Reported Outcome，PRO）得到廣泛關(guān)注。PRO 是直接來自于患者本身、對患者健康狀況的多方面評估，無需醫(yī)生或其他人員對患者的臨床反應(yīng)作出進(jìn)一步解釋[1]。目前在腫瘤治療領(lǐng)域中，越來越多的研究證明了PRO 在腫瘤的臨床治療和護(hù)理中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)對卵巢癌化療中常用的PRO 量表進(jìn)行系統(tǒng)性介紹，并闡釋其在卵巢癌化療中的應(yīng)用價(jià)值，以期為卵巢癌患者的臨床照護(hù)提供更好的監(jiān)測評估手段。

1 常用的PRO 量表

選擇適宜的PRO 量表是臨床和科研工作中的首要問題，研究者應(yīng)當(dāng)注意量表的適用范圍，包括測量對象、追蹤時(shí)長等。不同量表各有優(yōu)劣，研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇。

1.1 PRO-不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）PRO-CTCAE 是2014 年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）開發(fā)的一個(gè)PRO 項(xiàng)目庫，用以補(bǔ)充CTCAE，PRO-CTCAE 包含78 個(gè)癥狀性不良反應(yīng)事件，通過124 個(gè)項(xiàng)目表示[5]。Escudero-Vilaplana 等[6]的研究采用PRO-CTCAE 確定了晚期卵巢癌患者隨訪期間獲得共識（至少75%的成員認(rèn)可）的相關(guān)癥狀性不良反應(yīng)事件，包括疲勞、神經(jīng)病變、腹瀉、便秘、惡心、腹脹、失眠、疼痛和性行為障礙。Yang 等[7]的研究證明PRO-CTCAE 的簡體中文版本具有良好的可靠性、有效性和響應(yīng)性。Lee 等[8]的研究中有86 例接受放療和（或）化療的癌癥患者完成了第6 天和第7 天的PRO-CTCAE，27個(gè)癥狀性不良反應(yīng)事件項(xiàng)目中有21 個(gè)項(xiàng)目的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficients，ICC）高于0.70，中位數(shù)為0.76（0.36～0.90），表明及時(shí)的PRO-CTCAE 報(bào)告結(jié)果能夠以患者為中心提高癥狀性不良反應(yīng)事件捕獲的準(zhǔn)確性，適用于廣泛的患者群體、癌癥類型和治療方式。值得注意的是，PROCTCAE 對少數(shù)特異性癥狀的評估能力較低，不能很好地評估鼻出血、藥物注射部位疼痛/腫脹/發(fā)紅、陰道性交時(shí)疼痛和皮疹4 種癥狀性不良反應(yīng)事件，且PRO-CTCAE 在罕見腫瘤中的有效性尚未得到完全肯定[9]。

1.2 MDASI（M.D.Anderson Symptom Inventory）MDASI 是2000 年Cleeland 等研發(fā)的一個(gè)簡短的PRO 量表，用于衡量所有癌癥類型中常見的13 種癌癥相關(guān)癥狀（包括疼痛、疲勞、惡心、睡眠障礙、苦惱、氣短、記憶困難、厭食、嗜睡、口干、悲傷、麻木和刺痛）的影響和嚴(yán)重程度，以及對日常生活（日常活動(dòng)、情緒、工作、與他人的關(guān)系、行走和生活樂趣）的影響程度；MDASI 包含13 個(gè)核心癥狀（symptom items）和6 個(gè)干擾項(xiàng)目（interference items），可以根據(jù)需要添加對應(yīng)的附加模塊，要求患者對此前24 h 內(nèi)癥狀嚴(yán)重程度和干擾程度進(jìn)行0～10 分等級評定；在原始MDASI 驗(yàn)證樣本以及MDASI 卵巢癌模塊（MDASIOvarian Cancer modules，MDASI-OC）樣本中，核心癥狀和干擾項(xiàng)目的Cronbach′s α 值分別為0.90 和0.89，表現(xiàn)出良好的可靠性，表現(xiàn)狀態(tài)評估（P=0.009）和生活質(zhì)量評估（P=0.002）對癥狀嚴(yán)重程度敏感[10]。MDASI 在卵巢癌相關(guān)的治療流程中廣泛使用[11-12]。MDASI 量表措辭簡單，易于理解，可翻譯成多種語言，并可通過各種媒介（紙張、計(jì)算機(jī)或電話）進(jìn)行管理。MDASI 中文版的可靠性在一些研究中得到了有效確認(rèn)，核心癥狀和干預(yù)項(xiàng)目的Cronbach′s α 值分別為0.827 和0.880[13-14]，但是有關(guān)卵巢癌模塊的中文版本目前尚無可靠驗(yàn)證。簡體中文版MDASI 的核心癥狀與相關(guān)模塊在手術(shù)治療的卵巢癌患者中可靠性較好，核心癥狀和干預(yù)項(xiàng)目的Cronbach′s α 值分別為0.826 和0.735[15]，但對于化療患者的隊(duì)列研究還較為缺乏。

1.3 QLQ-C30QLQ-C30 量表是1993 年歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）開發(fā)的一種綜合化、模塊化的量表，2015 年EORTC 發(fā)布了該量表的第3 版，用以評估參與臨床試驗(yàn)的患者的生活質(zhì)量；QLQ-C30 包含9 個(gè)多項(xiàng)目量表：5 個(gè)功能量表（身體、角色、認(rèn)知、情感和社交）、3 個(gè)癥狀量表（疲勞、疼痛、惡心與嘔吐）以及1 個(gè)全球健康和生活質(zhì)量量表，還包括6 個(gè)單項(xiàng)癥狀措施（食欲不振、腹瀉、呼吸困難、便秘、失眠和財(cái)務(wù)影響）[16]。QLQ-C30 在評估各期癌癥患者的功能健康、癥狀負(fù)擔(dān)和健康相關(guān)生活質(zhì)量方面顯示出良好的有效性[17]，廣泛應(yīng)用于卵巢癌等多種癌癥相關(guān)研究。一些使用QLQ-C30 量表對卵巢癌患者的預(yù)后進(jìn)行長期追蹤的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者接受化療后社會功能和情緒等社會-心理層面的問題沒有得到徹底解決，暴露了以往治療內(nèi)容的不足[12,18]。然而，QLQ-C30 量表對于不同的患者群體的代表性和針對性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí)，QLQC30 量表缺少對性功能等狀況的評估[17]，因此對于婦科生殖道惡性腫瘤患者難以收集特異性癥狀的數(shù)據(jù)。

2 卵巢癌化療患者應(yīng)用PRO 量表的價(jià)值

2.1 監(jiān)測臨床癥狀卵巢癌本身的特性使患者不容易對疾病發(fā)展的狀況有清晰的認(rèn)知，患者感受到的癥狀負(fù)擔(dān)可能與醫(yī)師報(bào)告結(jié)果有所差距[19]，而患者自主進(jìn)行癥狀報(bào)告能夠使患者對自身的疾病狀況和預(yù)后有更為明顯和直觀的感受[20]。Wenzel 等[21]的研究表明有效的PRO 量表對患者的臨床變化有較高的敏感性，在一定程度上可以用來衡量疾病進(jìn)展和健康狀況變化。Alimena 等[18]的研究通過QLQ-C30量表追蹤了50 例接受化療的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者，共完成152 次QLQ-C30 評分（化療前35 次，化療期間59 次，化療后58 次），發(fā)現(xiàn)化療后患者的緊張（P＜0.001）、擔(dān)憂（P＜0.001）和抑郁（P＝0.02）等不良情緒癥狀明顯減輕，認(rèn)為還需要進(jìn)一步關(guān)注化療患者認(rèn)知障礙的改善情況。Philp 等[22]的研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者在化療后出現(xiàn)記憶困難，且女性在化療期間受到的情緒影響對社交生活干擾較大，此前醫(yī)師往往忽略且未關(guān)注化療對記憶和社交造成的影響。Inci 等[16]對126 例晚期卵巢癌[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）Ⅲ～Ⅳ期]患者進(jìn)行隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者在情緒、認(rèn)知和社交功能上存在障礙，同時(shí)指出年輕患者更容易出現(xiàn)疲勞和財(cái)務(wù)方面的困難。Bhat 等[1]研究認(rèn)為長期持續(xù)的追蹤可能會捕捉到卵巢癌患者更多的心理創(chuàng)傷、癥狀和不良反應(yīng)的暴露，說明目前的PRO 量表在卵巢癌患者的癥狀監(jiān)測方面可能還有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

2.2 干預(yù)臨床治療PRO 量表在干預(yù)患者的臨床治療流程、指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員對患者進(jìn)行及時(shí)護(hù)理時(shí)表現(xiàn)出良好的可行性。在卵巢癌患者的臨床治療中，醫(yī)護(hù)人員需要更多地捕捉“患者的聲音”，PRO 量表為不同的患者提供了針對性的信息，與患者預(yù)后的生活質(zhì)量息息相關(guān)[23]。而PRO 是生活質(zhì)量監(jiān)測的有力手段之一，PRO 量表追蹤能夠指導(dǎo)醫(yī)師及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。Yamamoto 等[11]通過MDASI 監(jiān)測31 例應(yīng)用無細(xì)胞濃縮腹水回輸治療（cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy，CART）的晚期卵巢癌和腹膜癌伴癌性腹水患者（其中24 例卵巢癌患者）的癥狀，發(fā)現(xiàn)CART 在術(shù)后24 h 顯著改善MDASI 核心癥狀（從2.4 分降至1.8 分）和干擾項(xiàng)目（從4.8 分降至3.0 分）評分，指出在初始治療時(shí)應(yīng)用CART 有助于緩解主要癥狀、開始主要治療（手術(shù)、放化療等）。Beesley 等[24]通過卵巢癥狀和治療問題測量（Measure of Ovarian Symptoms and Treatment Concerns，MOST）記錄726 例卵巢癌患者接受鉑類化療后疲勞、睡眠困難、手腳酸痛等化療相關(guān)癥狀的發(fā)生情況，從診斷后6 個(gè)月開始每3 個(gè)月進(jìn)行一次MOST，持續(xù)4 年，發(fā)現(xiàn)化療后焦慮、煩躁等長期心理癥狀并未得到明顯改善，許多患者在卵巢癌一線化療后3 個(gè)月報(bào)告癥狀有所改善，但在化療結(jié)束時(shí)疾病或治療相關(guān)癥狀評分＞30 分（滿分100 分）或神經(jīng)毒性癥狀評分＞40 分（滿分100 分）的患者可能會有持續(xù)的癥狀，建議及時(shí)給予早期干預(yù)。Sidey-Gibbons 等[25]通過對245 例卵巢癌患者的PRO 評估，建立了準(zhǔn)確性較高的卵巢癌患者180 d 生存率算法，證明了生物-心理-社會PRO 信息，有助于預(yù)測腫瘤發(fā)展?fàn)顩r并指導(dǎo)后續(xù)的臨床干預(yù)和護(hù)理服務(wù)，為臨床決策提供信息。由此可見，臨床醫(yī)師在收到PRO 量表后能夠?qū)颊叩牟〕毯皖A(yù)后等情況有更加清晰的認(rèn)知，對患者的身心狀況做出精確、具體的評估和判斷，并及時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委熓侄魏妥o(hù)理策略。

2.3 評估治療方案PRO 量表也可作為新的治療方法在臨床試驗(yàn)中獲得有效反饋信息的一種重要手段。在一些臨床研究中，PRO 量表可以為常規(guī)終點(diǎn)（如生存率、癥狀、可行性、毒性等）的信息提供有力補(bǔ)充[26]。目前，多種卵巢癌治療藥物在臨床研發(fā)中，PRO 量表在這些臨床試驗(yàn)中起到了重要的作用[27-28]。Madariaga 等[28]運(yùn)用PRO-CTCAE 評估吉西他濱聯(lián)合Wee1 抑制劑Adavosertib 治療鉑類耐藥或難治性高級別漿液性卵巢癌的療效，以獲取對癥狀性不良事件的頻率、嚴(yán)重程度和干擾的自我報(bào)告，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吞咽困難（35.7% vs.5.3%，P=0.03）和疲勞（71.43%vs.42.1%，P=0.04）的患者接受吉西他濱聯(lián)合Adavosertib治療后，癥狀性不良事件惡化的比例較安慰劑組（吉西他濱聯(lián)合安慰劑）更高，從患者的角度對藥物的耐受性進(jìn)行了補(bǔ)充和客觀評估。由此可見，PRO 量表可以作為新型藥物和治療手段的臨床試驗(yàn)工具之一。PRO 量表能夠幫助研究者充分了解藥物或治療方式在不同個(gè)體上的作用效果，及時(shí)且有效地發(fā)現(xiàn)臨床癥狀和不良反應(yīng)，有助于研究人員對藥物和治療手段具體的治療效果進(jìn)行評估。

2.4 改善患者預(yù)后目前認(rèn)為PRO 量表是患者相關(guān)的臨床研究領(lǐng)域數(shù)據(jù)收集的金標(biāo)準(zhǔn)，包括健康相關(guān)生活質(zhì)量評估、治療方式偏好和護(hù)理滿意度[29]。研究表明，PRO 量表為了解臨床試驗(yàn)中的患者體驗(yàn)和臨床癥狀提供了可靠信息[1]，同時(shí)能對評估卵巢癌患者的復(fù)發(fā)乃至死亡等情況提供參考[24-25]。Basch 等[30]研究證明進(jìn)行PRO 監(jiān)測并進(jìn)行及時(shí)的醫(yī)療干預(yù)能提高接受化療、靶向口服治療和免疫治療的轉(zhuǎn)移性癌癥患者（共納入766 例患者，其中包括117 例卵巢癌患者，對照組與干預(yù)組分別接受常規(guī)護(hù)理與使用PRO 量表的護(hù)理）的預(yù)后生存期（8.7 個(gè)月vs.8.0 個(gè)月，P=0.004），適當(dāng)改善1 年存活率（75%vs.69%，P=0.05），并能較明顯地減少生活質(zhì)量惡化情況的發(fā)生（38%vs.53%，P＜0.001）。Campbell 等[31]的研究使用PRO 量表對卵巢癌患者進(jìn)行一線化療后隨訪發(fā)現(xiàn)，該量表能在疾病復(fù)發(fā)前監(jiān)測到腹部癥狀的惡化，有助于盡早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)和適當(dāng)干預(yù)疾病的發(fā)展進(jìn)程。PRO 相較于ClinRO 可直接、有效地反映患者在接受治療過程中的主觀感受，從而為臨床上及時(shí)優(yōu)化治療、護(hù)理方案提供可靠的參考，提升患者的生存質(zhì)量與預(yù)后，并提高醫(yī)患溝通的效率[19]。

3 結(jié)語

綜上，卵巢癌的PRO 量表可提供更精準(zhǔn)及全面的評估信息，在臨床上的應(yīng)用已逐漸得到重視，在監(jiān)測臨床癥狀、干預(yù)臨床治療、評估治療方案及改善患者預(yù)后等方面取得一定成效，具有可觀的價(jià)值。但是，PRO 量表的運(yùn)用過程中尚存在不足，未來仍需加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對PRO 量表的認(rèn)識以及對PRO 量表的標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)和執(zhí)行監(jiān)督，嚴(yán)格規(guī)范質(zhì)量控制[32]。在新型冠狀病毒大流行期間，電子患者報(bào)告結(jié)局（Electronic Patient-Reported Outcome，ePRO）表現(xiàn)出了較高的調(diào)查完成率、有效性和識別能力[33]，這些研究為今后在癌癥隨訪中引入和評估ePRO 的大規(guī)模工作提供了參考。相信隨著對PRO 探索和實(shí)踐的不斷深入，將逐漸發(fā)現(xiàn)并解決PRO 量表在應(yīng)用過程中存在的問題，為卵巢癌患者提供更全面及有效的臨床照護(hù)。