炎癥性腸病新型治療方法的研究進(jìn)展

【摘要】 炎癥性腸?。↖BD）是一組非特異性的慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制仍未被完全闡明，目前也尚無(wú)治愈方法。隨著研究不斷深入，腫瘤壞死因子α、白介素、整合素受體、Janus激酶（JAK）/STAT通路和腸道菌群等靶點(diǎn)在IBD的病理生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮的作用被逐漸揭示，并隨之涌現(xiàn)出多種新型的治療方法，如生物制劑及小分子藥物、干細(xì)胞移植、糞菌移植、白細(xì)胞吸附等。雖然不少新型治療方法仍在研究階段，但已初步展現(xiàn)出良好的療效和安全性，未來(lái)或許可以彌補(bǔ)既往治療方案的不足，為IBD患者的個(gè)體化治療提供更多的選擇。本文就新型IBD治療方法的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】 炎癥性腸??；克羅恩??；潰瘍性結(jié)腸炎；治療；綜述

【中圖分類號(hào)】 R 574 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0720

【引用本文】 陳曉芬，陳鈺涵，馬娟. 炎癥性腸病新型治療方法的研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（27）：3349-3354. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0720. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Inflammatory bowel disease（IBD） is a chronic non-specific intestinal inflammatory disease featured by repetitive episodes of gastrointestinal inflammation，including ulcerative colitis and Crohn's disease. The etiology and pathogenesis of IBD have not been fully identified，and there is still no cure currently. Nevertheless，new treatments have been developed recently，such as biological agents and small-molecule drugs，stem cell transplantation，fecal bacteria transplantation，and monocyte adsorption apheresis，along with the roles of TNF-α，interleukin，integrin receptors，JAK/STAT pathway and intestinal flora in the pathophysiology of IBD gradually revealed by increasingly deepening research on IBD. Although many new treatments are still being researched，they have been proven effective and safe，which might make up for the shortcomings of previous therapies，and may be alternative choices for individualized treatment of IBD in the future. This article reviews the recent developments in novel treatments for IBD.

【Key words】 Inflammatory bowel disease；Crohn's disease；Ulcerative colitis；Therapy；Review

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一種非特異性的慢性復(fù)發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn's disease，CD）。IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，傾向于環(huán)境、飲食、微生物作用于遺傳易感的宿主觸發(fā)異常免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致腸道慢性炎癥。目前認(rèn)為，IBD發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)包括：微生物失調(diào)及腸道通透性增加，使激活的吞噬細(xì)胞分泌更高水平的促炎細(xì)胞因子；腸道淋巴組織中的CD4+ T細(xì)胞分化為能進(jìn)入循環(huán)并聚集于腸道組織促進(jìn)炎性反應(yīng)的Th1和Th17細(xì)胞［1］。IBD尚無(wú)法根治，治療的主要目的是減輕炎癥活動(dòng)、維持緩解、降低復(fù)發(fā)率及手術(shù)率。相對(duì)于5-氨基水楊酸類、激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物，生物制劑因其更為明確的療效和良好的安全性而成為IBD的主流治療方法。生物制劑目前已被廣泛應(yīng)用于CD的降階梯療法，2020年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)相關(guān)指南也建議成年中至重度活動(dòng)性UC患者盡早使用生物制劑［2］。隨著個(gè)體精準(zhǔn)治療的推進(jìn)，其他新型治療方法如小分子藥物、糞菌移植、間充質(zhì)干細(xì)胞、白細(xì)胞吸附等也在逐漸探索中。

1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間設(shè)定為2015年1月—2022年5月，中文檢索詞包括“炎癥性腸病”“克羅恩病”“潰瘍型結(jié)腸炎”“新型治療”“進(jìn)展”“靶點(diǎn)”“機(jī)制”。英文檢索詞包括“Inflammatory bowel disease”“Crohn's disease”“Ulcerative colitis”“Treatment”“biological agents”“small molecules”“fecal microbiota transplantation”“stem cell transplantation”。納入標(biāo)準(zhǔn)：炎癥性腸病治療新進(jìn)展的病理生理機(jī)制，基礎(chǔ)研究，臨床研究和文獻(xiàn)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題相關(guān)性不強(qiáng)，無(wú)法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，內(nèi)容或觀點(diǎn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，質(zhì)量較差及陳舊的文獻(xiàn)等。

2 生物制劑

隨著免疫學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素12/23（interleukin-12/23，IL-12/23）、白細(xì)胞黏附因子等表達(dá)升高常見(jiàn)于IBD疾病活動(dòng)期，阻斷以上細(xì)胞因子可有效阻止下游炎性反應(yīng)以及白細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的腸黏膜損傷。

2.1 抗TNF-α單克隆抗體 靶向TNF-α在臨床上廣泛應(yīng)用已將近25年，目前用于IBD的抗TNF-α的抗體包括英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達(dá)木單抗（adalimumab，ADA）以及戈利木單抗（golimumab）和賽妥珠單抗（certolizumab pegol，CZP）。2019英國(guó)胃腸病學(xué)推薦的抗TNF-α單克隆抗體適應(yīng)證包括：需要大劑量美沙拉嗪維持治療或過(guò)去1年中需要2個(gè)或2個(gè)以上的皮質(zhì)醇療程的UC、難治性UC、免疫調(diào)節(jié)劑治療無(wú)效的CD、非肛周瘺管性CD、復(fù)雜肛瘺的CD、CD腸切除術(shù)后［3］。

抗TNF-α單克隆抗體提高了IBD的臨床緩解率，降低了疾病活動(dòng)度和手術(shù)率，改善了患者的生活質(zhì)量。其中，作為第一種獲批上市的抗TNF-α單克隆抗體，IFX可用于CD和UC的治療，起效較快，誘導(dǎo)和維持緩解效果顯著，被2020年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)指南推薦為挽救急性重癥UC的一線藥物［2］。此外，IFX對(duì)瘺管型CD以及IBD合并的腸外表現(xiàn)療效確切［4］。ADA為皮下注射的全人源化IgG單克隆抗體，免疫原性相對(duì)較低，使用方便、療效穩(wěn)定，但起效較IFX慢，目前在我國(guó)僅批準(zhǔn)用于CD治療［5］。由于此類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和抗藥物抗體的產(chǎn)生，近1/3的患者對(duì)抗TNF-α單克隆抗體原發(fā)性失應(yīng)答，另外1/3的患者在維持治療期間出現(xiàn)繼發(fā)性失應(yīng)答。雖然抗TNF-α單克隆抗體具有可接受的安全性，但這類藥物已被證明會(huì)增加感染和惡性腫瘤的發(fā)生概率［6］。因此，抗TNF-α抗體在IBD的臨床應(yīng)用仍有其不足之處。

2.2 抗IL-12/23單克隆抗體 IL-12（由p40和P35亞基組成）和IL-23（由p40和P19亞基組成）屬于促炎因子，兩者在IBD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有多重作用。然而，近年越來(lái)越多的證據(jù)表明，與IL-12相比，IL-23才是導(dǎo)致腸道炎癥的主要因素［7］，這使IL-23的P19亞基成為另一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。

2.2.1 烏司奴單抗（ustekinumab，UST） UST是一種全人源IgG型單抗，通過(guò)阻斷IL-12和IL-23共有的p40亞基來(lái)阻止其介導(dǎo)的Th1和Th2免疫反應(yīng)以及下游炎癥因子激活。作為新近被廣泛應(yīng)用的生物制劑，UST具有較快的起效速度、確切的療效、較低的免疫原性及良好的長(zhǎng)期安全性等優(yōu)勢(shì)，并且對(duì)抗TNF-α抗體治療失敗的CD患者有效。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析顯示，UST應(yīng)用于UC和CD的治療中是有效且安全的［8］。英國(guó)胃腸病學(xué)指南推薦UST用于CD的誘導(dǎo)緩解和維持治療，包括未接受過(guò)抗TNF-α治療或抗TNF-α單克隆抗體治療無(wú)效者［3］。盡管UST是低免疫原性的全人源單抗，應(yīng)用UST維持治療3年的患者中抗藥物抗體的陽(yáng)性率僅有4.6%［9］，但最近一項(xiàng)Meta分析提出，對(duì)UST初治有反應(yīng)的CD患者發(fā)生失應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)為每人年21%，需要增加治療劑量的風(fēng)險(xiǎn)為每人年25%［10］。此外，目前尚缺乏UST優(yōu)于其他治療方案的證據(jù)以及UST對(duì)CD肛周病變及腸外表現(xiàn)療效的相關(guān)研究，且UST還有價(jià)格較為昂貴、應(yīng)用于臨床的時(shí)間較短、缺乏足夠臨床用藥經(jīng)驗(yàn)等不足。

2.2.2 risankizumab、brazikumab及mirikizumab 三類新型生物制劑均為特異性靶向IL-23亞基P19的單克隆抗體，在抑制腸道炎癥的同時(shí)不會(huì)干擾IL-12參與介導(dǎo)的包括宿主免疫和惡性腫瘤監(jiān)視在內(nèi)的免疫反應(yīng)，因此理論上具有更好的療效及安全性。臨床研究已初步證實(shí)了這一點(diǎn)：一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在中重度CD患者中，risankizumab治療組相比安慰劑組在第12周具有較高的臨床緩解率（31%與15%，P=0.048 9）以及較低的總體不良事件發(fā)生率（77%與82%）［11］；一項(xiàng)Ⅱa期臨床研究表明，在抗TNF-α治療失敗的CD患者中，接受brazikumab治療的患者在第8周臨床緩解率高于安慰劑組（49.2%與26.7%，P=0.010），而不良事件發(fā)生率差異不大（67.8%與68.3%）［12］。針對(duì)mirikizumab的Ⅱ期臨床研究也顯示了其在UC和CD患者中具有較好的療效和安全性［13-14］。

目前為止，靶向IL-23 P19治療IBD在Ⅱ期臨床研究均報(bào)道令人滿意的結(jié)果，但在IBD不同亞組中的應(yīng)用以及最佳給藥策略等問(wèn)題仍有待進(jìn)一步的研究。

2.3 抗白細(xì)胞遷移、黏附類藥物 白細(xì)胞遷移到腸道組織中是IBD腸道炎癥發(fā)生和持續(xù)的關(guān)鍵，這個(gè)過(guò)程依賴于內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子與白細(xì)胞表面的整合素（由α和β亞單位構(gòu)成）的特異性結(jié)合。α4β1整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管細(xì)胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecules，VCAM-1）結(jié)合；α4β7整合素與腸內(nèi)皮細(xì)胞的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子（mucus membrane address element cell adhesion molecule 1，MAdCAM-1）結(jié)合；αEβ7整合素與黏膜上皮細(xì)胞的E-鈣黏蛋白結(jié)合［15］。

2.3.1 那他珠單抗 那他珠單抗通過(guò)靶向整合素α4亞基從而阻斷α4β1和α4β7整合素與VCAM-1和MAdCAM-1的結(jié)合。盡管那他珠單抗治療CD具有較高的臨床反應(yīng)率，但有引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML）的風(fēng)險(xiǎn)［16］。這種致命的嚴(yán)重不良反應(yīng)使那他珠單抗在十余年前逐漸退出市場(chǎng)。

2.3.2 維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ） VDZ是人源性抗α4β7整合素的IgG1型單克隆抗體，該制劑不干擾α4β1與VCAM-1之間的相互作用，因此不影響免疫細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)執(zhí)行免疫監(jiān)視功能的過(guò)程，從而避免PML的發(fā)生［17］。相較于其他生物制劑，VDZ具有腸道高選擇性，對(duì)促進(jìn)腸道黏膜修復(fù)效果較好，無(wú)明顯全身性免疫抑制作用，治療過(guò)程中感染及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較低，且終生治療成本較低，但起效較慢。VDZ治療IBD的有效性和安全性已經(jīng)過(guò)大量臨床研究驗(yàn)證，日本胃腸病學(xué)會(huì)指南推薦VDZ用于中重度UC和中重度CD的一線治療，以及抗TNF-α藥物難治的UC和CD患者的維持治療［18］。

2.3.3 etrolizumab和ontamalimab 另外兩種新型抗白細(xì)胞黏附類藥物etrolizumab（靶向β7亞單位）和ontamalimab（SHP647、PF-00547659，抗MAdCAM-1單抗）目前也已進(jìn)入臨床研究階段?，F(xiàn)有的臨床研究提示這兩種藥物均對(duì)UC有效，安全性和耐受性良好［19］，具有良好的應(yīng)用前景。

各種生物制劑通過(guò)靶向IBD發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮治療作用，具有良好的療效和安全性。IFX、ADA、UST和VDZ作為已被廣泛應(yīng)用于臨床的生物制劑，明顯地提高了患者的臨床緩解率和生活質(zhì)量，是目前治療IBD的主要藥物。但是，每種生物制劑的使用都必須嚴(yán)格遵從其適應(yīng)證和禁忌證，并且結(jié)合不同患者疾病特點(diǎn)和患者意愿，在充分權(quán)衡利弊后制定個(gè)體化方案，用藥過(guò)程中也應(yīng)注意機(jī)會(huì)性感染和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等問(wèn)題。

3 小分子藥物

生物制劑需通過(guò)靜脈或皮下注射方式給藥，且其較大免疫原性易導(dǎo)致抗藥物抗體的產(chǎn)生。而小分子藥物（相對(duì)分子量lt;1 kDa，通常lt;500 kU）可通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散到胞內(nèi)，一般無(wú)免疫原性，且具有可口服給藥、服用方便、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、制造成本低、t1/2短、可快速消除等優(yōu)勢(shì)。

3.1 Janus激酶（Janus kinases，JAK）抑制劑 JAK屬于細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶，由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase-2，TYK2）組成。JAK/STAT通路已被證明參與IBD發(fā)病過(guò)程，阻斷該通路可抑制多種促炎細(xì)胞因子，減輕腸道炎癥［20］。

目前臨床上應(yīng)用較多的JAK抑制劑是托法替尼（tofacitinib），一種口服劑型的小分子類藥物，主要抑制JAK1和JAK3。臨床研究已證實(shí)tofacitinib可以誘導(dǎo)和維持緩解UC［21］，但對(duì)CD無(wú)效［22］。相關(guān)指南均推薦tofacitinib用于抗TNF-α藥物治療失敗的UC患者，但需注意該藥物會(huì)增加帶狀皰疹感染以及患有心血管疾病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的老年患者肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［23］。

upadacitinib（ABT-494）和filgotinib是近年來(lái)進(jìn)入臨床研究的選擇性JAK1抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對(duì)中重度CD和中重度UC患者均有效［20］，但長(zhǎng)期療效和安全性仍需要后續(xù)的大型臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2 鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate，S1P）受體調(diào)節(jié)劑 S1P是一種膜來(lái)源的溶血磷脂信號(hào)分子，可特異性激活5種亞型的G蛋白偶聯(lián)受體（S1PR1-5）。其中S1PR1、S1PR4和S1PR5的激活后通過(guò)誘導(dǎo)受體內(nèi)化和降解，從而阻止淋巴細(xì)胞沿著趨化梯度從淋巴器官進(jìn)入循環(huán)并向包括腸道在內(nèi)的外周組織遷移［24］。

目前已在IBD臨床研究中嶄露頭角的S1P受體調(diào)節(jié)劑包括ozanimod（結(jié)合S1PR1和S1PR5）和etrasimod（結(jié)合S1PR1、S1PR4和S1PR5）。Ⅲ期臨床研究顯示ozanimod顯著提高了中重度UC患者的臨床緩解率（誘導(dǎo)期18.4%與6.0%，Plt;0.001；維持期37.0%與18.5%，Plt;0.001）［25］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察到，在中重度UC患者中，2 mg etrasimod治療組相比于安慰劑組在改良梅奧臨床評(píng)分〔與安慰劑的差異，0.99分；95%CI（0.30，1.68），P=0.009〕和內(nèi)鏡檢查評(píng)分（41.8%與17.8%，P=0.003）方面的改善［26］。但值得注意的是，在臨床研究中已觀察到非選擇性S1P受體調(diào)節(jié)劑因偏離靶點(diǎn)而產(chǎn)生的毒性，如心動(dòng)過(guò)緩、淋巴細(xì)胞減少、黃斑水腫等［27］，因此，后續(xù)研究需進(jìn)一步明確此類藥物的作用機(jī)制以及監(jiān)測(cè)其長(zhǎng)期安全性。

3.3 SMAD7阻滯劑 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是一種具有重要免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，具有抗炎特性。在IBD中，TGF-β1活性異常降低導(dǎo)致無(wú)法通過(guò)TGF-β受體相關(guān)的SMAD途徑抑制炎癥分子的產(chǎn)生。SMAD7是一種能抑制TGF-β1相關(guān)和SMAD相關(guān)信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)蛋白，被認(rèn)為與IBD中TGF-β1活性異常降低有關(guān)［28］。mongersen（GED-0301）是SMAD7 mRNA的反義寡核苷酸鏈，可特異性結(jié)合SMAD7 mRNA終止SMAD7蛋白表達(dá)。Ⅱ期臨床研究提示mongersen改善了CD患者活動(dòng)指數(shù)及內(nèi)鏡檢查評(píng)分［29］，但最新的Ⅲ期臨床研究表明mongersen對(duì)活動(dòng)性CD無(wú)效［30］。

3.4 磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）抑制劑 PDE4是一種細(xì)胞內(nèi)酶，可催化環(huán)磷酸腺苷（cAMP）降解促進(jìn)炎癥反應(yīng)。抑制PDE4不僅導(dǎo)致核因子κB（NF-κB）介導(dǎo)的TNF-α表達(dá)降低，還通過(guò)PKA激活增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的合成。PDE4抑制劑阿普司特（apremilast）已被FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和白塞病口腔潰瘍。Ⅱ期臨床研究顯示，阿普司特治療第12周，相比于安慰劑組，活動(dòng)期UC患者的臨床緩解率（73.7%與41.4%，P=0.01）、內(nèi)鏡反應(yīng)率（31.6%與12.1%，Plt;0.001）及炎癥標(biāo)志物明顯改善，且40%的患者臨床緩解達(dá)到52周，不良反應(yīng)較輕，以頭痛、惡心較為常見(jiàn)［31］。

小分子藥物治療IBD是近些年的研究熱點(diǎn)，是一種有希望的新型藥物。近年來(lái)不少研究探討了對(duì)其他自身免疫性疾病有療效的藥物在IBD中是否仍然有效，也取得了一定的突破。但不同自身免疫性疾病之間畢竟有差異，因此腸道特異性靶點(diǎn)的探尋也逐漸成為IBD小分子藥物研發(fā)的方向。

4 腸道菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）

FMT是將健康人群糞便中的功能菌群進(jìn)行體外分離并制備，通過(guò)上消化道途徑（鼻胃管、鼻十二指腸管或鼻空腸管）、下消化道途徑（保留灌腸或結(jié)腸鏡）或口服含有冷凍干燥物質(zhì)的膠囊轉(zhuǎn)移到患者胃腸道內(nèi)，改善患者失調(diào)的腸道菌群，重建正常腸道微生態(tài)的一種新興治療手段［32］。從現(xiàn)有小樣本臨床研究報(bào)道來(lái)看，F(xiàn)MT對(duì)輕中度UC、CD有一定療效，耐受性和安全性較好［33］。FMT治療效果需要大樣本的研究結(jié)果來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。FMT不良事件通常是輕微和自限性的，與手術(shù)本身有關(guān)，包括腹脹、便秘、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括感染、胃腸道炎癥以及手術(shù)本身的并發(fā)癥，包括上消化道吸入和腸道穿孔［33］。腸道菌群移植在IBD的應(yīng)用仍處在科研階段，供體的選擇、糞菌的制備、移植途徑、適應(yīng)證、療程、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等諸多問(wèn)題仍未達(dá)成共識(shí)。

5 干細(xì)胞移植

干細(xì)胞移植可以促進(jìn)受損組織結(jié)構(gòu)和功能的再生。目前IBD臨床研究的干細(xì)胞類型主要是造血干細(xì)胞（haematopoietic stem cells，HSCs）和間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）。

5.1 造血干細(xì)胞移植（hemopoietic stem cells transplantation，HSCT） HSCT通常選擇自體HSCT，通過(guò)重置免疫系統(tǒng)，減輕IBD患者的異常炎癥免疫反應(yīng)。一項(xiàng)回顧性研究顯示，68%的嚴(yán)重難治性CD患者在接受自體HSCT治療后癥狀完全緩解或顯著改善［34］。在一項(xiàng)納入14例難治性CD患者的研究中，低劑量環(huán)磷酰胺的非清髓性自體HSCT在降低血液毒性和不良事件的發(fā)生率的同時(shí)，仍能使13例患者在30 d內(nèi)病情緩解［35］。然而，HSCT后發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)很高，且目前仍缺乏相關(guān)的安全性和長(zhǎng)期療效的大型臨床研究，因此在患者中應(yīng)用HSCT需非常慎重。

5.2 MSCs移植 MSCs移植治療IBD的作用機(jī)制主要有兩個(gè)方面：促進(jìn)組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。MSCs可在相應(yīng)病變部位分化出多種功能性細(xì)胞來(lái)替代受損或病變的細(xì)胞，還可通過(guò)下調(diào)促炎因子水平、上調(diào)抗炎因子水平、促進(jìn)Th-17細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Treg并抑制其產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子以及抑制Th1驅(qū)動(dòng)的自身免疫反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

在一項(xiàng)納入82例CD患者的臨床試驗(yàn)中，接受4次外周靜脈輸注臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）的試驗(yàn)組患者的CD活動(dòng)指數(shù)、Harvey-Bradshaw指數(shù)和皮質(zhì)醇用量顯著低于對(duì)照組，并且未觀察到嚴(yán)重不良事件［36］。一項(xiàng)薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，接受MSCs移植的CD患者瘺管愈合率高于接受安慰劑的患者（61.75%與40.46%，Plt;0.05）［37］。

間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（mesenchymal stem cells-derived exosome，MSCs-Exo）是MSCs旁分泌的細(xì)胞外囊泡，具有MSCs的大部分功能，無(wú)惡性分化且較MSCs免疫原性更低、更易保存。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明腹腔注射MSCs-Exo可促進(jìn)黏膜屏障修復(fù)和腸道免疫穩(wěn)態(tài)［38］。

目前利用干細(xì)胞移植治療IBD整體上仍然處于試驗(yàn)階段，干細(xì)胞移植面臨著移植干細(xì)胞的選擇、輸送干細(xì)胞的方式、特異性標(biāo)志物的缺乏、適應(yīng)證、劑量、間隔注射時(shí)間以及注射次數(shù)、安全性問(wèn)題等，還可能遇到倫理和法律方面的制約。

6 選擇性白細(xì)胞吸附技術(shù)（granulocyte and monocyte adsorption apheresis，GMA）

參與UC的各種炎性細(xì)胞因子主要來(lái)自于活化的外周粒細(xì)胞和單核細(xì)胞。GMA可通過(guò)特殊的吸附裝置去除血液中活化的白細(xì)胞，來(lái)減輕炎細(xì)胞及其釋放的炎性因子對(duì)機(jī)體的免疫攻擊，從而緩解和改善癥狀，且操作簡(jiǎn)便，安全性良好。在日本，該項(xiàng)技術(shù)已被應(yīng)用于治療活動(dòng)性UC，甚至成為中重度活動(dòng)性UC的一線療法［39］。選擇性白細(xì)胞吸附技術(shù)作為一種非藥物療法，可以作為藥物治療無(wú)效時(shí)的備選方案，適應(yīng)證廣，對(duì)于包括兒童、老年人、妊娠婦女等特殊人群在內(nèi)的IBD患者均具有良好的療效和安全性，具有廣闊的應(yīng)用前景。但由于費(fèi)用昂貴，且長(zhǎng)期療效和安全性仍待驗(yàn)證，這項(xiàng)技術(shù)在我國(guó)并未廣泛開(kāi)展。

7 總結(jié)與展望

本文回顧了近年來(lái)關(guān)于IBD較有代表性的新治療技術(shù)，臨床試驗(yàn)所展示的數(shù)據(jù)表明，大部分新治療手段療效和安全性良好。隨著分子生物學(xué)、現(xiàn)代免疫學(xué)、再生醫(yī)學(xué)及其他高新技術(shù)的發(fā)展，IBD的發(fā)病機(jī)制將被逐漸闡明，基于發(fā)病機(jī)制的新治療手段作為IBD治療進(jìn)展的突破口，將會(huì)成為IBD患者的福音。但這些新治療手段的具體機(jī)制、安全性、治療效果、操作標(biāo)準(zhǔn)、應(yīng)用規(guī)范等仍未完全明確，因此在真正廣泛地應(yīng)用于臨床之前，還需要大量的觀察研究和進(jìn)一步的探索。

作者貢獻(xiàn)：陳曉芬負(fù)責(zé)檢索、整理文獻(xiàn)，撰寫初稿；陳鈺涵負(fù)責(zé)檢索、整理文獻(xiàn)，修改初稿；馬娟確定論述要點(diǎn)，指導(dǎo)綜述撰寫，審核、修改文稿，對(duì)本文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

CHEN C J，HU H，LIAO W T. Pathophysiology of inflammatory bowel diseases［J］. N Engl J Med，2021，384（14）：1376-1377. DOI：10.1056/nejmc2101562.

FEUERSTEIN J D，ISAACS K L，SCHNEIDER Y，et al. AGA clinical practice guidelines on the management of moderate to severe ulcerative colitis［J］. Gastroenterology，2020，158（5）：1450-1461. DOI：10.1053/j.gastro.2020.01.006.

LAMB C A，KENNEDY N A，RAINE T，et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults［J］. Gut，2019，68（Suppl 3）：s1-106. DOI：10.1136/gutjnl-2019-318484.

LAREDO V，GARGALLO-PUYUELO C J，GOMOLLóN F. How to choose the biologic therapy in a bio-na?ve patient with inflammatory bowel disease［J］. J Clin Med，2022，11（3）：829. DOI：10.3390/jcm11030829.

OOI C J，HILMI I，BANERJEE R，et al. Best practices on immunomodulators and biologic agents for ulcerative colitis and Crohn's disease in Asia［J］. Intest Res，2019，17（3）：285-310. DOI：10.5217/ir.2019.00026.

D'HAENS G R，VAN DEVENTER S. 25 years of anti-TNF treatment for inflammatory bowel disease：lessons from the past and a look to the future［J］. Gut，2021，70（7）：1396-1405. DOI：10.1136/gutjnl-2019-320022.

MOSCHEN A R，TILG H，RAINE T. IL-12，IL-23 and IL-17 in IBD：immunobiology and therapeutic targeting［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2019，16（3）：185-196. DOI：10.1038/s41575-018-0084-8.

HONAP S，MEADE S，IBRAHEIM H，et al. Effectiveness and safety of ustekinumab in inflammatory bowel disease：a systematic review and meta-analysis［J］. Dig Dis Sci，2022，67（3）：1018-1035. DOI：10.1007/s10620-021-06932-4.

HANAUER S B，SANDBORN W J，F(xiàn)EAGAN B G，et al. IM-UNITI：three-year efficacy，safety，and immunogenicity of ustekinumab treatment of Crohn's disease［J］. J Crohns Colitis，2020，14（1）：23-32. DOI：10.1093/ecco-jcc/jjz110.

YANG H S，LI B Y，GUO Q，et al. Systematic review with meta-analysis：loss of response and requirement of ustekinumab dose escalation in inflammatory bowel diseases［J］. Aliment Pharmacol Ther，2022，55（7）：764-777. DOI：10.1111/apt.16802.

FEAGAN B G，SANDBORN W J，D'HAENS G，et al. Induction therapy with the selective interleukin-23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn's disease：a randomised，double-blind，placebo-controlled phase 2 study［J］. Lancet，2017，389（10080）：1699-1709. DOI：10.1016/S0140-6736（17）30570-6.

SANDS B E，CHEN J J，F(xiàn)EAGAN B G，et al. Efficacy and safety of MEDI2070，an antibody against interleukin 23，in patients with moderate to severe Crohn's disease：a phase 2a study［J］. Gastroenterology，2017，153（1）：77-86.e6. DOI：10.1053/j.gastro.2017.03.049.

SANDBORN W J，F(xiàn)ERRANTE M，BHANDARI B R，et al. Efficacy and safety of mirikizumab in a randomized phase 2 study of patients with ulcerative colitis［J］. Gastroenterology，2020，158（3）：537-549.e10. DOI：10.1053/j.gastro.2019.08.043.

SANDS B E，PEYRIN-BIROULET L，KIERKUS J，et al. Efficacy and safety of mirikizumab in a randomized phase 2 study of patients with Crohn's disease［J］. Gastroenterology，2022，162（2）：495-508. DOI：10.1053/j.gastro.2021.10.050.

PARK S C，JEEN Y T. Anti-integrin therapy for inflammatory bowel disease［J］. World J Gastroenterol，2018，24（17）：1868-1880. DOI：10.3748/wjg.v24.i17.1868.

BELLAGUARDA E，KEYASHIAN K，PEKOW J，et al. Prevalence of antibodies against JC virus in patients with refractory Crohn's disease and effects of natalizumab therapy［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13（11）：1919-1925. DOI：10.1016/j.cgh.2015.05.022.

CARD T，XU J，LIANG H F，et al. What is the risk of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with ulcerative colitis or Crohn's disease treated with vedolizumab？ ［J］. Inflamm Bowel Dis，2018，24（5）：953-959. DOI：10.1093/ibd/izx097.

NAKASE H，UCHINO M，SHINZAKI S，et al. Evidence-based clinical practice guidelines for inflammatory bowel disease 2020［J］. J Gastroenterol，2021，56（6）：489-526. DOI：10.1007/s00535-021-01784-1.

GUBATAN J，KEYASHIAN K，RUBIN S J S，et al. Anti-integrins for the treatment of inflammatory bowel disease：current evidence and perspectives［J］. Clin Exp Gastroenterol，2021，14：333-342. DOI：10.2147/CEG.S293272.

SALAS A，HERNANDEZ-ROCHA C，DUIJVESTEIN M，et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2020，17（6）：323-337. DOI：10.1038/s41575-020-0273-0.

SANDBORN W J，SU C，SANDS B E，et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis［J］. N Engl J Med，2017，376（18）：1723-1736. DOI：10.1056/NEJMoa1606910.

SANDBORN W J，GHOSH S，PANES J，et al. A phase 2 study of tofacitinib，an oral Janus kinase inhibitor，in patients with Crohn's disease［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12（9）：1485-1493.e2. DOI：10.1016/j.cgh.2014.01.029.

SANDBORN W J，PANéS J，D'HAENS G R，et al. Safety of tofacitinib for treatment of ulcerative colitis，based on 4.4 years of data from global clinical trials［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2019，17（8）：1541-1550. DOI：10.1016/j.cgh.2018.11.035.

PEYRIN-BIROULET L，CHRISTOPHER R，BEHAN D，et al."Modulation of sphingosine-1-phosphate in inflammatory bowel disease［J］. Autoimmun Rev，2017，16（5）：495-503. DOI：10.1016/j.autrev.2017.03.007.

SANDBORN W J，F(xiàn)EAGAN B G，D'HAENS G R，et al. Ozanimod as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis［J］. N Engl J Med，2021，385（14）：1280-1291. DOI：10.1056/NEJMoa2033617.

SANDBORN W J，PEYRIN-BIROULET L，ZHANG J K，et al. Efficacy and safety of etrasimod in a phase 2 randomized trial of patients with ulcerative colitis［J］. Gastroenterology，2020，158（3）：550-561. DOI：10.1053/j.gastro.2019.10.035.

PéREZ-JELDRES T，ALVAREZ-LOBOS M，RIVERA-NIEVES J. Targeting sphingosine-1-phosphate signaling in immune-mediated diseases：beyond multiple sclerosis［J］. Drugs，2021，81（9）：985-1002. DOI：10.1007/s40265-021-01528-8.

BEN GHEZALA I，CHARKAOUI M，MICHIELS C，et al. Small molecule drugs in inflammatory bowel diseases［J］. Pharmaceuticals （Basel），2021，14（7）：637. DOI：10.3390/ph14070637.

FEAGAN B G，SANDS B E，ROSSITER G，et al. Effects of mongersen （GED-0301） on endoscopic and clinical outcomes in patients with active Crohn's disease［J］. Gastroenterology，2018，154（1）：61-64.e6. DOI：10.1053/j.gastro.2017.08.035.

SANDS B E，F(xiàn)EAGAN B G，SANDBORN W J，et al. Mongersen （GED-0301） for active Crohn's disease：results of a phase 3 study［J］. Am J Gastroenterol，2020，115（5）：738-745. DOI：10.14309/ajg.0000000000000493.

DANESE S，NEURATH M F，KOPON A，et al. Effects of apremilast，an oral inhibitor of phosphodiesterase 4，in a randomized trial of patients with active ulcerative colitis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2020，18（11）：2526-2534.e9. DOI：10.1016/j.cgh.2019.12.032.

TAN P F，LI X G，SHEN J，et al. Fecal microbiota transplantation for the treatment of inflammatory bowel disease：an update［J］. Front Pharmacol，2020，11：574533. DOI：10.3389/fphar.2020.574533.

STOJEK M，JABONSKA A，ADRYCH K. The role of fecal microbiota transplantation in the treatment of inflammatory bowel disease［J］. J Clin Med，2021，10（18）：4055. DOI：10.3390/jcm10184055.

BRIERLEY C K，CASTILLA-LLORENTE C，LABOPIN M，et al."Autologous haematopoietic stem cell transplantation for Crohn's disease：a retrospective survey of long-term outcomes from the European society for blood and marrow transplantation［J］. J Crohns Colitis，2018，12（9）：1097-1103. DOI：10.1093/ecco-jcc/jjy069.

RUIZ M A，KAISER R L Jr，DE QUADROS L G，et al. Low toxicity and favorable clinical and quality of life impact after non-myeloablative autologous hematopoietic stem cell transplant in Crohn's disease［J］. BMC Res Notes，2017，10（1）：495. DOI：10.1186/s13104-017-2824-1.

ZHANG J，LV S M，LIU X J，et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell treatment for Crohn's disease：a randomized controlled clinical trial［J］. Gut Liver，2018，12（1）：73-78. DOI：10.5009/gnl17035.

CAO Y T，SU Q，ZHANG B J，et al. Efficacy of stem cells therapy for Crohn's fistula：a meta-analysis and systematic review［J］. Stem Cell Res Ther，2021，12（1）：32. DOI：10.1186/s13287-020-02095-7.

YANG S P，LIANG X N，SONG J，et al. A novel therapeutic approach for inflammatory bowel disease by exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells to repair intestinal barrier via TSG-6［J］. Stem Cell Res Ther，2021，12（1）：315. DOI：10.1186/s13287-021-02404-8.

DOMèNECH E，GRíFOLS J R，AKBAR A，et al. Use of granulocyte/monocytapheresis in ulcerative colitis：a practical review from a European perspective［J］. World J Gastroenterol，2021，27（10）：908-918. DOI：10.3748/wjg.v27.i10.908.

（收稿日期：2022-05-26；修回日期：2022-10-25）

（本文編輯：賈萌萌）